HU223052B1 - Új királis biszfoszfinok és eljárás előállításukra - Google Patents

Új királis biszfoszfinok és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU223052B1
HU223052B1 HU9902412A HUP9902412A HU223052B1 HU 223052 B1 HU223052 B1 HU 223052B1 HU 9902412 A HU9902412 A HU 9902412A HU P9902412 A HUP9902412 A HU P9902412A HU 223052 B1 HU223052 B1 HU 223052B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
added
reaction
solution
Prior art date
Application number
HU9902412A
Other languages
English (en)
Inventor
Philip Pye
Kai Rossen
Ralph P. Volante
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of HUP9902412A2 publication Critical patent/HUP9902412A2/hu
Publication of HUP9902412A3 publication Critical patent/HUP9902412A3/hu
Publication of HU223052B1 publication Critical patent/HU223052B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5027—Polyphosphines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65525—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a seven-(or more) membered ring
    • C07F9/65527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a seven-(or more) membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655381—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a seven-(or more) membered ring
    • C07F9/65539—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a seven-(or more) membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (100) vagy (101) általános képletű vegyületek, aholR jelentése 1–4 szénatomos alkil-, 3–6 szénatomos cikloalkil- vagyadott esetben szubsztituált arilcsoport, a szubszti- tuens jelentésefluoratom, –CH3, –CF3 vagy CH3O– csoport; és X1 és X2 a két R2P-velszubsztituált benzolgyűrűt köti össze, és egymástól függetlenül 2–4tagú összekötő hidat alkot, amely 2–4 szénatomból és legfeljebb egyszubsztituálatlan vagy szubsztituált heteroatomból áll, amely lehet S,O, SO, SO2 vagy N–R. A vegyületek kulcsszerepet töltenek be nagy enantiomertisztaságoteredményező aszimmetrikus reakciókhoz használható katalizátorokelőállításánál. ŕ

Description

KIVONAT
A találmány tárgya (100) vagy (101) általános képletű vegyületek, ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, a szubsztituens jelentése fluoratom, -CH3, -CF3 vagy CH3O- csoport; és
X1 és X2 a két R2P-vel szubsztituált benzolgyűrűt köti össze, és egymástól függetlenül 2-4 tagú összekötő hidat alkot, amely 2-4 szénatomból és legfeljebb egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált heteroatomból áll, amely lehet S, O, SO, \
SO2 vagy N-R.
z
A vegyületek kulcsszerepet töltenek be nagy enantiomertisztaságot eredményező aszimmetrikus reakciókhoz használható katalizátorok előállításánál.
A leírás terjedelme 44 oldal (ezen belül 23 lap ábra)
HU 223 052 B1
HU 223 052 Bl
A találmány tárgya új királis biszfoszfinok.
A királis biszfoszfinok fontos csoportját alkotják a királis ligandumoknak, amelyeket katalizátorok előállításához használnak olefinek, ketonok, iminek aszimmetriás homogén hidrogénezéséhez, heterogén fázisú hidrogénezéséhez, hidroszililezéséhez, hidrobórozásához vagy hidroformilezéséhez, továbbá olefinek enantioszelektív izomerizálásához Grignard-reagensek és szerves halogenidek összekapcsolásához és olefinek arilezéséhez, például a Heck-reakcióhoz. Ezekről a reakciókról jó áttekintés található a következő irodalmi helyeken: R. Noyori, Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1994 és I. Ojima, Catalytic Asymmetric Catalysis, VCH Publishers, 1994. A királis biszfoszfinok közül ismertek a következő vegyületek: természetes termékekből származó biszfoszfinok, például a DIOP vagy a NORPHOS; királis P-vel rendelkező biszfoszfinok, például a DIPAMP; szubsztituált l,2-bisz(foszfolán)-benzil-ligandumok (DuPHOS); és megfelelően szubsztituált, szférikusán gátolt bifenilekből származó axiális királis vegyületek. Ez utóbbi csoportból és általában az ismert királis biszfoszfinok közé tartozó vegyületek közül a legjelentősebb és szintetikus szempontból leghasznosabb tagok a BINAP és TolBINAP, amelyek az (a) általános képlettel jellemezhetők, ahol a BINAP esetében Árjelentése fenilcsoport, TolBINAP esetében Ar jelentése pCH3-C6H4 csoport.
A BINAP felhasználásával előállított aszimmetriás katalizátorokkal számos reakcióban nagy enantiomerfelesleget (ee) lehet elérni. Sajnos azonban nem kevés olyan szubsztrátum vagy reakció is van, amelyeknél az ee nem kívánt módon igen alacsony, és ilyenkor a sokkal fáradtságosabb hagyományos rezolválási eljárásokat kell alkalmazni.
A találmány új biszfoszfinligandumokra vonatkozik, amelyek sík kiralitású, megfelelően szubsztituált ciklofánok. A találmány a pszeudoortoszubsztituált ciklofánok enantiomerjeire is vonatkozik. Példaképpen megemlítjük, hogy a találmány szerinti biszfoszfinokból olyan komplexek állíthatók elő, amelyek az AIDS elleni CRIXIVAN® (a Merck & Co., Inc. védjegye) királis intermedierjének előállítására használhatók.
A találmány szerinti királis biszfoszfinok katalizátorként történő felhasználásával nagyon sokféle aszimmetriás reakcióban nagy enantiomerfelesleget lehet elérni.
A találmány tehát új királis biszfoszfinokra vonatkozik, amelyeket katalizátorként lehet használni aszimmetriás reakciókhoz.
A leírásban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
BINAP 2,2’-bisz(difenil-foszfmo)-1,1 ’-binaftil
Boc terc-butil-oxi-karbonil
Boc-BPPM (2S,4S)-terc-butil-4-(difenil-foszfino)-2- (difenil-foszfino-metil)-2-pirrolidin-kar- boxilát
C® ellenion
Cbz benzil-oxi-karbonil
COD 1,5-ciklooktadién
DIOP (R,R)-2,3-O-izopropilidén-2,3-dihidroxi1,4-bisz(difenil-foszfino)-bután
DIPAMP (RR)-1,2-bisz[(o-metoxi-fenil)-fenil-foszfino]-etán
DUPHOS 1,2-bisz[(2S,5 S)-2,5-dieti 1foszfolanoj-benzol
NORPHOS [[2R,3R)-8,9,10-trinorbom-5-én-2,3- diil]-bisz(difenil-foszfin)
PROPHOS l,2-bisz(difenil-foszfino)-propán
SKEWPHOS 2,4-bisz(difenil-foszfino)-pentán
TfO triflát (trifluor-metánszulfonát)
A találmány szerinti pszeudoortoszubsztituált királis biszfoszfinok olyan komplexek előállításához használhatók, amelyek katalizátorként hatnak különféle aszimmetriás reakciókban, például olefinek, ketonok, iminek aszimmetriás homogén hidrogénezésénél, heterogén fázisú hidrogénezésénél, hidroszililezésénél, hidrobórozásánál vagy hidroformilezésénél, továbbá olefinek enantioszelektív izomerizálásánál, Grignard-reagensek és szerves halogenidek összekapcsolásánál vagy olefinek arilezésénél. A találmány a királis biszfoszfinok és komplexeik előállítására és alkalmazására is vonatkozik.
A találmány (100) és (101) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, a szubsztituens jelentése fluoratom, -CH3, -CF3 vagy CH3O- csoport; és
X1 és X2 a két R2P-vel szubsztituált benzolgyűrűt köti össze, és egymástól függetlenül 2-4 tagú összekötő hidat alkot, amely 2-4 szénatomból és legfeljebb egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált heteroatomból áll, amely lehet S, O, SO, \
SO2 vagy N-R.
/
A találmány szerinti vegyületek egyik csoportját azok a vegyületek alkotják, ahol az X1 összekötő híd atomjainak száma megegyezik az X2 összekötő híd atomjainak számával.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyös például a (102) képletű 4,12-bisz[difenil-foszfino]-2,2-paraciklofán, amelyet PHANEPHOS-nak nevezünk.
A találmány vonatkozik azokra a komplexekre is, amelyeket számos aszimmetriás reakcióban katalizátorként lehet használni. A találmány szerinti komplex a (BISPHOS) M—>Ln, ahol n értéke egész szám, és lehet 0,1, 2, 3 vagy 4; M értéke Rh, ír, Ru vagy Pd;
L jelentése ligandum, amely a szubsztrátummal való helyettesítéshez reverzibilisen van koordinálva;
a BISPHOS jelentése egy (100) vagy (101) általános képletű vegyület, ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, a szubsztituens jelentése fluoratom, -CH3, -CF3 vagy CH3O- csoport; és
HU 223 052 Bl
X1 és X2 a két R2P-vel szubsztituált benzolgyűrűt köti össze, és egymástól függetlenül 2-4 tagú összekötő hidat alkot, amely 2-4 szénatomból és legfeljebb egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált heteroatomból áll, amely lehet S, O, SO, \
SO2 vagy N-R.
z
A találmány szerinti komplexek egyik körét azok alkotják, ahol a ligandum jelentése a következő:
(a) norbomadién;
(b) C,_4OH;
(c) NR*R2R3, és R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos cikloalkil-, aril-, piridil- vagy tetrahidrofurilcsoport; vagy (d) egy (105) általános képletű dién, ahol m értéke egész szám, és lehet 1, 2,3 vagy 4; n értéke egész szám és lehet 0,1, 2, 3 vagy 4; R4, R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
(e) R'OR2 általános képletű éter vagy (106) általános képletű gyűrűs éter, ahol p értéke egész szám és lehet 2, 3,4 vagy 5;
(f) (107) általános képletű biszéter, ahol m értéke a fenti;
(g) HO-(CR8R9)p-OH általános képletű biszalkohol, ahol p értéke a fenti; R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil- vagy arilcsoport; vagy (h) etilén.
A találmány szerinti komplexek egy másik csoportját azok alkotják, ahol a BISPHOS vegyületben X1 összekötő hídban az atomok száma megegyezik a BISPHOS vegyületben az X2 összekötő hídban az atomok számával.
A találmány szerinti komplexek egy további csoportját azok alkotják, ahol M jelentése Rh vagy ír, n értéke 1, és L jelentése ciklooktadién.
A találmány szerinti komplexek egy további csoportját a (108) általános képletű komplexek alkotják, ahol R és M jelentése a fenti.
A találmány szerinti komplexek egy további csoportját a (109) általános képletű komplexek alkotják, ahol R és M jelentése a fenti.
A találmány szerinti komplexek egy további csoportját a (110) általános képletű komplexek alkotják, ahol M jelentése Rh vagy ír és C® jelentése ellenion.
A találmány szerinti komplexek egy további csoportját a (111) általános képletű komplexek alkotják, ahol M jelentése Rh vagy ír és C® jelentése ellenion.
A találmány szerinti komplexek egy további csoportját a (112) vagy (113) általános képletű komplexek alkotják, ahol M jelentése Rh vagy ír és C® jelentése ellenion.
A találmány szerinti komplexek egy további csoportját a (114) vagy (115) általános képletű komplexek alkotják, ahol R10 jelentése CF3 vagy CH3 csoport.
A találmány szerinti komplexek egy további csoportját a (116) vagy (117) általános képletű komplexek alkotják.
A találmány tárgya továbbá az (S)-3 vagy (R)-3 képletű vegyületek teljesen vagy részlegesen enantiomertiszta formában.
Előnyösen az (S)-3 vagy (R)-3 képletű vegyületek teljesen enantiomertiszta formában vannak.
A találmány további tárgya eljárás (S)-40 általános képletű királis biszfoszfinvegyület előállítására, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben -F, -CH3, -CF3 vagy CH3Ocsoporttal szubsztituált arilcsoport, amelyet úgy végzünk, hogy (a) egy (41) általános képletű racém foszfonilvegyületet (rac-41) rezol válószerrel reagáltatunk, és így királis (S)-41 vegyületet állítunk elő, majd (b) a kapott királis (S)-41 vegyületet redukáljuk, és így az (S)-40) általános képletű királis biszfoszfinvegyületet kapjuk.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy ez az eljárás az (R)-királis enantiomer előállítására is alkalmazható [(R)-40 képlet], A találmány tehát erre az eljárásra is vonatkozik.
Az eljárásban rezolválószerként előnyösen dibenzoil-L-borkősavat alkalmazunk, és a képletben R előnyösjelentése fenilcsoport.
A találmány szerinti komplexekben nagyon sokféle ligandum megfelel, bármely olyan ligandum, amely reverzibilisen van koordinálva és a szubsztrátummal helyettesíthető, beleértve a reakció oldószerét is. A megfelelő ligandumok közül példaként megemlítjük a diéneket, például a ciklooktadiént vagy a norbomadiént, a rövid szénláncú alkoholokat, étereket, gyűrűs étereket, biszétereket, biszalkoholokat és az egyszerű olefineket, például az etilént. A ligandumok közül az egyik előnyös ligandum a ciklooktadién. Az M fém lehet például Rh, ír, Ru vagy Pd.
A találmány szerint előállított komplexek tartalmaznak egy királis biszfoszfint, egy fémet (M), amely lehet Rh, ír, Ru vagy Pd, egy vagy több ligandumot és adott esetben egy elleniont (C®). Az ellenionok nem nukleofilek, ezek közül példaként a következőket említjük: OTf®, CIO4®, SbF6® vagy PF6®. Magától értetődik, hogy a találmány szerinti komplex képlete, amennyiben arra szüksége van, egy elleniont is magában foglal.
A királis biszfoszfinok és komplexeik alkalmazásának illusztrálására a (118) képletű királis intermedier előállítását mutatjuk be az ismert CRIXIVAN® nevű hatékony HIV-proteáz-inhibitor előállítása céljából, amely a későbbi példákban a J vegyületnek felel meg.
A találmány szerinti pszeudoortoszubsztituált biszfoszfmok katalizátorok különböző ismert reakciókban, amelyek közül néhányat példaként az alábbiakban sorolunk fel:
1. enamid szerkezetek királis hidrogénezése, például amit az li) reakcióvázlaton szemléltetünk;
2. nem enamid szerkezetek királis hidrogénezése, például lásd 2i) reakcióvázlat;
3. izokinolinszintézis során aszimmetriás hidrogénezés, például a 3i) reakcióvázlaton bemutatott eljárás;
4. telítetlen alkoholokban aszimmetriás hidrogénezés, például lásd 4i) reakcióvázlaton;
HU 223 052 Bl
5. nem kelátképző szubsztitúciós reakcióban aszimmetriás hidrogénezés, például 5i) reakcióvázlat;
6. ketonok hidrogénezése, például 6i) reakcióvázlat;
7.1,3- és 1,2-ketonok kettős hidrogénezése, például
7i) reakcióvázlat;
8. olefinek enantioszelektív izomerizációja, például 8i) reakcióvázlat;
9. iminek aszimmetriás hidrogénezése, például 9i) reakcióvázlat;
10. aszimmetriás hidrobórozás, például lOi) reakcióvázlat;
11. olefines telítetlenséggel rendelkező aldehidek aszimmetriás gyűrűzárása, például lásd Ili) reakcióvázlat;
12. olefinek arilezése, például lásd 12i) reakcióvázlat; és
13. aszimmetriás alkilezés, például lásd 13i) reakcióvázlat;
14. aril-halogenidek aminálása (Hartwig-Buchwald-reakció), lásd 14i) reakcióvázlat.
Habár a [2,2]paraciklofánt tartalmazó rendszerrel kiválóan lehet katalizálni aszimmetriás reakciókat, vannak olyan szubsztrátok, amelyekhez másképpen kialakított fém/ligandum kombinációkra van szükség ahhoz, hogy a kémiai átalakításokat nagy kitermeléssel és nagy enantiomertisztasággal tudjuk elvégezni. A [2,2]paraciklofánrendszerre nagyon jellemző az a merevség, amelyet a két benzolgyűrű nagy közelsége eredményez, bizonyos flexibilitást a rendszerbe úgy tudunk bevinni, ha a gyűrűméretet a [2,2]-ről [2,3], [3,3], [3,4], [4,4] vagy [2,4] rendszerre bővítjük. Bár ezeknél a rendszereknél a megnagyobbított gyűrűméret lehetővé tesz bizonyos konformációs flexibilitást, a szubsztituált benzolgyűrűk még itt sem képesek rotációra, tehát a rezolvált anyagok konfigurációs szempontból állandóak. Ezenkívül ha a hídba heteroatomokat viszünk be, az nemkívánatos hatásokat eredményezhet, például nagyobb oldhatóság és eltérő polaritás. A következőkben ismertetjük a megnagyobbított gyűrűméretű ciklofánok előállításának módját.
Sík kiralitással rendelkező biszfoszfinok előállítása
A találmány új C-2 szimmetrikus biszfoszfinligandumokra vonatkozik, amelyek például az (I) általános képlettel jellemezhetők. A vegyület szén és/vagy heteroatom hidakkal összekötött paraciklofán. A [2,2]-, [2,3]-, [3,3]-, [3,4]-, [2,4]- és [4,4]paraciklofánok konfigurációs szempontból stabilak.
Az (I) általános képletben
X jelentése -(CH2)n-, -CH2OCH2-, -CH2SO2CH2csoport.
Ilyen rendszereket legkönnyebben a kereskedelmi forgalomban kapható (II) képletű [2,2]paraciklofánból állíthatunk elő, amelyet brómozunk, így négy izomer dibromidot kapunk [lásd Reich and Cram; J. Am. Chem. Soc. 91, 3527 (1969)]. A reakciót az 1. reakcióvázlat szemlélteti. A (III) képletű pszeudoparaizomert hexánból kristályosítjuk, míg a kívánt (IV) képletű pszeudoortoizomert az anyalúgból kromatográfiás eljárással nyeqük ki.
A difenil-foszfino-csoportok bevitelét háromféleképpen végezhetjük: a 2. reakció vázlaton bemutatjuk a brómatom közvetlen szubsztitúcióját a difenil-foszfinocsoporttal. Bár ez a módszer nagymértékben hatékony, az (V) képletű vegyület könnyű oxidálhatósága miatt a reakció körülményei között ez az eljárás kevésbé vonzó.
Az előnyös eljárást az 5. reakcióvázlaton mutatjuk be. Az 5. reakcióvázlaton látható, hogy először BuLimal alacsony hőmérsékleten lítiumozást végzünk, majd MgBr2-dal a fémet kicseréljük, és így Grignard-reagenst kapunk.
Úgy is eljárhatunk, hogy a Grignard-reagenst közvetlenül állítjuk elő magnéziumból és tiszta (IV) képletű pszeudoortodibromidból.
A Grignard-reagenst ezt követően difenil-foszforilkloriddal reagáltatjuk, és így jutunk a (rac-IX) képletű bifoszfin-oxidhoz.
Egy másik változat szerint a Grignard-reagenshez vezető fémkicserélést úgy is elkerülhetjük, ha a biszlítiumvegyületet közvetlenül használjuk adott esetben adalékok, például tetrametil-etilén-diamin hozzáadásával.
Az utolsó lépésben a foszfin-oxidot ismert körülmények között, például HSiCl3-dal vagy LiAlH4-tal foszfinná redukáljuk. Az optikai rezolválást háromféleképpen végezhetjük: a legegyszerűbb megoldás szerint a (IV) képletű pszeudoortodibromidot királis stacioner fázison kromatográfiás eljárással tisztítjuk, és így optikailag tiszta pszeudoortodibromidot kapunk. Például a (IV) képletű enantiomerek könnyen elválaszthatók kristályos cellulóz-triacetáton eluensként etanolt alkalmazva. Ugyanilyen jó elválasztást érünk el a kereskedelmi forgalomban kapható Chiracell és Chiralpak kolonnákkal. Ha ezután közvetlenül bevisszük a difenil-foszfino-csoportot vagy a kétlépéses eljárásban először a difenil-foszfin-oxid-csoportot visszük be, majd azt redukáljuk, akkor az optikailag tiszta (V) képletű bifoszfinligandumot kapjuk. [L. a Pl 5a) reakcióvázlatot is.]
Úgy is eljárhatunk, hogy racém (IX) képletű bifoszfin-oxidot állítunk elő (rac-IX). Ezt az anyagot zárványkomplex-képződés mellett királis anyagokkal, például benzoil-borkősavval vagy N-benzil-kinkonídium-sókkal rezolválhatjuk. A rezolvált foszfin-oxidot elválasztjuk a rezolválószertől, és optikailag tiszta formában nyerjük ki. A foszfin-oxid redukálását különbözőképpen, például HSiCl3-dal és Et3N-nel vagy előnyösen HSiCl3-dal végezzük.
A harmadik módszer szerint az optikailag tiszta pszeudoortodibromidot racém anyagból állítjuk elő kinetikai rezolválással. így a racém vegyületet primer aminnal és nátrium-tercier-butoxiddal reagáltatjuk, a reakciót királis Pd-bifoszfin komplexszel katalizáljuk, és így az egyik enantiomer irányába zajlik a reakció, az optikailag tiszta (IV) képletű vegyület pedig visszamarad. Különösen hatékony Pd-katalizátort állíthatunk elő az (V) képletű királis ligandummal. Evvel a ligandummal az egyik (IV) képletű enantiomer 3-5-ször gyorsabban reagál, mint a másik, így optikailag tiszta (IV) képletű vegyület marad vissza a reakcióban. Ha a reakcióhoz káliumsót adagolunk, akkor a reakciósebességek közötti különbség a különböző kiralitású vegyületek között 10—15szörösre növekszik, ami már igen jól alkalmazható a gyakorlatban. [L. a Pl 5b) reakcióvázlatot is.]
HU 223 052 Bl
Abból a célból, hogy a biszfoszfinligandumot rádiummal katalizált hidrogénezőreakcióban megvizsgáljuk, előállítjuk a VI komplexet. Az eljárást a 3. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Amikor (VI) képletű vegyületet adunk a (VII) képletű α-acil-amino-cinnaminsavhoz, és az elegyet hidrogénezzük 1000 psi nyomáson, (VIII) képletű fenil-alaninszármazékot állítunk elő. Az eljárást a 4. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Ha a (VI) képletű előkatalizátort metanolban hidrogénezzük, akkor eltűnik a ciklooktadiénligandum, és (Via) képletű vegyülethez jutunk.
Ha a (Via) képletű katalizátort állítjuk elő a szubsztrátaddíció előtt, akkor a hidrogénezést egészen alacsony hőmérsékleten, például -45 °C körüli hőmérsékleten is el tudjuk végezni. Ezt a 4a. számú reakcióvázlaton szemléltetjük.
Az (V) képletű vegyület labilitása miatt a rezolválást a stabilabb (IX) képletű biszfoszfin-oxidon keresztül végeztük. A bisz-Grignard-reagenst Ph2POCldal reagáltattuk, és így kaptuk meg a (rac-ΙΧ) képletű vegyületet. Ezt az 5. reakció vázlaton szemléltetjük. Az
5. reakcióvázlaton tehát az előnyös eljárást mutatjuk be.
A (rac-ΙΧ) képletű keveréket királis anyagokkal, például benzoil-borkősavval vagy N-benzil-kinkonídiumsókkal alkotott zárványkomplexek felhasználásával rezolváltuk. A rezolvált foszfin-oxidot a rezolválószertől elválasztottuk, és így az optikailag tiszta formát kaptuk meg. A foszfin-oxid redukcióját különbözőképpen végezhetjük, például HSiCl3-dal, Et3N-nel együtt vagy előnyösen HSiCl3-dal önmagában.
A híd gyökös reakcióval végzett brómozásával kapjuk meg a (XI) és (XII) képletű vegyületeket. Ezt a 6. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Ha a brómozásnál megváltoztatjuk a sztöchiometriai egyensúlyt és 2 ekvivalens Br2-ot alkalmazunk, akkor a (XIII) és (XIV) képletű biszbrómozott vegyületek keverékét kapjuk, amelyet szintén nehéz elválasztani. Ezt a reakciót a 7. reakcióvázlat szemlélteti.
Ha a bromidokat egyszerűen hidrolizáljuk akár NaOAc/HOAc-vel, majd bázissal vagy valamely ezüstsóval, akkor a megfelelő alkoholokhoz jutunk, amelyeket könnyen el lehet választani szilikagélen. Ezt az eljárást a 8. reakcióvázlat mutatja be.
Az ezt követő reakciókat a (XV)-(XVIII) képletű enantiomertiszta diasztereomerekkel végezzük, mégpedig a következő hagyományos reakciósorozatot végezzük. A 9. reakcióvázlaton bemutatjuk a reakciósorozatot egyetlen vegyületre, a (XIX) képletű vegyületre, de ugyanezt a reakciósort végezzük valamennyi hasonló alkoholszármazék esetében.
Először az alkoholt a megfelelő ketonná oxidáljuk Swem-körülmények között, vagy valamilyen fémtartalmú oxidálószerrel, például piridinium-dikromáttal vagy tetrapropil-ammónium-perrutenáttal. A ketont ezután gyűrűtágító reakciónak vetjük alá, vagy diazo-metánnal vagy trietil-szilil-diazo-metánnal, vagy pedig Demjanow-körülmények között úgy, hogy a ketonhoz először vagy nitro-metánt vagy cianidot adunk, majd azt aminometil-csoporttá redukáljuk. A kapott nagyobb gyűrűvel rendelkező ketont ezután a megfelelő metiléncsoporttá redukáljuk. Ezt a reakciót legelőnyösebben az ismert Wolff-Kishner-redukció Huang-Minlon-féle módosításával végezzük (DMSO, kálium-tercier-butoxid, hidrazin) vagy a Clemmenson-féle redukciós körülmények között (Zn és híg HCl). A kapott [2,3]paraciklofán királis, de nem C2-szimmetrikus. A 3. reakcióvázlat szerint előállított biszbromidokból származtatható két keton redukciójával ugyanazt a C2-szimmetrikus [3,3] rendszert kapjuk mindkét kiindulási vegyület esetében, így gyakorlati szempontokból a biszbromidkeveréket a gyűrűtágító reakciósorozaton anélkül tudjuk végigvinni, hogy bármelyik, a reakciósorban keletkezett diasztereomerkeveréket elválasztanánk. A korábbiakhoz hasonlóan a foszfinoxidokat foszfinná redukáljuk SiHCl3/Et3N-nel, a kapott biszfoszfinokat a 10. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Az 5. reakcióvázlaton bemutatott enantiomereket ezután felhasználjuk az aktív Rh-, ír-, Ru- vagy Pd-katalizátorok előállítására (lásd a 6. példában a [2,2]paraciklofán-biszfoszfin előállítását), vagy olyan eljárásokat alkalmazunk, amelyek az ismert biszfoszfinok esetében a szakirodalomban megtalálhatók.
Összefoglalva tehát, hagyományos reakciók sorozatával a könnyen hozzáférhető enantiomertiszta [2,2]paraciklofán-biszfoszfin-oxidból előállíthatjuk a [2,3]- és a [2,2]paraciklofán-biszfoszfinokat. Szakember számára könnyen belátható, hogy ha ugyanezt a szintézisstratégiát alkalmazzuk, vagyis a hidat gyökösen brómozzuk, majd a bromidot alkohollá hidrolizáljuk, az alkoholt ketonná oxidáljuk, a gyűrűt megnagyobbítjuk, majd a ketont metiléncsoporttá redukáljuk, akkor előállíthatjuk a [2,4]paraciklofánt, ha kiindulási vegyületként [2,3]paraciklofánt alkalmazunk, továbbá a [3,4]paraciklofánt, ha kiindulási vegyületként a gyűrűbővítő lépéshez [3,3]paraciklofánt használunk. További analóg gyűrűtágítás végezhető a [4,4] rendszer előállítására, azonban az ilyen további gyűrűtágítással olyan rendszerekhez jutunk, amelyek konfigurációja csak alacsony hőmérsékleten stabil, ezért csekély ezeknek a gyakorlati alkalmazhatósága. Ezeket all. reakció vázlaton szemléltetjük.
Az egyszerű szubsztituálatlan rendszerekről hasznos áttekintés található a J. Am. Chem. Soc. 88, 3513 (1966) és a J. Am. Chem. Soc. 88, 3667 (1966) irodalmi helyen. Ezeknek az eljárásoknak az alkalmazása a rezolvált enantiomertiszta foszfin-oxidokra új, és olyan királis biszfoszfinvegyületek állíthatók így elő, amelyek aszimmetrikus katalitikus reakciókhoz való katalizátorok előállítására használhatók.
A következőkben alternatív szintézisutakat mutatunk be nem C2-szimmetrikus királis biszfoszfinok előállítására. A királis, de nem C2-szimmetrikus [2,4]paraciklofánbiszfoszfin előállításának egy másik, műveleti szempontból egyszerű útja szintén a (XXX) képletű [2,2]paraciklofán-biszfoszfin-oxiddal kezdődik. A szubsztituálatlan [2,2]paraciklofán gyűrűjét a J. Am. Chem. Soc. 89, 3078 (1967) irodalmi helyen ismertetett eljárással [2,4]paraciklofánná tágítjuk. Tehát, ha a (X) képletű vegyületet körülbelül 200 °C-on dimetil-fumarátban vagy dimetil-maleátban melegítjük, akkor a tágított gyűrűvel
HU 223 052 Bl rendelkező rendszerhez jutunk a (XX) és (XXI) képletű vegyület keveréke formájában. Mivel az enantiomertiszta (X) képletű vegyület a gyűrűtágító reakció során racemizálódik, a szintézishez a racém (X) képletű vegyületet alkalmazzuk, majd a reakció végén a (XX) vagy (XXI) képletű vegyületet rezolváljuk. Az eljárást a 12. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A rezolválás könnyen elvégezhető úgy, hogy az észtert savvá hidrolizáljuk, majd a savat hagyományos módon királis amin segítségével rezolváljuk. Ebből a célból alkalmazhatunk fenetil-amint vagy brucint.
Úgy is eljárhatunk, hogy az enantiomereket királis kromatográfiás oszlopon rezolváljuk. A rezolválás után a vicinális karboxi-metoxi-csoportokkal különböző kémiai átalakításokat végezhetünk, és így királis, de nem C2-szimmetrikus biszfoszfinkatalizátor-prekurzorokat állítunk elő. Például, ha a savat ólom-tetraacetáttal és lítium-kloriddal reagáltatjuk, akkor a (XXII) képletű biszkloridot kapjuk, ha ezt dehalogénezzük, akkor a szubsztituálatlan metilénhídhoz jutunk. Lásd például J. Am. Chem. Soc. 89,3078 (1967). A reakciót a 13. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Ha ólom-tetraacetátot oxigén jelenlétében alkalmazunk, akkor a (XXIII) képletű olefinhez jutunk. Lásd például Org. React. 19, 279 (1972). Az eljárást a 14. reakcióvázlat mutatja be.
Ha a foszfin-oxidokat foszfinná redukáljuk SiHCl3/Et3N segítségével, akkor megkapjuk azokat a királis foszfmokat, amelyeket a Rh-, Ru-, ír- és Pd-katalizátorok előállításához használunk.
A következőkben heteroatommal szubsztituált királis biszfoszfinok előállítását mutatjuk be.
A fentiekben ismertetett tisztán szénatomból álló hidakkal rendelkező biszfoszfin-paraciklofánokon kívül a hidakba heteroatomokat is beépíthetünk. Ezáltal javított stabilitású, polaritású rendszerekhez juthatunk, és enyhén befolyásolhatjuk a rendszer előnyös konformációját is. Például a (XXV) képletű C2-szimmetrikus biszoxa[3,3]paraciklofán-biszfoszfint úgy állítjuk elő, hogy az ismert szubsztituálatlan biszoxa[3,3]paraciklofánt Lewis-sav-katalizátorral (FeBr3) és Br2-mal brómozzuk, majd a gyűrűn brómozott vegyületek keverékét SiO2- és Al2O3-tölteten kromatográfiás eljárással választjuk szét. A kromatográfiás eljárással előállítunk egy tiszta (XXIV) képletű pszeudoortodibromidból álló frakciót, és ezt biszfoszfin-oxiddá alakítjuk a fentebb a [2,2]paraciklofánnál már ismertetett eljárással [t-BuLi, MgBr2, Ph2POCl).
A kapott racemát rezolválását dibenzoil-tartaráttal zárványkomplexek kialakításával vagy királis közegen kromatográfiás eljárással végezhetjük. A rezol vált foszfin-oxidokat ezután szokásos körülmények között (HSiCl3, Et3N) redukáljuk, és a kapott optikailag tiszta (XXV) képletű biszfoszfinokat az aszimmetrikus katalizátorok előállítására használjuk Rh, Ru, ír és Pd-mal együtt (lásd a 15. reakcióvázlatot).
Ha az ismert (XXVI) képletű bisztia[3,3]paraciklofánt H2O2/Na2WO4-tal oxidáljuk, akkor a megfelelő szulfont kapjuk. A fentebb ismertetett szintézissorozat alkalmazásával, amelybe beletartozik a Lewis-sav által katalizált gyűrűbrómozás, a biszlítiumvegyület kialakítása, a Grignard-vegyületté történő átalakítás fémcserével, a Ph2POCl-dal végzett reakció és az enantiomerekké történő rezolválás, majd a foszfin-oxid foszfinná történő redukciója, az enantiomertiszta (XXVII) képletű vegyületet kapjuk. Ezt aló. reakcióvázlaton szemléltetjük. Az eljárást felhasználhatjuk aszimmetriás reakciókhoz használható katalizátorok előállítására Rh, Ru, ír és Pd felhasználásával.
Ha bármely változó (például aril, X1, X2, R és hasonlók) egynél többször fordul elő bármely komponensben vagy az (I) általános képletben, definíciója minden előfordulásnál egymástól független. Megjegyezzük továbbá, hogy a szubsztituensek és/vagy változók csak olyan kombinációi fogadhatók el, amelyek stabil vegyületeket eredményeznek.
A leírásban, ha másként nem jelezzük, az „alkilcsoport” egyenes vagy elágazó szénláncú telített alifás szénhidrogéncsoportot jelent, amely a megadott szénatomszámmal rendelkezik (Me jelentése metilcsoport, Et jelentése etilcsoport, Pr jelentése propilcsoport, Bu jelentése butilcsoport). A leírásban a megadott kivételekkel az arilcsoport fenil- (Ph) vagy naftilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak aszimmetriacentrumokat, előfordulhatnak racemátok, racém elegyek vagy egyedi diasztereomerek vagy enantiomerek formájában. Valamennyi említett izomer alak a találmány körébe tartozik. Ha másként nem jelezzük, egy adott enantiomer az enantiomer párját is magában foglalja. Ugyancsak megjegyezzük, hogy az oldószerek, szubsztituensek és/vagy változók csak olyan kombinációi elfogadhatók, amelyek stabil vegyületeket eredményeznek.
A találmány szerinti új eljárást néhány kísérleti példával illusztráljuk. Ezek azonban semmiképpen sem korlátozzák a találmány oltalmi körét.
7. példa (lásd Pl. reakcióvázlat)
Irodalmi utalás: Reich, H. J. and Cram, D. J.: J. Am. Chem. Soc. 91 (13), 3527 (1969).
A következő anyagokat használjuk fel:
[2,2]paraciklofán 37,6 g (0,180 mól) bróm 58,3 g (0,364 mól) metilén-klorid 1100 ml vaspor 0,60 g
15,5 g brómot keverés közben hozzáadunk vaspor 300 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához. Egy óra elteltével a szuszpenzióhoz 37,6 g [2,2]paraciklofánt és további 800 ml metilén-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A bróm többi részét, vagyis 42,8 g-ot, cseppenként 3 óra alatt adagoljuk, és a melegítést még 4 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet 2 χ 150 ml 10%-os vizes nátrium-biszulfittal, 1 χ 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és így 55,0 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amely négy dibromid keveréke. Kitermelés: 83%. A kapott szilárd anyagot 500 ml forró kloroformban feloldjuk, és hozzáadunk 300 ml dietil-étert. A szilárd anyagot leszűqük, így az (2) képletű pszeudopara6
HU 223 052 Bl dibromidot kapjuk meg. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, így egy második adag (2) képletű pszeudoparadibromidot kapunk, és ezt egyesítjük az előzőekkel. Összesen 15,2 g vegyületet kapunk, kitermelés: 23%. Az anyalúgot bepároljuk, hexánnal hevítjük és leszűrjük. A hexános anyagot 5 bepároljuk, és szilikagélen kromatográfiás eljárásnak vetjük alá. A (3) képletű pszeudoortodibromidot kapjuk meg 8,3 g fehér, szilárd anyag formájában. Vékonyrétegkromatográfiás eljárással vizsgálva azt találjuk, hogy a termék 70%-os tisztaságú. A (2) és (3) képletű vegyület 10 NMR-adatai megegyeznek az irodalmi adatokkal.
2. példa (lásd P2. reakcióvázlat)
Felhasznált anyagok:
(2) képletű pszeudoparadibróm- 15 [2,2]paraciklofán 10,5 g (0,029 mól) trietilénglikol-dimetil-éter 40 ml
A (2) képletű vegyületet 40 ml trietilénglikol-dimetil-éterben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 18 órán keresztül 210 °C-on melegítjük. Lehűtés után a szilárd 20 anyagot leszűrjük és ismét az előzőek szerint kezeljük. Lehűtés után a kapott szilárd anyagot ismét leszűrjük, és így 900 mg (2) képletű pszeudoparadibromidot kapunk. A két reakció anyalúgját egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Az elegyet szilikagélszűrőn leszűr- 25 jük, és így 6,70 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amely a (3) képletű pszeudoortodibromid, kitermelés 64%.
4,80 g (9,2 mmol) (55,1 mmol)
3. példa (lásd P3. reakcióvázlat)
Felhasznált anyagok:
(3) képletű pszeudoortodibróm[2,2]paraciklofán (~70%-os tisztaságú) terc-butil-lítium (1,7 mólos pentános oldat) 32,4 ml tetrahidrofurán 0,3 nm-es (3 Á-ös) molekulaszita felett szárítva 100 ml difenil-foszfin-savklorid 5,5 ml (28,8 mmol) magnézium-bromid-dietil-éterát 14,2 g (55,0 mmol)
A (3) képletű vegyület tetrahidrofúrános oldatához -78 °C-on egy óra alatt cseppenként hozzáadjuk a megadott mennyiségű terc-butil-lítiumot. 30 perc elteltével a reakcióelegyhez magnézium-bromid-dietil-éterátot adunk, és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután difenil-foszfinsav-kloridot adagolunk, és 2 óra reagáltatás után az elegyet 100 ml 2 N sósavoldatra öntjük. A savat 3 χ 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát/hexán 2:3 téfogatarányú elegyében melegítjük, lehűtjük és leszűrjük. 5,0 g (4) képletű vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, kitermelés: 90%.
4. példa (lásd P4. reakcióvázlat)
Felhasznált anyagok:
(4) képletű pszeudoortobisz(difenil-foszfinil)-[2,2]paraciklofán 1,00 g (1,64 mmol) dibenzoil-L-borkősavmonohidrát 0,62 g (1,64 mmol) etil-acetát 50 ml kloroform 75 ml
A (4) képletű vegyület kloroformos oldatához 60 °C-on lassan hozzáadjuk a megadott mennyiségű dibenzoil-L-borkősav-monohidrát fonó etil-acetátos oldatát. Az oldószer körülbelül egyharmadát eltávolítjuk, és az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. 18 órával később a szilárd anyagot leszűrjük, 10 ml kloroformban feloldjuk, 3 χ 100 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. 380 mg (4) képletű vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, kitermelés: 76%; 100% ee, az enantiomertisztaságot szuperkritikus folyadékkromatográfiás eljárással (SFC) határozzuk meg királis OD-H kolonna felhasználásával.
5. példa (lásd P5. reakcióvázlat) Felhasznált anyagok:
(4) képletű pszeudoortobisz(difenil-foszfinil)[2,2]paraciklofán triklór-szilán acetonitril
180 mg (0,30 mmol) 1,0 g (7,3 mmol) 10 ml
A triklór-szilánt lassan hozzáadjuk a (4) képletű vegyület acetonitrillel készített szuszpenziójához, és a reakcióelegyet 5 órán keresztül 150 °C-on melegítjük. Ezután hozzáadunk 100 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxidot, és a kapott terméket 3 χ 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és így 140 mg (5) képletű pszeudoortobisz(difenil-foszfin)-[2,2]paraciklofánt kapunk fehér, szilárd anyag formájában, kitermelés: 82%.
6. példa (lásd P6. reakcióvázlat) Felhasznált anyagok:
(5) képletű pszeudoortobisz(difenil-foszfin)-[2,2]paraciklofán bisz( 1,5-ciklooktadién)ródium (I) trifluormetánszulfonát diklór-metán terc-butil-metil-éter mg (0,09 mmol) mg (0,09 mmol) ml 2 ml
A diklór-metánt hozzáadjuk az (5) képletű vegyülethez és a bisz(l,5-ciklooktadién)-ródium (I) trifluor-metánszulfonáthoz, és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át kezeljük. A diklór-metánt ezután eltávolítjuk, és tercier butil-metil-étert adunk a maradékhoz. A (6) képletű narancsszínű szilárd anyagot leszűrjük és nitrogén alatt megszárítjuk, 80 mg vegyületet kapunk, kitermelés: 87%.
7. példa (lásd P7. reakcióvázlat) Felhasznált anyagok: a-acetamido-fahéjsav (6) képletű ródiumkatalizátor metanol
110 mg (0,54 mmol) mg (0,02 mmol) 2 ml
HU 223 052 Bl (6) képletű vegyületet hozzáadjuk a (7) képletű aacetamido-fahéjsav metanollal készített, gáztalanított oldatához, és a reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A kapott termék enantiomertisztaságát szuperkritikus folyadékkromatográfiás 5 eljárással határozzuk meg királis OD-H kolonnán. A (8) képletű vegyület Ή-NMR-spektruma megegyezik a szakirodalomban található értékekkel. Az alábbi eredményeket kapjuk.
H2-nyomás (psi) (ee) 10 Felhasznált anyagok:
1000 52% metil-2-acetamido-akrilát 120 mg (0,54 mmol)
60 65% (6) képletű ródiumkatalizátor 6 mg (0,02 mmol)
metanol 20 ml
8. példa A (6) képletű vegyületet hozzáadjuk a (11) képletű
mg (0,54 mmol) 18 mg (0,02 mmol) 20 ml
A reakciót a P8. reakcióvázlat szemlélteti.
Felhasznált anyagok: a-acetamido-akrilsav (6) képletű ródiumkatalizátor metanol
A (6) képletű vegyületet hozzáadjuk a (9) képletű α-acetamido-akrilsav metanollal készített, gáztalanított oldatához, és a reakcióelegyet 40 psi nyomáson 18 órán keresztül szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A termék enantiomertisztaságát úgy határozzuk meg, hogy a vegyületet a megfelelő 12 számú metil-észterré alakítjuk, a metanolt vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz körülbelül 0,6 mólos dietil-éterrel készített diazo-metán-ol20 datot adagolunk. 15 perccel később a dietil-étert lepároljuk, és az enantiomertisztaságot gázkromatográfiás eljárással határozzuk meg Chiracil-Val III kolonnán (izotermái 105 °C; áramlási sebesség 10 cm/s; megosztási arány 140:1). ee=95%. Ή-NMR: egyezik a szakirodalmi adatokkal.
9. példa
A reakciót a P9. reakcióvázlat szemlélteti.
metil-2-acetamido-akrilát metanollal készített, gáztalanított oldatához, és a reakcióelegyet atmoszferikus nyomáson 2 órán keresztül szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A kapott termék enantiomertisztaságát gázkromatográfiás eljárással határozzuk meg Chiracil-Val III kolonnán (izotermái 105 °C; áramlási sebesség 10 cm/s; megosztási arány 140:1). ee=99,8%. A (12) képletű vegyület Ή-NMR-spektruma egyezik az irodalmi értékekkel.
10. példa
Az eljárást a P10. reakcióvázlat szemlélteti. A P10. reakcióvázlaton a szubsztituensek jelentése a következő :
A példa száma R'° R11 R12 12A ee-értéke %-ban Konfiguráció
1. Ph H Ac 98’ (83>>) R
2. Me H Ac 94’ R
3. Ph H Bz 97’ R
4. H H Cbz 91a,c(78b) R
(a) A (6) kcplctű prekatalizátort 23 °C-on redukáljuk, majd -45 °C-on hozzáadjuk a szubsztrátot.
(b) A (6) képletű prekatalizátort előbb összekeverjük a szubsztráttal, majd 23 °C-on hidrogént adagolunk.
(c) Az átalakulás 3 óra elteltével 50%-os.
240 mg (0,42 mmol)
120 mg (0,38 mmol) pl 6 ml
11. példa
Az eljárást a P11. reakció vázlat szemlélteti. 45
Felhasznált anyagok:
(5) képletű (S)-PHANEPHOS bisz(2-metil-allil)-ciklookta1.5- dién-ruténium(II) trifluor-ecetsav aceton
Schlenk-csőbe adagoljuk a megadott mennyiségű (S)-PHANEPHOS-t és a bisz(2-metil-allil)-ciklookta1.5- dién-ruténium(II)-t, majd az anyagokat gáztalanított acetonban feloldjuk. Trifluor-ecetsavat adunk hoz- 55 zá, és a reakcióelegyet 24 órán keresztül keveijük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot hexánnal eldörzsöljük és leszűrjük. 280 mg (S)-PHANEPHOS ruténiumbisz(trifluor-acetát)-ot kapunk világosbarna színű szilárd anyag formájában, kitermelés: 74%. 60
12. példa
Az eljárást a P12. reakcióvázlat szemlélteti. Felhasznált anyagok:
(5) képletű (S)-PHANEPHOS 36 mg (0,06 mmol) bisz(2-metil-allil)-ciklookta-1,5dién-ruténium(II) 18 mg (0,06 mmol)
0,27 mólos metanolos HBr 0,45 ml (0,12 mmol) aceton 3 ml
A megadott mennyiségű (S)-PHANEPHOS-t és bisz(2-metil-allil)-ciklookta-l,5-dién-ruténium(II)-t Schlenk-csőbe helyezzük, és gáztalanított acetonban feloldjuk. HBr-oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Az oldószert lepároljuk, a kapott világosbarna színű szilárd anyagot közvetlenül hidrogénezzük.
HU 223 052 ΒΙ mg (0,03 mmol) 0,25 ml ml
13. példa
Az eljárást a P13. reakcióvázlat szemlélteti.
Felhasznált anyagok:
(S)-PHANEPHOS ruténiumbisz(trifluor-acetát)
0,27 mólos metanolos HBr (0,07 mmol) aceton
Az (S)-PHANEPHOS ruténium-bisz(trifluor-acetát)-ot Schlenk-csőbe helyezzük és gáztalanított acetonban feloldjuk. HBr-oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 10 percig keverjük. Az oldószert lepároljuk, a kapott világosbarna színű szilárd anyagot közvetlenül hidrogénezzük.
14. példa (lásd P14. reakcióvázlat)
Általános eljárás:
2,2 mmol szubsztrátot feloldunk 2 ml vizes metanolban (a metanol/víz térfogatarány 10:1), majd az oldatot gáztalanítjuk három egymást követő fagyasztás/vákuum/kiűzés ciklussal. Az oldatot Fisher-Porter-csőbe töltjük és hozzáadjuk a ruténiumkatalizátort. Az edényt 344,7 kPa (50 psi) nyomás alá helyezzük három egymás utáni vákuum/hidrogén átöblítési ciklus után, és 24 órán keresztül keveijük. Az átalakulást 1H-NMR-spektrummal követjük, és azt minden esetben 100%-osnak találtuk.
R R’ ee %-ban Felhasznált Ru-katalizátor mol%-ban
Me Me 94 0,4
Et Me 93 0,4
Me Et 95 0,8
Me tBu 94 0,4
iPr Et 93 0,4
| CICHj Me 77 0,8
75. példa
A (3) képletű S-pszeudoortodibróm-[2,2]paraciklofán izolálása
Az eljárást a P15b) reakcióvázlaton szemléltetjük. 35 A „dba” rövidítés dibenzilidén-acetont jelent.
1,014 g (2,77 mmol) rac-3 vegyület 12 ml gondosan gáztalanított toluollal készített oldatához nitrogénáramban Schlenk-csőben hozzáadunk 1,06 g (11 mmol) NaOtBu-t, majd 1,39 g (4 mmol) TI (PF6)-ot, 48 mg 40 (0,083 mmol) (S)-[2,2]PHANEPHOS-t és 29 mg (0,028 mmol) Pd2dba.CHCl3-ot. A reakcióelegyet 10 percig 50 °C-on tartjuk, majd hozzáadunk 0,61 ml (5,5 mmol) BnNH2-t. A reakcióelegyet 50 °C-on 10 órán keresztül keveijük, majd 5 ml metanol és 50 ml etil-ace- 45 tát hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk. A nyers reakcióelegyet szilícium-dioxid-ágyon átszűqük az erősen toxikus ΤΙ-sók eltávolítása céljából. A szűrletet szokásos módon feldolgozzuk, a visszamaradó (3) képletű vegyületet szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 0,214 g fehér port izolálunk 42%-os hozammal. Az eeértéket Hewlett Packard szuperkritikus folyadékkromatográfiás rendszerrel határozzuk meg Chiralcel OD-H kolonnán, az (R)-3 vegyület ee-értéke 93%. Az elválasztási körülmények: 300 bar CO2 metanollal módosított gradiens, eluálást végzünk 4 percig, 4% metanolt alkalmazunk, majd 32 perc alatt 36%-ra növeljük az arányát, áramlási sebesség 1 ml/perc. Retenciós idők: az (R)3 vegyületé 22,6 perc, az (S)-3 vegyületé 25,5 perc. Az (R)-3 és (S)-3 vegyület abszolút konfigurációja a [2,2]PHANEPHOS biszfoszfin-oxiddal történő megfeleltetésből ismert, amelynek abszolút konfigurációját dibenzoil-D-borkősavval alkotott komplex formájában röntgenkrisztallográfiás eljárással határozzuk meg. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
A reakció körülményei 2 óra 4 óra 6 óra 8 óra
aPd 0,95 0,91 0,86 0,82
BINAP (5% ee, s=2)
bPd 0,62 0,39 0,29 0,23
PHANEPHOS (34% ee, s=4) 51% ee, s=3) (70% ee, s=3) (74% ee, s=3)
HU 223 052 Bl
1. táblázat (folytatás)
A reakció körülményei 2 óra 4 óra 6 óra 8 óra
cPd 0,64 0,56 0,25 0,17
PHANEPHOS 10 ekv. BnNH2 (36% ee, s=6) (42% ee, s=5) (45% ee, s=2) (47% ee, s=2)
dPd 0,58 0,39 0,27 0,19
PHANEPHOS 2 ekv. Br- (42% ee, s=6) (65% ee, s=4) (76% ee, s=3) (84% ee, s=3)
ePd 0,48 0,32 0,23 0,12
PHANEPHOS 10 ekv. NaOtBu (41% ee, s=3) (64% ee, s=3) (74% ee, s=3) (83% ee, s=3)
fPd 0,84 0,70 0,66 0,63
PHANEPHOS 2 ekv. TI pf6 (18% ee, s=42) (32% ee, s=10) (41% ee, s= 13) (45% ee, s=12)
Valamennyi reakciót Schlenk-csőben végezzük nitrogénatmoszférában olyan katalizátorral, amelyet 1 mol% Pd2dba3.CHCl3 és 3 mol% biszfoszfinból állítunk elő gondosan gáztalanított toluolban 50 °C-on, 0,2 mólos 35 koncentráció mellett. A c) reakció kivételével valamennyi reakcióhoz 2 ekv. BnNH2-t és az e) reakció kivételével valamennyi reakcióhoz 3 ekv. NaOtBut-t használtunk. A d) reakcióhoz ezenkívül 2 ekv. CH3(CH2)]7NMe3Br-t is adagoltunk, az f) reakcióhoz pedig 2 ekv. TI PF6-ot adtunk. 40 A reakciók adatait HPLC eljárással belső standardként 1metil-naftalint tartalmazó reakcióelegyekből integrálással határoztuk meg.
(3) számú pszeudoortodibróm-[2,2]paraciklofán rezolválása
400 mg (3) képletű rac-pszeudoortodibróm[2,2]paraciklofánt feloldunk etanolban, és adszorbensként 15-25 pm lyukméret cellulóz-triacetáttal töltött kolonnára (átmérő 100 mm χ hosszúság 300 mm) töltjük.
A kolonnát etanollal eluáljuk és 150 ml-es frakciókat 50 gyűjtünk. Az elválasztást szuperkritikus folyadékkromatográfiás eljárással követjük Chiracell OD-(H) kolonnát használva. A frakciókat lepároljuk, így 180 mg (R)-3 és 160 mg (S)-3 pszeudoortodibróm-[2,2]paraciklofánt kapunk enantiomertiszta minőségben.
16. példa [lásd (16P) vagy (16’P) képlet] [2,2]PHANEPHOS analóg vegyületeket állítunk elő hasonló módon, mint a [2,2]PHANEPHOS-t. A szinté- 60 zist optikailag tiszta pszeudoortodibromidból végezzük, majd BuLi-mal fémvegyületet állítunk elő, adott esetben a kapott vegyületet MgBr2-dal egy másik fémet tartalmazó Grignard-reagenssé alakítjuk, majd a vegyületet R2POCl-dal reagáltatjuk. Végül redukcióval állítjuk elő a biszfoszfínligandumot. Úgy is eljárhatunk, hogy a ligandumokat racém pszeudoortodibromidból állítjuk elő azonos szintézisúton, majd a foszfin-oxid előállítása után végzünk rezolválást.
A következő ligandumokat állítjuk elő:
R jelentése : a
4-metil-fenil
4-metoxi-fenil 45 4-fluor-fenil
3.5- bisz(trifluor-metil)-fenil
3.5- dimetil-fenil
3.5- dimetil-4-metoxi-fenil ciklohexil izopropil
A vegyületeket 75-86%-os kitermeléssel állítjuk elő.
17. példa
Az eljárást a P17. reakcióvázlat mutatja be.
A felhasznált anyagok:
(13) képletű pirazin-2-terc-butilkarboxamid 15,00 g (0,084 mól) di(terc-butil)-dikarbonát 21,9 g (0,1 mól)
10%-os Pd/C
EtOH 150 ml
HU 223 052 Bl
A (13) képletű vegyület etanolos oldatához szénhordozóra vitt palládiumot adunk. A reakcióelegyet Parr rázókészülékben hidrogénezzük 40 °C-on, majd 18 órán keresztül 35 °C-on. A katalizátort leszűrjük, a szűrőlepényt 100 ml etanollal mossuk. Az oldószerhez körűibe- 5 lül 100 ml etil-acetátot adunk, és az elegyet beoltjuk. A (14) képletű vegyület fehér színű kristályok formájában válik ki. 17,3 g terméket kapunk, kitermelés: 73%. I3C-NMR (CDClj): 165,1, 155,7, 130,0, 129,8, 81,3, 50,5,41,5,40,5,29,2,28,3. 10
18. példa
Az eljárást a P18. reakcióvázlat mutatja be.
18.58 g (0,066 mól) (14) képletű vegyület 200 ml etil-acetáttal készített elegyén 10 -15 °C közötti hőmér- 15 sékleten feleslegben lévő sósavgázt buborékoltatunk át.
A kapott szuszpenziót éjszakán át 20 °C-on állni hagyjuk, majd leszűrjük. A szűrletet etil-acetáttal és hexánnal mossuk, nitrogénáramban szárítjuk. A (15) képletű vegyület két hidrokloridsóját kapjuk. 16,42 g terméket 20 kapunk, kitermelés 98%.
19. példa
Az eljárást a P19. reakcióvázlat mutatja be.
12,09 g (0,047 mól) (15) képletű vegyület 2HC1 25 160 ml etil-acetáttal készített szuszpenzióját nitrogénárammal gáztalanítjuk, majd 5 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 16,5 ml (0,12 mól) trietil-amint és 12,35 g (0,05 mól) N-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-szukcinimidet, majd a reakcióelegyet 22 °C-on éjszakán át keveijük. 30 A reakcióelegyet vízzel, 50%-os citromsavval, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd SiO2-szűrőn átszűijük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/ciklohe- 35 xán 10/90 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk.
9,39 g (16) képletű vegyületet kapunk, kitermelés: 63%. Elemanalízis a C17H23N3O3 képlet alapján: számított:
C, 64,33; H, 7,30; N, 13,24. Talált: C, 64,23; H, 7,31; N, 13,17. Olvadáspont: 161-162 °C. 40
20. példa
Az eljárást a P20. reakcióvázlat szemlélteti.
18.59 g (0,059 mól) (16) képletű vegyület 120 ml izopropil-acetáttal készített szuszpenziójához hozzá- 45 adunk 20 ml (0,12 mól) Boc2O-ot és 1 ml diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet forrásig hevítjük, ekkor homogénné válik, ezután még 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és szilikagélen kromatográfiás eljárással tisz- 50 títjuk, eluensként etil-acetát/hexán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. 24,5 g (17) képletű vegyületet kapunk olaj formájában, kitermelés: 100%. A kapott olajat ciklohexán/izopropil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk és szűrjük. Fehér, szilárd anyag formájában kapjuk meg a (17) képletű vegyületet. Elemanalízis a C22H3iN3O5 képlet alapján: számított: C, 63,29; H, 7,48; N, 10,06. Talált: C, 63,30; H, 7,40; N, 9,94. Olvadáspont: 99-100 °C.
433 mg (1,04 mmol) mg (0,02 mmol) 10 ml
21. példa
Az eljárást a P21. reakcióvázlat mutatja be.
Felhasznált anyagok:
(17) képletű Boc-Cbztetrahidropirazin-terc-butilkarboamid (6) képletű ródiumkatalizátor metanol
A (6) képletű katalizátort hozzáadjuk a (17) képletű vegyület gáztalanított metanolos oldatához, majd a reakcióelegyet 40 psi nyomáson 18 órán keresztül 40 °C-on hidrogénezzük Parr hidrogénezőkészülékben. A termék enantiomertisztaságát szuperkritikus folyadékkromatográfiás eljárással határozzuk meg. ee 65%. A (18) képletű vegyület 'H-NMR-adatai megegyeznek az irodalomban található értékekkel.
22. példa
A reakciót a P22. reakcióvázlat szemlélteti.
Felhasznált anyagok:
(18) képletű (S)-Cbz-Boc-piperazin2-terc-butil-karboxamid 1,055 g (2,52 mmol)
Pearlman-katalizátor 0,157 g
MeOH 16 ml
A (18) képletű vegyület metanolos oldatához Pearlman-katalizátort adagolunk. Az oldatot 275,8 kPa (40 psi) nyomáson 22 °C-on hidrogénezzük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás eljárással követjük, eluensként etil-acetát/hexán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. A reakció teljessé válása után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott olajhoz 5 ml ciklohexánt adunk, és az oldatot melegítjük. Lehűtés után a (19) képletű vegyület csapadék formában kiválik, ezt leszűrjük és megszárítjuk. 0,7 g (19) képletű vegyületet kapunk fehér por formájában, [alfa] 589=22° (c=0,2, MeOH), olvadáspont: 107 °C; ‘3C-NMR (CDC13) 170,1,154,5, 79,8, 58,7, 50,6, 46,6, 43,6,43,4,28,6,28,3.
23. példa
A) Indén-oxid átalakítása cisz-l-amino-2-indanollá
A felhasznált anyagok Molekulatömeg Gramm vagy ml Millimól
Indén-oxid 132 1 ml 8,33
Acetonitril 41 10 ml 244
Víz 18 2,15 ml 119,4
Koncentrált kénsav 98 0,92 ml 16,6
HU 223 052 Bl
Táblázat (folytatás)
A felhasznált anyagok Molekulatömeg Gramm vagy ml Millimól
5NKOH 57 3,0 ml 15
Dowex 50x4 (H +) 1,9 meq/ml 15 ml nedves gyanta 28,5 meq
Metanol 17 50 ml 50
ml indén-oxid (8,33 mmol) 10 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadunk 0,15 ml (8,33 mmol) vizet. Az elegyet jeges fürdőn 0-5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. A belső hőmérsékletet 10 °C alatt tartva koncentrált kénsavat csepegtetünk a reakcióelegyhez. A savadagolás befejezése után a hőmérsékletet hagyjuk 20-25 °C-ra emelkedni. Az átlátszó oldatot 30 percig állni hagyjuk.
A reakcióelegyhez 2 ml vizet adunk, és az oldatot 30 percig melegítjük. Amikor a metil-oxazolin teljesen átalakul cisz-amino-indanollá, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük.
Ezután hozzáadunk 3 ml (15 mmol) 5 N kálium-hidroxid-oldatot. Ez a mennyiség a kénsavhoz számítva az elméleti 90%-a. Az oldat pH-ja lakmusszal vizsgálva savas marad. Az oldat pH-ja emelkedik, 2-es helyzetben reacilezés következik be, és az amino-indanol-hozam csökken. A fehér szilárd anyagot (K2SO4)-szűréssel eltávolítjuk.
A reakcióelegyhez 15 ml acetonitrillel nedvesített Dowex gyantát adunk keverés közben. Az elegyet 15 percig állni hagyjuk, és folyadékkromatográfiás eljárással (500-szoros hígításban) vizsgáljuk. Amikor a folyadékkromatográfiás eljárás alapján az amino-indanolcsúcs eltűnik, a gyantát szűréssel elválasztjuk, acetonitrillel, majd metanollal mossuk.
A nedves gyantához 50 ml 1 N NH3 metanolos oldatát adjuk, a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A gyantát szűréssel ismét elválasztjuk, és a metanolos NH3-oldatot megőrizzük. További 20 ml 1 N metanolos NH3-oldatot adagolunk, és a gyantát újra szuszpendáljuk. A gyanta eltávolítása után az amino-indanolt tartalmazó metanolos NH3-oldatokat egyesítjük és bepároljuk az NH3 eltávolítása céljából. A kapott metanolos oldatok elemzése alapján 1,0 g cisz-l-amino-2-indanolt kapunk, kitermelés 81%. Ezt a borkősav rezolválószerrel kezeljük.
B) Racém indén-oxid előállítása
95%-os 122 ml indént feloldunk 812 ml metanolban és 348 ml acetonitrilben, majd leszűrünk. A szűrletet 116 ml 0,05 mólos nátrium-dibázisos foszfáttal hígítjuk, majd a pH-ját 1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal
10,5-re állítjuk be. 105 ml 35%-os vizes hidrogén-peroxidot 53 ml vízzel hígítunk, ezt 3 óra alatt hozzáadjuk a reakcióelegyhez, közben a hőmérsékletet 25 °C-on tartjuk, és az elegy pH-ját 1 mólos vizes nátrium-hidroxid hozzáadásával (összesen 120 ml) 10,5 értéken tartjuk.
óra elteltével a reakcióelegyhez 26 ml 1 mólos vizes nátrium-metabiszulfitot adagolunk, közben a pHját 8,3 feletti értéken tartjuk 1 mólos vizes nátrium-hidroxid hozzáadásával, összesen 39 ml nátrium-hidroxidot adagolunk. A reakcióelegyhez 700 ml vizet adunk, 580 ml, majd 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 600 ml térfogatra besűrítjük. 117 g indén-oxidot kapunk.
C) (lS,2R)-Indén-oxid előállítása
Az (lS,2R)-indén-oxid-szubsztrátot a D. J. O’Donnell és munkatársai, J. Organic Chemistry, 43, 4540 (1978) irodalmi helyen ismertetett eljárással állítjuk elő.
D) cisz-l-Amino-2-indanol előállítása
117 g indén-oxidot annyi metilén-kloridban oldunk, hogy az oldat összes térfogata 600 ml legyen. Ezt 600 ml acetonitrillel hígítjuk és a kapott elegyet -20 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyhez 114 ml metánszulfonsavat adunk, majd 25 °C-ra felmelegítjük és 2 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután hozzáadunk 600 ml vizet, és az elegyet 5 órán keresztül 45 °C-on melegítjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és besűrítjük körülbelül 200 g/1 koncentrációig. Az oldat pH-ját 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 12,5-re állítjuk be, majd 5 °C-ra hűtjük, leszűrjük, vákuumban megszárítjuk. A cisz-l-amino-2indanolt kapjuk.
E) lS-Amino-2R-indanol előállítása
250 g (0,185 mól) 85% ee (lS,2R)-indén-oxidot feloldunk 300 ml klór-benzolban és 1200 ml heptánban. A kapott oldatot lassan hozzáadjuk 250 ml 0,375 mól metánszulfonsav 1250 ml acetonitrillel készített oldatához, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet körülbelül -10 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet 22 °C-ra felmelegítjük és 1 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután vizet adunk hozzá, majd desztillációval besűrítjük, amíg a belső hőmérséklet eléri a 100 °C-ot. A reakcióelegyet ezután 100 °C-on 2-3 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük szoba-hőmérsékletűre. Hozzáadunk 1000 ml benzolt, majd keverjük és a szerves fázist elválasztjuk. A visszamaradó vizes fázis 165 g lS-amino-2R-indanolt tartalmaz, kitermelés: 60%, ee 85%. A kapott termék pH-ját 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 12re állítjuk be, majd a terméket leszűrjük és vákuumban 40 °C-on megszárítjuk. 160 g lS-amino-2R-indanolt kapunk, 85% ee.
F) lS-Amino-2R-indanol előállítása
250 g (0,185 mól) (lS,2R)-indén-oxidot (85% ee) feloldunk 300 ml klór-benzol és 1200 ml heptán elegyében, majd a kapott oldatot lassan hozzáadjuk 184 ml füstölgő kénsav (21% SO3) 1250 ml acetonitrillel készített oldatához, közben ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet körülbelül -10 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet
HU 223 052 Bl °C-ra felmelegítjük és 1,0 órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd desztillációval addig sűrítjük, amíg a belső hőmérséklet eléri a 100 °C-ot. Az elegyet 100 °C-on 2-3 órán keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 1000 ml klór-benzolt adunk hozzá, majd a reakcióelegyet keverjük, a szerves fázist elválasztjuk. A visszamaradó vizes fázist, amely 205 g, 74% lS-amino-2R-indanolt tartalmaz (85% ee), azonos térfogatú acetonitrillel hígítjuk. Az elegy pH-ját 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 12,5 értékre állítjuk be, majd a szerves fázist elválasztjuk. A visszamaradó vizes fázist további acetonitrillel extraháljuk. Az acetonitriles oldatokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 205 g lS-amino-2R-indanolt kapunk, 85% ee.
Úgy is eljárhatunk, hogy a 205 g, 74% lS-amino2R-indanolt tartalmazó (85% ee) vizes fázist azonos térfogatú butanollal hígítjuk, és az elegy pH-ját 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 12,5-re állítjuk be, majd a szerves fázist elválasztjuk, klór-benzollal mossuk, Lborkősavat adunk hozzá, és a vizet desztillációval eltávolítjuk. Az amino-indanol-borkősav sója így kristályos formában kiválik.
G) Benzonitril alkalmazása g indén-oxidot feloldunk 50 ml benzonitrilben 25 °C-on, és hozzáadunk 2,25 ml 98%-os kénsavat. A reakcióelegyet 50 ml vizes 5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatot vákuumban bepároljuk, így 5,03 g oxazolint kapunk.
H) cisz-l-Amino-2-indanol rezolválása
100 g cisz-l-amino-2-indanolt feloldunk 1500 ml metanolban, s az oldathoz hozzáadjuk 110 g L-borkősav 1500 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 60 °C-ra felmelegítjük, majd 20 °C-ra lehűtjük, leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 88 g lS-amino-2R-indanol-L-borkősav-sót kapunk metanolos szolvátja formájában.
I) lS-Amino-2R-indanol előállítása g lS-amino-2R-indanol-L-borkősav-metanolszolvátot feloldunk 180 ml vízben, és az oldatot 55-60 °C-ra melegítjük. Az oldatot szűréssel tisztítjuk, és pH-ját 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 12,5-re állítjuk be. Az elegyet 2 óra alatt 0-5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten 1 órán keresztül pihentetjük, leszűrjük, hideg vízzel mossuk és vákuumban 40 °C-on megszárítjuk. 37 g lS-amino-2R-indanolt kapunk, 100% ee, 99%-os tisztaság.
J) 1,2-Indanol átalakítása cisz-l-amino-2-indanollá
A reakciót a J22. reakcióvázlat szemlélteti.
Felhasznált anyagok:
Anyagok n róltömeg g vagy ml mmol
1,2-indándiol 150 300 mg 2
acetonitril 41 2,5 ml 47,3
víz 18 0,04 ml 2
kénsav 98 0,22 ml 4
5NKOH 57 1,6 ml 8,0
Dowex 50x4 (H+) 10 ml
metanol (1 m NH3) ml
300 mg indándiol 3 ml acetonitrillel és 0,04 ml vízzel készített oldatához 0-10 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 0,22 ml koncentrált kénsavat. Az adagolás befejezése után a jeges fürdőt elvesszük és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 30 perc elteltével a kapott átlátszó oldatból mintát veszünk Ic-vizsgálathoz (dilx 500). Amikor a glikol teljes mennyisége elfogy, az oldathoz további vizet adunk, majd gőzfürdőn visszafolyató hűtő alatt forraljuk, így az oxazolint hidrolizáljuk.
Amikor az Ic-vizsgálat alapján a hidrolízis befejeződik, a kénsav semlegesítése céljából a reakcióelegyhez hozzáadunk 1,6 ml 5 N KOH-ot. A képződött káliumszulfátot az oldatból leszűrjük.
Megvizsgáljuk a szűrlet cisz-amino-indanol-tartalmát, azt tapasztaljuk, hogy 196 mg cisz-amino-indanolt állítottunk elő (ez az elméleti 66%-a, amely az el nem reagált kiindulási vegyület alapján korrigálva 75%). Az oldatot 10 ml Dowex 50χ4 (H+) gyantán átengedjük. A kolonnát elhagyó oldatban megvizsgáljuk a terméket. Azt tapasztaljuk, hogy az amino-indanol teljes mennyisége adszorbeálódott a kolonnára. A gyantát metanollal átmossuk, majd a terméket 1 mólos metanolos NH3 (vízmentes) oldattal eluáljuk. Az ammóniás metanolt bepároljuk, az NH3-at így eltávolítjuk, és a kapott amino-indanol-oldatot megvizsgáljuk. 175 mg terméket tartalmaz, ha az el nem reagált glikol alapján nem korrigáljuk, ez az elméleti 59%-a. A kapott oldat rezolválásra kész.
K) Indanolreagensek előállítása (+)-transz-2-Bróm-l-indanolt állítunk elő az S. M.
Sutter és munkatársai, J. Am. Chem. Soc, 62, 3473 (1940); és D. R. Dalton és munkatársai, J. C. S. Chem. Commun., 591 (1966) irodalmi helyeken ismertetett eljárásokkal. A (+)-transz-2-bróm-l-indanolt, valamint a cisz- és transz-l,2-indándiolt az M. Imuta és munkatársai, J. Org. Chem., 43, 4540 (1978) irodalmi helyen ismertetett eljárással állítjuk elő.
L) cisz-l-Amino-2-indanol előállítása transz-2bróm-1 -indanolból g (46,9 mmol) transz-2-bróm-l-indanolt 100 ml acetonitrillel hígítunk, amely 0,8 ml vizet is tartalmaz, és az oldatot -5 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 5,2 ml koncentrált kénsavat. Az elegyet 1 órán keresztül állni hagyjuk, majd 5 mólos vizes kálium-hidroxidot adunk hozzá, és pH-ját 11-re állítjuk be. A reakcióelegyet leszűrjük, a kálium-szulfát-sókat eltávolítjuk így. A vizes acetonitriles szűrlet pH-ját kénsavval 2 alatti értékre állítjuk be, majd az elegyet 80-100 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, így az acetonitrilt ledesztilláljuk, és cisz-1-amino-indanol vizes oldatot kapunk. Az oldatot 20 ml térfogatra besűrítjük, majd pH-ját kálium-hidroxiddal 12,5-re állítjuk be. A kapott termék kristályosodik, leszűrjük, és vákuumban megszárítjuk. 4,25 g cisz-l-amino-2-indanolt kapunk.
M) cisz-lS-Amino-2R-indanol előállítása cisz(1 S,2R)-indándiolból g cisz-(lS,2R)-indándiolt feloldunk 10 ml acetonitrilben, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 1,0 ml koncentrált kénsavat. Az elegyet 40 percig állni
HU 223 052 Bl hagyjuk, és 20 °C-ra melegítjük. Hozzáadunk 0,8 ml vizet, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A pH-t 1,6 ml 5 mólos kálium-hidroxid hozzáadásával 11 feletti értékre állítjuk be, és a kapott szilárd anyagot, a kálium-szulfátot szűréssel elválasztjuk. Vizes cisz-lSamino-2R-indanol-oldatot kapunk. 0,79 g kívánt vegyületet kapunk, kitermelés: 66%.
N) cisz-l-Amino-2-indanol előállítása transz-1,2indándiolból
1,5 g transz-1,2-indándiolt feloldunk 25 ml acetonitrilben, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 1,1 ml koncentrált kénsavat. Az elegyet fokozatosan melegítjük 20 °C-ra, és 3 órán keresztül pihentetjük. Hozzáadunk 2 ml vizet, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegy pH-ját koncentrált vizes nátriumhidroxid hozzáadásával 12-re állítjuk be. A kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és így vizes acetonitriles cisz-l-amino-2-indanol-oldatot kapunk. 1,02 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 63%.
O) cisz-l-Amino-2-indanol előállítása cisz-1,2indándiolból
1,0 g cisz-1,2-indándiolt feloldunk 20 ml acetonitrilben, az oldatot -40 °C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 0,8 ml füstölgő kénsavat (21% SO3-tartalommal). A reakcióelegyet 1 órán keresztül állni hagyjuk, közben a hőmérsékletét fokozatosan 0 °C-ig növeljük. Ekkor vizet adunk hozzá, majd 80 °C-ra melegítjük 1 órán keresztül, és így vizes cisz-l-amino-2-indanol-oldatot kapunk.
24. példa (22) képletű acetonid előállítása
Az eljárást a P24. reakcióvázlat szemlélteti.
Felhasznált anyagok:
(20) képletű (-)-cisz-l-aminoindán-2-ol (99,7 tömeg%,
99,9 terület%, >99,5% ee) 900 g 6,02 mól nátrium-karbonát-monohidrát 760 g 6,13 mól dietoxi-metán (DEM) 56,3 1 (23) képletű 3-fenil-propionitril 1,05 kg 6,23 mól metánszulfonsav (MSA) 18,6 g 0,19 mól
2-metoxi-propén (95% GC) 1,281 13,3 mól
5%-os vizes NaHCO3 10,8 1 víz 26,21
900 g (6,02 mól) (20) képletű (-)-cisz-l-aminoindán-2-ol 41 DEM-mel készített szuszpenzióját összekeverjük 760 g (6,13 mól) Na2CO3.H2O 6,4 1 vízzel készített oldatával 100 literes, négy bevezetővel ellátott reaktorban, amely hőelemmel, mechanikus keverővei, nitrogénbevezető adapterrel és buborékoltatóval van felszerelve, majd az elegyet 46-47 °C-ra melegítjük és 15 percig állni hagyjuk. A reakcióelegyet 46-47 °C-on melegítjük 15 percig, ezalatt a szilárd anyagok feloldódnak. A vizes fázis pH-ja 11,5. A reakcióelegyhez 2 óra alatt 47 és 59 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 1,05 kg (6,23 mól) tiszta 3-fenil-propionil-kloridot [(23) képletű vegyület], A reakcióelegy belső hőmérséklete a (23) képletű vegyület adagolása alatt 47 °C-ról 59 °C-ra növekszik; a (21) képletű hidroxi-amid az oldatból a savklorid hozzáadása közben kikristályosodik. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 59 °C-on fél órán keresztül pihentetjük, majd 72 °C-ra melegítjük a szilárd anyagok teljes oldódása céljából. A hőmérsékletet azért növeljük 72 °C-ra, hogy a hidroxi-amid feloldódjon, és homogén mintát vehessünk HPLC vizsgálat céljából, és egyszerűsítjük a fázisok elválasztását. A reakció előrehaladását HPLC eljárással követjük acetonitril és 5,0 mmol-os KH2PO4 és K2HPO4 60:40 térfogatarányú elegyével. A retenciós idők körülbelül a következők:
retenciós idő (perc) vegyület
4,0 (21) képletű hidroxi-amid
6,3 (20) képletű cisz-aminoindanol
12,5 észter-amid-melléktermék
A savklorid teljes hozzáadása után az elegyet 72 °Con 0,5 órán keresztül pihentetjük, ezután a HPLC vizsgálat eredménye szerint körülbelül 0,6 terület% a (20) képletű vegyület, körülbelül 0,2 terület% az észteramid-melléktermék és 98,7 terület% a hidroxi-amid. A (21) képletű hidroxi-amidot a (22) képletű acetonid izolálásánál nehéz elkülöníteni. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist kétszer 4,5 1 vízzel mossuk. A mosott szerves fázist bepároljuk és atmoszferikus azeotrop desztillációval szárítjuk. A kezdeti körülbelül 40 1 térfogatot 27 1-re sűrítjük be. Összesen 16 1 friss DEM-et adunk az álló fázishoz, majd az elegyet 88-89 °C-on 401-re besűrítjük.
A (21) képletű hidroxi-amid DEM-mel készített szuszpenzióját megszárítjuk, hozzáadunk 1,28 1 2-metoxi-propént, majd 18,6 g MSA-t. Az adagolást 30 °Con végezzük. Az MSA-adagolásra 2-metoxi-propén nélkül amin-észter keletkezik. Ez a szennyezés (21) képletű hidroxi-amiddá alakul vissza a szokásos feldolgozás alatt, az acetonidképződés végén. Az elegyből 1,0 ml mintát veszünk, 1,0 ml vízzel hígítjuk, és megvizsgáljuk a pH-ját. A pH-érték 2,8 és 3,0 közötti. A reakcióelegyet 39-40 °C közötti hőmérsékleten 3 órán keresztül pihentetjük. Az acetonidképződést HPLC eljárással követjük, ugyanebben a példában már korábban ismertetett körülmények között. A retenciós idők körülbelül a következők:
retenciós idő (perc) vegyületnév
4,1 (21) képletű hidroxi-amid
6,9 metilén-ketán-szennyezés
9,0 (22) képletű acetonid
12,5 észter-amid-melléktermék
A reakcióelegyet 38-40 °C-on állni hagyjuk, míg a (21) képletű vegyület mennyisége <0,4 terület%. A HPLC-ben kapott százalékos területeloszlás tipikusan a következő: 0,4 terület% (21) képletű hidroxiamid, 96,9 terület% (22) képletű acetonid, 0,2 terület% észter-amid-melléktermék, 1,1 terület% metilén-ketálszennyezés. A reakcióelegyet 24 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 10,8 1 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist kétszer 10,81 vízzel mossuk. A vizes fázis pH-ja 7,6. Ha a pH túl alacsony, az azt jelzi, hogy az acetonidcsoport esetleg visszahidrolizált (21) képletű hidroxi-amiddá. A mosott 34,21-nyi szerves fázist atmoszferikus desztillációval 78-80 °C-on 3,5 1 végső térfogatra besűrítjük.
HU 223 052 Bl
Az acetonidkoncentrációt körülbelül 525 g/1 értékre állítjuk be az elválasztási veszteségek minimálisra csökkentése céljából. A (22) képletű vegyület fonó DEMmel készített oldatot 57 °C-ra lehűtjük, 0,5 g (22) képletű vegyülettel beoltjuk, és tovább hűtjük 0 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten 0,5 órán keresztül állni hagyjuk. Az elegyből a kristályképződés 53-55 °C közötti hőmérsékleten indul meg. A terméket szűréssel elválasztjuk, a nedves szűrőlepényt 300 ml hideg, 0 °C-os DEM-mel mossuk. A szűrőlepényt ezután vákuumban megszárítjuk (26” Hg) 30 °C-on, így 1,74 kg (22) képletű acetonidot kapunk (90%, >99,5 terület% a HPLC eljárás alapján).
25. példa (22) képletű acetonid előállítása a (20) képletű vegyület borkősavval alkotott sójából
Felhasznált anyagok:
(-)-cisz-l-amino-indán-2-oltartarátsó metanol-szolvátja [44,3 tömeg% szabad bázis formájú (22) képletű vegyület] 100 g 197 mmol
nátrium-karbonát-monohidrát 63,76 g 514 mmol
dietoxi-metán (DEM) 2,831
(23) képletű 3-fenil-propionilklorid 52,7 g 312 mól
metánszulfonsav (MSA) 0,95 g 9,86 mmol
2-metoxi-propén (95% GC) 63 ml 658 mmol
5%-os vizes NaHCO3 520 ml
víz 1,321
100 g (44,3 g szabad bázisra számítva 297 mmol)
(-)20-tartarát metanolos szolvát 2,0 1 DEM-mel készített szuszpenzióját 5,01-es négy bevezetővel rendelkező termoelemmel, mechanikai keverővei és nitrogénbevezető adapterrel és buborékoltatóval ellátott reaktorban összekeverjük 63,8 g (514 mmol) Na2CO3.H2O 316 ml vízzel készített oldatával, és az elegyet 50 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet 60 °C-ra melegítjük, de még így sem oldódnak fel teljesen a szilárd részek. Az elegyhez 50 °C-on 30 perc alatt hozzáadunk 52,7 g (312 mmol) (23) képletű tiszta 3-fenil-propionil-kloridot, és a reakcióelegyet 50 °C-on 15 percig állni hagyjuk. A reakció előrehaladását HPLC eljárással követjük acetonitril 5,0 mmol-os KH2PO4 és ugyanilyen K2HPO4 60:40 térfogatarányú elegyével, 1,0 ml/perc áramlási sebességgel. A retenciós idők körülbelül a következők:
retenciós idő (perc) vegyületnév
4,1 (21) képletű hidroxi-amid
6,3 (20) képletű cisz-aminoindanol
12,5 észter-amid-melléktermék
A savkloridadagolás befejezése után a reakcióelegyet 50 °C-on 15 percig reagáltatjuk, és a szuszpenziókeveréket HPLC eljárással megvizsgáljuk, az eredmény szerint a terület körülbelül 0,1 %-a a (21) képletű vegyület. Ezután a reakcióelegyet 75 °C-ra melegítjük.
A reakcióelegy hőmérsékletét azért növeljük 75 °Cra, hogy feloldjuk a DEM-ben a (21) képletű hidroxiamidot, és egyszerűsítsük a fázisok elválasztását. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist kétszer 250 ml vízzel mossuk. A nátrium-tartarátot a vizes fázisba visszük. Az első vizes fázis pH-ja 8,98. A két mosóvíz pH-ja 9,1, illetve 8,1. A mosott szerves fázist bepároljuk és atmoszferikus desztillációval megszárítjuk. Körülbelül 1,0 1 desztillátumot gyűjtünk össze, és 750 ml friss DEM-et adagolunk a desztillálólombikba. Az atmoszferikus desztillálást addig folytatjuk, amíg egy újabb 350 ml-es desztillátumot összegyűjtünk. A KF-oldat koncentrációja 93 mg/1. A szárított DEM-oldatot 30 °C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 63 ml 2-metoxi-propént, majd 0,95 g MSA-t. Az elegyből 1,0 ml mintát veszünk és 1,0 ml vízzel hígítjuk, ennek az elegynek a pH-ja 3,2. A reakcióelegyet 35-42 °C közötti hőmérsékleten 2 órán keresztül állni hagyjuk. Az acetonitritképződést HPLC eljárással követjük, a fentiekben megadott körülmények alkalmazásával. Körülbelül a következő retencióidőket kapjuk: lásd fent. Az elegyet 38-40 °C-on addig reagáltatjuk, amíg a (21) képletű vegyület területe <0,7 terület%. A HPLC területmegoszlás tipikusan a következő: 0,4 terület% hidroxi-amid,
96,9 terület% (22) képletű acetonid, 0,2 terület% észteramid-melléktermék, 1,1 terület% metilén-ketánszennyezés. A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, leszűrjük, így megszüntetjük a zavaros küllemet, majd hozzáadunk 520 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist 500 ml vízzel mossuk. A mosóvíz pH-ja 7,4. A mosott szerves fázist, amelynek térfogata körülbelül 2,0 1, atmoszferikus desztillációval 78-80 °C közötti hőmérsékleten 1,0 1 végső térfogatig besűrítjük. Az acetonidkoncentrációt az izolálás alatt körülbelül 525 g/1 értéken tartjuk, hogy az elválasztási veszteségeket minimálisra csökkentsük. A (22) képletű vegyület forró DEM-es oldatát 50-52 °C-ra lehűtjük, 100 mg termékkel beoltjuk, majd 5 °C-ra hűtjük tovább, és 20 percig állni hagyjuk. A kristályosodás az oldatból 50 °C-on indul meg. A terméket szűréssel elválasztjuk, a nedves szűrőlepényt hideg, 0 °C-os DEM-mel (2x40 ml) mossuk. A mosott szűrőlepényt vákuumban (26” Hg) 30 °C-on megszárítjuk, így 83,8 g (22) képletű acetonidot kapunk (kitermelés: 87,9%, >99,5 terület% HPLC eljárással).
26. példa (22) képletű acetonid előállítása (izopropil-acetát oldószer)
Felhasznált anyagok:
(20) képletű (-)-cisz-l-amino-
indán-2-ol (98,5 tömeg%) 80 g 535 mmol
izopropil-acetát (IPAC) 1,21
víz 560 ml
5 N nátrium-hidroxid 116 ml 580 mmol
(23) képletű 3-fenilpropionil-klorid 90,8 g 539 mmol
metánszulfonsav (MSA) 1,1 ml
17,0 mmol
2-metoxi-propén (95% GC) 119 ml 1,24 mól
5%-os vizes NaHCO3 950 ml
víz 400 ml
metil-ciklohexán 2,25 1
HU 223 052 Bl g (535 mmol) (20) képletű (-)-cisz-l-aminoindán-2-ol, 1,2 1IPAC és 560 ml víz elegyéhez hozzáadunk 90,8 g (539 mmol) (23) képletű vegyületet, közben a pH-t 8,0 és 10,5 közötti értéken tartjuk 70-72 °Con, a pH-értéket 5 N nátrium-hidroxiddal állítjuk be, eh- 5 hez 116 ml-t használunk fel, ami 580 mmol.
A reakció előrehaladását HPLC eljárással követjük, acetonitril/5,0 mmol-os KH2PO4 és ugyanilyen K2HPO4 60:40 térfogatarányú elegyével. A retenciós idők körülbelül a következők: 10 retenciós idő (perc) vegyületnév
4,1 (21) képletű hidroxi-amid
6,3 (20) képletű cisz-aminoindanol
12,5 észter-amid-melléktermék 15
A reakció végén a vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist 72-73 °C-on 400 ml vízzel mossuk, A vizes fázis és a mosóvíz pH-ja 8,1, illetve 7,9. A nedves IPAC-s fázist atmoszferikus desztillációval szárítjuk. Összesen 3,01 IPAC-t adagolunk a reakcióelegy KF-koncentráció- 20 jának 100 mg/1 alatti értékre csökkentése céljából. A végső térfogat körülbelül 1,60 1. A kapott (21) képletű hidroxi-amid IPAC-vel készített szuszpenziójához hozzáadunk 119 ml (1,24 mól) 2-metoxi-propént, majd 1,1 ml (3,2 mol%) MSA-t. Az adagolást 35-38 °C-on 4,5 óra 25
27. példa
Az eljárást a P27. reakcióvázlat szemlélteti.
A felhasznált anyagok:
(22) képletű acetonid (99,1 tömeg%) (321,42) allil-bromid (120,98)
LDS (FMC 9404) 1,32 mólos tetrahidrofurános citromsav molekulaszitán szárított THF víz
0,3 mólos
H2SO4
6%
NaHCO3
IPAC alatt végezzük. Az acetonitrilképződést HPLC eljárással követjük a fentiekben már ismertetett körülmények között. A reakcióelegyet 38-40 °C-on addig reagáltatjuk, amíg a (21) képletű vegyület területe <0,4%. A reakcióelegyet leszűijük a zavaros csapadék eltávolítása céljából, a szűrletet 15 perc alatt 950 ml hideg nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist 400 ml vízzel mossuk. A nátrium-hidrogén-karbonátos oldatot 0-5 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük. A vizes fázis és mosóvíz pH-ja ebben a sorrendben 7,5, illetve 7,9. Atmoszferikus desztillációt végzünk, miközben az oldószert metil-ciklohexánra cseréljük az IPAC helyett. Az atmoszferikus bepárlás előtti kezdeti térfogat 1,65 1. Összesen 1,5 1 metil-ciklohexánt adagolunk az oldószercsere befejezéséig. Az oldószercsere végén az edény hőmérséklete 101 °C, és a végső elegy térfogata körülbelül 900 ml. A reakcióelegyet 65-70 °C-ra melegítjük a szilárd részek feloldása céljából, majd lehűtjük 55 °C-ra, beoltjuk a termékkel és 0 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyet 0 °C-on 15 percig állni hagyjuk, a terméket szűréssel elválasztjuk és 200 ml hideg metil-ciklohexánnal mossuk. A mosott szűrőlepényt vákuumban 88,05 kPa (26” Hg) 30 °C-on szárítjuk, és így 151 g (22) képletűacetonidotkapunk, kitermelés: 87,5%, >99,5 terület% a HPLC eljárással.
00 g 77,6 g 53,6 ml 518 ml 0,617 mól 0,642 mól 0,684 mól
35,73 g 1,431 1,051 1,181 0,186 mól
1,181
200 g (0,622 mól) 99,1 tömeg%-os (22) képletű kristályos acetonidot feloldunk 1,25 1 molekulaszitán szárított tetrahidrofuránban [KF=11 mg(l)], az oldást 25 °C-on mechanikai keverés közben nitrogénatmoszférában végezzük. Az oldat KF-értéke ekkor 40 mg/1. Ezt az oldatot három egymást követő vákuum/nitrogén öblítőciklusnak vetjük alá, az oldott oxigén oldatból történő teljes eltávolítása céljából.
A tetrahidrofurános oldathoz allil-bromidot adagolunk. A kapott KF-érték 75 mg/1. Tipikusan teljes átalakulást érünk el (>99,5%), ha az LDS-oldás előtt a KFkoncentráció 200 mg/1, ahol az eljárásban 10%-os bázisfelesleget alkalmazunk. Az oldatot ezután -20 °C-ra hűtjük. Az allil-bromid és a (22) képletű vegyület oldatához hozzáadunk 1,32 mólos tetrahidrofurános lítium-hexametil-diszilazid (LDS)-oldatot olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -20 °C maradjon. Az LDS adagolása 30 percig tart. A reakcióelegyet (-15)-(-20) °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a reakciót akkor fagyasztjuk be, amikor az átalakulás >99%. A reakcióelegyet HPLC eljárással elemezzük. Körülbelül a következő retenciós időket kapjuk: hidroxi-acetonidmelléktermék=5,3 perc, etil-benzol=5,6 perc, (22) képletű acetonid=6,6 perc, (23) képletű allil-acetonid=ll,8 perc, epi-23 vegyület (epimer)=13,3 perc. 1 óra elteltével a reakció >99,5%-os konverzióig haladt előre. A reakciót 35,7 g (0,186 mól) citromsav 186 ml tetrahidrofurán készített oldatának hozzáadásával befagyasztjuk. A reakcióelegyet 15 °C-on 30 percig állni hagyjuk, a citromsav adagolása után. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (körülbelül 28” Hg), körülbelül a kezdeti térfogatának 30%-ára besűrítjük, eközben az edény hőmérsékletét 11-15 °C között tartjuk, és 900 ml desztillátumot gyűjtünk össze a száraz jéggel hűtött edényben. Az oldószert ezután lecseréljük, összesen 2,71 izopropil-acetátot (IPAC) alkalmazunk, és közben folytat16
HU 223 052 Bl juk a vákuumdesztillációt. Az oldószercserét akkor hagyjuk abba, amikor <1 mol% tetrahidrofurán marad az elegyben Ή-NMR-eljárással vizsgálva (lásd a GC eljárásnál megadott analitikai eredményeket). A desztilláció alatt a hőmérséklet nem haladhatja meg a 35 °C-ot. Az IPAC-s nyers elegyet 1,05 1 desztillált vízzel, 1,18 1 0,3 mólos kénsavval és 1,18 16%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A mosás után a szerves fázis térfogata 1,861.
A reakcióelegy pH-ja a három vizes mosás után sorrendben 6,5,1,3, illetve 8,5. A reakcióelegy HPLC eljárással végzett elemzése szerint a (23) képletű vegyületből a kitermelés 93-94%. A kívánt (23) képletű vegyület és az epi-23 vegyület aránya HPLC eljárás szerint (a fentiekben ismertetett körülményekkel végezve) 96:4. A reakcióelegy gázkromatográfiás elemzése szerint a hexametil-diszilazán-mellékterméket a feldolgozás során teljesen sikerült eltávolítani.
28. példa
Az eljárást a P28. reakcióvázlaton mutatjuk be. A felhasznált anyagok:
NCS (133,5) 141,2 g 1,06 mól
NaHCO3 (84,01) 36,6 g 0,434 mól
Nal (149,9) 158,6 g 1,06 mól
Na2SO3 (126,0) 80 g
víz 1,551
A (23) képletű allil-amid IPAC-vel készített oldatához, amelyet az előző lépésben állítottunk elő, 25 °C-on hozzáadjuk 36,6 g nátrium-hidrogén-karbonát 1,03 1 desztillált vízzel készített oldatát, és a kétfázisú elegyet 5 °C-ra lehűtjük. Ezután hozzáadunk 141,2 g (1,06 mól) szilárd N-klór-szukcinimidet. Az NCS adagolása után exoterm reakció nem tapasztalható. A reakcióelegyhez hozzáadunk 158,6 g (1,06 mól) vizes nátrium-jodid-oldatot, közben az elegy hőmérsékletét 6 és 11 °C között tartjuk. Az adagolás 30 percig tart, a reakcióelegy megsötétedik. A reakcióelegyet ezután 25 °Cra melegítjük, és erőteljesen keverjük. A reakció előrehaladását HPLC eljárással követjük a fentebb ismertetett körülmények között. A retenciós idők körülbelül a következők: (24), epi-24, biszepi-24 képletű jódhidrinek=8,l perc; (23) képletű allil-amid=ll,8 perc. A reakcióelegyet 2,25 óra elteltével ismét HPLC eljárással elemezzük, az eredmény azt mutatja, hogy az átalakulás >99,5%. A 24:epi-24:biszepi-24 diasztereomer arány a nyerstermékben körülbelül 94:2:4 akkor, amikor a komponensek rezolválását el lehet végezni. A keverést abbahagyjuk, a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázishoz hozzáadunk 80 g (0,635 mól) nátrium-szulfitot 400 ml vízben oldva, az adagolást 10-15 perc alatt fejezzük be. A reakcióelegy hőmérséklete a nátrium-szulfit adagolása után 26-29 °C-ra emelkedik. Az elegyet 25 °C-on 40 percig keverjük. Az oldat lényegében színtelenné válik a szulfitos mosás után. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázis KF-értéke ekkor 25 g/1. A szerves fázis térfogata 1,97 1. A reakcióelegyet HPLC eljárással a fentebb ismertetett körülmények között kvantitatív elemzésnek vetjük alá, az eredmény azt mutatja, hogy a (24) képletű jódhidrinkitermelés összesen 86% (az együtt eluált diasztereomerekre korrigálva).
29. példa
Az eljárást a P29. reakcióvázlaton szemléltetjük.
Felhasznált anyagok :
NaOMe [54,02] d=0,945 25 tömeg% MeOH-ban 172 g
0,796 mól
3%-os vizes Na2SO4 1,5 1 n-PrOH
A (24) képletű jódhidrin oldatát vákuumban (28” Hg) bepároljuk, a reakcióelegyet így azeotrop desztillációval szárítjuk. Összesen 700 ml desztillátumot gyűjtünk össze, a reakcióelegy hőmérséklete 22-28 °C. A desztillátumot 500 ml IPAC-vel helyettesítjük (KF=275 mg/1).
Az oldatot 26 °C-ra hűtjük, és 10 perc alatt hozzáadunk 168,1 g 25%-os NaOMe/MeOH oldatot. A hőmérséklet a nátrium-metoxid hozzáadása után 24 °C-ra csökken. A reakcióelegy megsötétedik, és rövid ideig gumiszerű szilárd anyag képződik, amely ismét feloldódik. Az elegyet 1 órán keresztül 25 °C-on reagáltatjuk. A reakcióelegyet HPLC eljárással a fentebb ismertetett körülményekkel elemezzük, a retenciós idők körülbelül a következők: epi-25 epoxid=6,5 perc, (25) képletű epoxid, biszepi-25 = 7,l perc, (24) képletű jódhidrin=8,l perc. A HPLC elemzés szerint a jódhidrin 99%-ban epoxiddá alakult. További 40 perc elteltével a reakcióelegyhez 4,1 g nátrium-metoxid/metanol oldatot adunk. 20 perccel később a HPLC eljárás szerint az átalakulás 99,5%-os. A reakciót 25 °C-on, 366 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk, az elegyet rövid ideig (10 percig) keveijük, és a fázisokat elválasztjuk. A későbbiekben azt találjuk, hogy ha a reakciót továbbvisszük, vizes mosással keveijük, és hagyjuk kiülepedni, akkor lényeges jódhidrinné történő visszaalakulási reakció megy végbe az adott körülmények között a kísérleti üzemben. Ez a probléma különösen jelentős a vizes mosások esetén. A probléma elkerülése céljából a reakciót 15 °C-on végezzük. A 99%-os átalakulás elérése után (1 órával a nátrium-metoxid-adagolás után) a reakcióelegyet IPACvel hígítjuk (a reakcióelegy térfogatának 40%-ával), és kezdetben nagyobb mennyiségű (732 ml) vízzel mossuk 20 °C-on. Alacsonyabb hőmérséklet és koncentráltabb elegy esetén a (25) képletű vegyület a mosás alatt túl korán kicsapódhat. A keverés/ülepedés időt a lehető legalacsonyabban (10 perc, illetve 30 perc) tartjuk. Ily módon a visszaalakulási reakció <l%-ra korlátozható. A (25) képletű epoxidot és (24) képletű jódhidrint 97:3 arányban tartalmazó nyers reakcióelegyet tovább tisztítjuk, így olyan epoxidterméket kapunk, amely 0,6% jódhidrint tartalmaz. Az ilyen mennyiségű jódhidrint tartalmazó epoxidterméket komplikációk nélkül használhatjuk fel a továbbiakhoz. A szerves fázist 2x750 ml 3%os vizes nátrium-szulfáttal mossuk. A mosás után a szerves fázis térfogata 1,98 1. A három mosóvíz pH-ja sorrendben 10,7,9,4 és 8,6. A HPLC elemzés adatai szerint ekkor a (25) képletű epoxid teljes kitermelése 86% [a 4% együtt eluálódott (25) képletű biszepivegyületre kor17
HU 223 052 Bl rigálva], A (25) képletű epoxid IPAC-oldatát vákuumban 94,82 kPa (28” Hg) 600 ml körüli térfogatra besűrítjük, közben az elegyet 15-22 °C-on tartjuk. Az oldószert 750 ml n-PrOH hozzáadásával n-PrOH-ra cseréljük, közben az elegyet vákuumban körülbelül 500 ml reakcióelegy-térfogatra sűrítjük, és az edényben a hőmérsékletet 30 °C alatti értéken tartjuk. Ha a bepárlás/oldószercsere alatt a hőmérséklet 35 °C fölé emelkedik, akkor a (25) képletű epoxidból bomlási melléktermékként n-propil-éter keletkezhet. Az oldószert 'H-NMReljárással elemezzük, eszerint <1 mol% IPAC marad vissza. A sűrű szuszpenziót -10 °C-ra hűtjük 1 óra alatt, és 45 percig reagáltatjuk ezen a hőmérsékleten. A képződött szilárd anyagokat leszűijük, 125 ml hideg n-PrOH dal mossuk. A terméket vákuumkemencében 25 °C-on szárítjuk, és így 188,5 g (25) képletű epoxidot kapunk=98,9 A%, 97,6 tömeg%, 0,8 tömeg% epo-25 képletű vegyület, a (22) képletű vegyületből számítva a kitermelés összesen 79,3%. Normál fázisú HPLC eljárással azt tapasztaljuk, hogy az izolált szilárd anyagban nincs jelen bisz-epi-25-vegyület.
30. példa (27) képletű penultimát előállítása Az eljárást a P30. reakcióvázlat mutatja be.
Felhasznált anyagok:
(19) képletű 2(S)-terc-butilkarboxamid-4-N-Boc-piperazin (98,9 tömeg%, 99,6% ee) 195 g 557 mmol
(25) képletű epoxid (97,6 tömeg%, 1,0% epi-25) 200 g 530 mmol
metanol 1,061
HCl(g) 194 g 5,32 mól
23% NaOH 740 ml
izopropil-acetát 4,01
víz 700 ml
* tömeg%-ban számított tisztaságra korrigálva
159 g (557 mmol) (3) képletű szilárd 2(S)-terc-butil-karboxamid-4-terc-butoxi-karbonil-piperazint és 200 g (53 mól) (25) képletű epoxidot 2 1-es háromnyakú mechanikai keverővei, visszafolyató hűtővel, futőköpennyel, teflonnal bevont hőelemmel és nitrogénbevezetővel ellátott lombikba töltünk. Hozzáadunk 756 ml metanolt, és a kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 40 perc alatt homogén oldatot kapunk. A fonalás alatt az elegy belső hőmérséklete 64, 65 °C. A reakció előrehaladását HPLC eljárással követjük, eluensként acetonitril/10 mmol (KH2PO4/K2HPO4) 64:40 térfogatarányú elegyét használjuk. A következő közelítő retenciós időket kapjuk:
retenciós idő (perc) vegyületnév
4.8 (19) képletű piperazin
6,6 (28) képletű metil-éter
8,2 epi-25 képletű epoxid
8.9 (25) képletű epoxid
15,2 (26) képletű összekapcsolt termék
Az elegyet addig forraljuk, míg a HPLC analízis szerint a (25) képletű epoxid a terület 1,2-1,5%-a közötti lesz. Az összekapcsolt termék területe ekkor 94-95%. A (28) képletű metil-éter a reakció befejezésekor 1,0-1,5 terület%-ot tesz ki. Ehhez az átalakuláshoz általában 24-26 órás forralás szükséges. Az említett vegyületeket az epi-25, illetve a (28) számú képlet ábrázolja.
A reakcióelegyet -5 °C-ra hűtjük, és a metanolos oldatba nitrogénatmoszférában 194 g (5,32 mól) körülbelül 10 ekv. vízmentes sósavgázt buborékoltatunk, közben a hőmérsékletet 2-3 órán keresztül 5-8 °C között tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1-3 órán keresztül 5-8 °C-on reagáltatjuk. Közben gázfejlődés figyelhető meg (szén-dioxid és izobutilén). A reakció előrehaladását HPLC elemzéssel követjük a fentiekben megadott körülmények között. A retenciós idők körülbelül a következők:
retenciós idő (perc) vegyületnév
6,0 (29) képletű Boc-intermedier
7,0 (30) képletű cisz-aminoindanol
11,9 (27) képletű penultimát
15,1 (26) képletű összekapcsolt termék
16,5 (31) képletű lakton
25,0 (32) képletű acetonidintermedier
A reakcióelegyet 5-8 °C-on addig reagáltatjuk, amíg a HPLC elemzés adatai szerint a (29) képletű Boc-intermedier területe <0,5%. Ekkor a (27) képletű penultimátvegyület körülbelül 92-93 terület%-ot, a (30) képletű vegyület <1,0 terület%-ot és a (31) képletű vegyület 0,6 terület%-ot tesz ki a HPLC elemzésben. A védőcsoport eltávolítása 5 °C-on 4 óra után válik teljessé. A reakcióelegy hűtésével és a reakció befejezése utáni azonnali befagyasztásával csökken a (27) képletű vegyület (30) és (31) képletű vegyületté történő bomlása a hidrolízisre alkalmas reakciókörülmények között.
A reakcióelegyet (-10)-(-15) °C-ra hűtjük. A reakcióelegyet ezután lassan hozzáadjuk mechanikai keverővei ellátott 5 1-es lombikban lévő 700 ml ionmentes (Dl) víz és 300 ml metanol 0-2 °C-os hűtött elegyéhez. Az így befagyasztott reakcióelegy pH-ját 23 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával (amely erősen exoterm reakciót vált ki) 8,5 és 9,0 közötti értéken tartjuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 10-20 °C között tartjuk. A kialakult elegy pH-ja 9,0-9,5.
A reakcióelegyet 3,0 1 izopropil-acetáttal extraháljuk. Az elegyet keveijük, a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist további 1,0 1 izopropil-acetáttal extraháljuk. Ekkor a HPLC eljárás szerint a (27) képletű vegyület az izopropil-acetátban 94% hozammal keletkezett.
A szerves fázisokat egyesítjük, körülbelül 5,01 az így kapott elegy térfogata, ezt vákuumban 81,3-84,6 kPa (24-25” Hg) 30-40 °C-os elegyhőmérséklet mellett körülbelül 1,12 1 térfogatig besűrítjük. Az edényben a hőmérséklet az oldószercsere közben 40 °C-ig emelkedhet anélkül, hogy bomlás következzen be. A nyers (27) képletű vegyületnek ezt az oldatát közvetlenül használjuk fel a következő lépéshez a J vegyület előállításához.
HU 223 052 Bl
31. példa
Monohidrát előállítása
A reakciót a P31. reakció vázlaton mutatjuk be.
Felhasznált anyagok:
(27) képletű penultimát 261 g 499 mmol 5 kálium-bikarbonát 152 g 1,52 mól víz 6,1 1 pikolil-klorid 93,3 g 569 mmol izopropil-acetát 3,171
A penultimát izopropil-acetátos oldatát (4,96 1; 10
52,5 g/1 penultimát) vákuumban 1,18 1 térfogatra besűrítjük (260 g, 499 mmol). Az elegy hőmérsékletét 35-44 °C között tartjuk, és a vákuum nyomását 84,6 kPa (25” Hg)-on tartjuk. A metanoltartalom <1,0 térfogat0/».
A kapott szuszpenzióhoz hozzáadjuk 152 g kálium- 15 hidrogén-karbonát 630 ml vízzel készített oldatát (1,59 mól, körülbelül 3,0 ekv.), és az elegyet 60 °C-ra melegítjük. Ezután 4 óra alatt hozzáadjuk 93,8 g pikolil-klorid 94 ml vízzel készített oldatát, ez 572 mmol (1,14 ekv.). A reakcióelegyet a J vegyület monohid- 20 rátjával beoltjuk, a pikolil-klorid 75%-ának adagolása után. Az elegy belső hőmérséklete 60-65 °C.
Az adagolás végén a szuszpenziókeveréket 20 órán keresztül 60-65 °C-on tartjuk. A reakciót akkor tekintjük befejezettnek, amikor a penultimát térfogat%-a a 25 HPLC elemzésben <1,0%. A pikolil-klorid a terület 0,5-0,8%-át teszi ki.
Ezután a reakcióelegyet 2,5 1 izopropil-acetáttal és 1,34 1 vízzel hígítjuk, és 78 °C-ra melegítjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 78 °C-on 3 χ 1,341 fór- 30 ró vízzel mossuk. A forró vizes mosással a biszalkilezett J vegyületet eltávolítjuk, és ennek mennyiségét a HPLC elemzés alapján <0,1 terület%-ra csökkentjük.
A szerves fázist lassan 75 °C-ra hűtjük, és 8,0 g J ve- 35 gyület monohidráttal beoltjuk, majd tovább hűtjük 2 óra alatt 4 °C-ig. A reakcióelegyet leszűrjük, a terméket így elválasztjuk, a nedves szűrőlepényt 2 χ 335 ml hideg izopropil-acetáttal mossuk. A nedves szűrőlepényt vákuumban 22 °C-on 94,82 kPa (28” Hg) nyomá- 40 són szárítjuk, így 273 g J vegyület monohidrátot kapunk, amely az epoxidból számítva 79%-os izolált hozamnak felel meg.
32. példa 45 (34) képletű piperazin-2-terc-butil-karboxamid előállítása
Az eljárást a P32. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Felhasznált anyagok:
(33) képletű 2-pirazin- 50 karbonsav oxalil-klorid terc-butil-amin (KF=460 pg/ml)
EtOAc (KF=56 pg/ml)
DMF 120 ml 55
1-propanol
A (33) képletű karbonsavat 27 1 etil-acetátban és 120 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk 721-es háromnyakú mechanikai keverővei ellátott lombikban nitrogénáramban, majd a szuszpenziót 2 °C-ra hűtjük. 60
3,35 kg (27 mól) 3,46 kg (27,2 mól) 9,361 (89 mól)
271
120 ml 301
Hozzáadjuk az oxalil-kloridot, és közben a hőmérsékletet 5-8 °C között tartjuk. Az adagolást 5 óra alatt fejezzük be. Az exoterm adagolás alatt CO és CO2 fejlődik. A képződött HC1 nagyrészt az oldatban marad. Az elegyben lévő csapadék valószínűleg a pirazinsav-klorid HCL-sója. A savkloridképződést úgy vizsgáljuk, hogy a reakcióelegyből egy vízmentes mintát butilaminnal reagáltatunk. A reakció után a (33) képletű sav <0,7%-a marad vissza.
A savkloridképződés teljessé válásának vizsgálata azért fontos, mert a nem teljes reakció bisz-terc-butiloxamid-szennyezés képződéséhez vezet.
A reakció előrehaladását HPLC eljárással követhetjük: 25 cm-es Dupont Zorbax RXC8 kolonnával 1 ml/perc áramlási sebességgel és 250 nm-nél végzett detektálással. Lineáris gradienseluálást végzünk 98% 0,1%-os vizes H3PO4 és 2% acetonitril elegyével kezdve, majd 30 perc alatt 50% vizes H3PO4 és 50% acetonitril elegyéhez jutva. A retenciós idők: (33) képletű sav= 10,7 perc, (34) képletű amid=28,l perc.
A reakcióelegyet 5 °C-on 1 órán keresztül reagáltatjuk. A kapott szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, hozzáadjuk a tercier butil-amint, mégpedig olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy belső hőmérsékletét 20 °C alatt tudjuk tartani.
Az adagolást 6 óra alatt fejezzük be, a reakció nagyon exoterm. A képződött tercier butil-ammóniumhidroklorid egy kis része a reakcióelegyből pelyhes, fehér szilárd anyag formájában kiválik.
A reakcióelegyet további 30 percig 18 °C-on reagáltatjuk, a csapadék formában kivált ammóniumsókat szűréssel eltávolítjuk. A szűrőlepényt 12 1 etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 6 1 3%-os NaHCO3-tal, és 2 χ 2 1 telített vizes NaCl-dal mossuk. A szerves fázishoz hozzáadunk 200 g Darco G60 szenet, és Solka Fiók szűrőn leszűrjük, A szűrőlepényt 4 1 etil-acetáttal mossuk.
Az aktív szénnel hatékonyan el lehet távolítani a termék enyhe bíbor színét.
A (34) képletű vegyület etil-acetátos oldatát 10 mbar nyomáson eredeti térfogatának 25%-ára besűrítjük. Hozzáadunk 30 1 1-propanolt, és a desztillációt addig folytatjuk, míg a végső térfogat 20 1 lesz. Ekkor az etil-acetát mennyisége az ’H-NMR-es eljárással lehetséges kimutatási határ (1%) alatt van. Az oldószercsere alatt az elegy belső hőmérséklete <30 °C. A (3) képletű vegyület 1-propanol/etil-acetát oldata atmoszferikus nyomáson forralás közben néhány napig stabil.
Az elegyből aliquot mennyiséget szárazra párolunk, és így vörösessárga színű szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 87-88 °C. I3C-NMR (75 MHz, CDC13, ppm) 161,8, 146,8, 145,0, 143,8, 142,1, 51,0, 28,5.
A fenti leírásban a találmány elvi megoldását ismertettük, és néhány példát mutattunk be illusztráció céljából. Nyilvánvaló, hogy a találmány megvalósítása a szokásos változtatásokat, adaptációkat és módosításokat is magában foglalja, anélkül, hogy a találmány oltalmi körén kívül kerülnénk.

Claims (18)

1. (100) vagy (101) általános képletű vegyületek, ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, a szubsztituens jelentése fluoratom, -CH3, -CF3 vagy CH3O- csoport; és
X1 és X2 a két R2P-vel szubsztituált benzolgyűrűt köti össze, és egymástól függetlenül 2-4 tagú összekötő hidat alkot, amely 2-4 szénatomból és legfeljebb egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált heteroatomból áll, amely lehet S, O, SO, \
SO2 vagy N-R.
/
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol az X1 hídban lévő atomok száma megegyezik az X2 hídban lévő atomok számával.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek közül a (103) vagy (104) képletű vegyületek.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek közül a (102) vagy (A) képletű vegyület.
5. (BISPHOS) M—>Ln általános képletű komplexek, ahol n értéke egész szám, és lehet 0, 1, 2, 3 vagy 4;
M jelentése Rh, ír, Ru vagy Pd;
L jelentése ligandum, amely a szubsztrátummal való helyettesítéshez reverzibilisen van koordinálva;
a BISPHOS egy (100) vagy (101) általános képletű vegyület, ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, a szubsztituens jelentése fluoratom, -CH3, -CF3 vagy CH3O- csoport; és
X* és X2 a két R2P-vel szubsztituált benzolgyűrűt köti össze, és egymástól függetlenül 2-4 tagú összekötő hidat alkot, amely 2-4 szénatomból és legfeljebb egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált heteroatomból áll, amely lehet S, O, SO, \
SO2 vagy N-R.
/
6. Az 5. igénypont szerinti komplexek, ahol a ligandum jelentése (a) norbomadién;
(b) Cj_4 alkil OH;
(c) NR'R2R3, és R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos cikloalkil-, aril-, piridil- vagy tetrahidrofurilcsoport; vagy (d) egy (105) általános képletű dién, ahol m értéke egész szám, és lehet 1,2,3 vagy 4; n értéke egész szám és lehet 0,1, 2, 3 vagy 4; R4, R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
(e) R'OR2 általános képletű éter vagy (106) általános képletű gyűrűs éter, ahol p értéke egész szám és lehet 2, 3,4 vagy 5; R1 és R2 jelentése a fenti;
(f) (107) általános képletű biszéter, ahol m értéke a fenti;
(g) HO-(CR8R9)p-OH általános képletű biszalkohol, ahol p értéke a fenti; R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil- vagy arilcsoport; vagy (h) etilén.
7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti komplexek, ahol a BISPHOS X1 hídjában az atomok száma megegyezik a BISPHOS X2 hídjában lévő atomok számával.
8. A 7. igénypont szerinti komplexek, ahol M jelentése Rh vagy ír, n értéke 1, és L jelentése ciklooktadién.
9. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti komplexek közül a (108) általános képletű komplexek.
10. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti komplexek közül a (109) általános képletű komplexek.
11. A 10. igénypont szerinti komplexek közül a (110) általános képletű komplexek, ahol M értéke Rh vagy ír és C® jelentése ellenion.
12. A 9. igénypont szerinti komplexek közül a (111) általános képletű komplexek, ahol M értéke Rh vagy ír és C® jelentése ellenion.
13. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti komplexek közül a (112) vagy (113) általános képletű komplexek, ahol M értéke Rh vagy ír és C® jelentése ellenion.
14. Az 5. igénypont szerinti komplexek közül a (114) vagy (115) általános képletű komplexek, ahol R10 jelentése CF3 vagy CH3 csoport.
15. Az 5. igénypont szerinti komplexek közül a (116) vagy (117) általános képletű komplexek.
16. (S)-3 vagy (R)-3 képletű enantiomertiszta vegyület.
17. Eljárás (S)-40 vagy (R)-40 általános képletű királis biszfoszfínvegyület előállítására, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben -F, -CH3, -CF3 vagy CH3O- csoporttal szubsztituált arilcsoport, azzal jellemezve, hogy (a) egy (41) általános képletű racém foszfonilvegyületet (rac-41) rezolválószerrel reagáltatunk, és így királis (S)-41 vagy (R)-41 vegyületet állítunk elő, majd (b) a kapott királis (S)-41 vagy (R)-41 vegyületet redukáljuk, és így az (S)-40) vagy (R)-40 általános képletű királis biszfoszfinvegyületet kapjuk.
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rezolválószer dibenzoil-L-borkősav, és valamennyi R jelentése fenilcsoport.
HU9902412A 1996-06-12 1997-06-10 Új királis biszfoszfinok és eljárás előállításukra HU223052B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1959096P 1996-06-12 1996-06-12
PCT/US1997/009827 WO1997047632A1 (en) 1996-06-12 1997-06-10 Novel chiral bisphosphines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9902412A2 HUP9902412A2 (hu) 1999-11-29
HUP9902412A3 HUP9902412A3 (en) 2001-09-28
HU223052B1 true HU223052B1 (hu) 2004-03-01

Family

ID=21794005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9902412A HU223052B1 (hu) 1996-06-12 1997-06-10 Új királis biszfoszfinok és eljárás előállításukra

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5874629A (hu)
EP (1) EP0906322B1 (hu)
CN (1) CN1082964C (hu)
AR (1) AR007555A1 (hu)
AT (1) ATE238319T1 (hu)
AU (1) AU3303897A (hu)
BR (1) BR9709677B1 (hu)
CZ (1) CZ295748B6 (hu)
DE (1) DE69721257T2 (hu)
DK (1) DK0906322T3 (hu)
EA (1) EA001377B1 (hu)
ES (1) ES2196343T3 (hu)
HU (1) HU223052B1 (hu)
PT (1) PT906322E (hu)
SK (1) SK284369B6 (hu)
TW (1) TW450971B (hu)
UA (1) UA57742C2 (hu)
WO (1) WO1997047632A1 (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6334219B1 (en) * 1994-09-26 2001-12-25 Adc Telecommunications Inc. Channel selection for a hybrid fiber coax network
US5977364A (en) * 1998-02-02 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-tert-butyloxycarbonyl-(S)-piperazine-2-tert-butylcarboxamide
DE10005794A1 (de) * 2000-02-10 2001-08-16 Basf Ag Verbindungen des Phosphors, Arsens und des Antimons
DE60143842D1 (de) * 2000-03-30 2011-02-24 Chirotech Technology Ltd Ruthenium-diphosphin komplexe und ihre verwendung als katalysatoren
US6482952B2 (en) 2000-06-20 2002-11-19 Merck & Co., Inc. Process for preparing acetonides
JP2004517901A (ja) * 2001-01-19 2004-06-17 カイロテック・テクノロジー・リミテッド 配位子およびその使用
GB0313709D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Johnson Matthey Plc Ligands
DE602004017456D1 (de) * 2003-06-13 2008-12-11 Johnson Matthey Plc Paracyclophane
US7449601B2 (en) * 2004-12-16 2008-11-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Catalysts useful for catalyzing the coupling of arylhalides with arylboronic acids
PT1861352E (pt) * 2005-03-17 2009-12-21 Basf Se Processo para a preparação de derivados de ácido 3- fenilpropiónico opticamente activos e respectivos produtos secundários
CN101175715B (zh) * 2005-05-20 2011-04-13 雷迪实验室（欧洲）有限公司 制备二苯基丙氨酸衍生物的不对称氢化反应
GB0700622D0 (en) 2007-01-12 2007-02-21 Johnson Matthey Plc Process for preparing cationic rhodium complexes
GB0716714D0 (en) 2007-08-29 2007-10-10 Johnson Matthey Plc Ligands
GB0812290D0 (en) 2008-07-04 2008-08-13 Johnson Matthey Plc Process for preparing cationic rhodium complexes
GB0915946D0 (en) 2009-09-11 2009-10-28 Univ St Andrews Metal-catalysed carbonylation of unsaturated compounds
CZ303113B6 (cs) * 2010-03-16 2012-04-11 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy sitagliptinu
GB201104522D0 (en) 2011-03-17 2011-05-04 Johnson Matthey Plc Complexes

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2681057B2 (ja) * 1990-10-01 1997-11-19 高砂香料工業株式会社 ２，２’―ビス（ジフェニルホスフィノ）―５，５’，６，６’，７，７’，８，８’―オクタヒドロ―１，１’―ビナフチル及びこれを配位子とする遷移金属錯体
DE4330730A1 (de) * 1993-09-10 1995-03-16 Bayer Ag Neue Bisphosphine für asymmetrische Hydrierkatalysatoren
DK0647648T3 (da) * 1993-10-08 1999-09-27 Hoffmann La Roche Optisk aktive phosphorforbindelser
US5399771A (en) * 1994-06-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Process of synthesizing binaphthyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0906322B1 (en) 2003-04-23
DE69721257D1 (de) 2003-05-28
SK169198A3 (en) 1999-08-06
ES2196343T3 (es) 2003-12-16
EA199900016A1 (ru) 1999-06-24
BR9709677A (pt) 2000-05-09
AU3303897A (en) 1998-01-07
TW450971B (en) 2001-08-21
HUP9902412A2 (hu) 1999-11-29
CZ295748B6 (cs) 2005-10-12
PT906322E (pt) 2003-08-29
WO1997047632A1 (en) 1997-12-18
HUP9902412A3 (en) 2001-09-28
EP0906322A1 (en) 1999-04-07
DK0906322T3 (da) 2003-06-02
BR9709677B1 (pt) 2010-05-18
ATE238319T1 (de) 2003-05-15
AR007555A1 (es) 1999-11-10
SK284369B6 (sk) 2005-02-04
CN1221422A (zh) 1999-06-30
CZ409898A3 (cs) 1999-05-12
EA001377B1 (ru) 2001-02-26
UA57742C2 (uk) 2003-07-15
US5874629A (en) 1999-02-23
US6043387A (en) 2000-03-28
DE69721257T2 (de) 2004-02-05
CN1082964C (zh) 2002-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223052B1 (hu) Új királis biszfoszfinok és eljárás előállításukra
KR100341258B1 (ko) 비대칭수소화촉매를위한신규비스포스핀
US7390931B2 (en) Preparation of P-chirogenic phospholanes and their use in asymmetric synthesis
CN100402537C (zh) 制备二膦类化合物的方法及其应用
KR20070116286A (ko) 시나칼셋 염산염의 제조 방법
Tani et al. Preparation of optically active peralkyldiphosphines and their use, as the rhodium (I) complex, in the asymmetric catalytic hydrogenation of ketones
EP0245960B1 (en) Process for preparing n-acyltetrahydroisoquinoline
JP2002511473A (ja) 触媒に有用なキラルリン化配位子
JPH04139140A (ja) ２，２’―ビス（ジフェニルホスフィノ）―５，５’，６，６’，７，７’，８，８’―オクタヒドロ―１，１’―ビナフチル及びこれを配位子とする遷移金属錯体
JPH09249677A (ja) キラルなルテニウム錯体、その製造方法、及びプロキラルなケトンの鏡像選択的なトランスファー水素添加の方法
JPH0517491A (ja) 光学活性三級ホスフイン化合物およびこれを配位子とする遷移金属錯体
JP6849594B2 (ja) 縮合二環式２，４−ジアミノピリミジン誘導体を調整する方法
HU210940B (en) Process for amidation of pyridines
JP4119498B2 (ja) ２，２′−二置換１，１′−ジホスフィノ−フェロセンおよび１′，２−二置換１−ホスフィノ−フェロセン、それらの製法、それらの使用およびそれらを包含する遷移金属錯体
EP1210305B1 (en) Transfer hydrogenation process
EP1778704B1 (en) Process for the preparation of asymmetrically substituted biaryldiphosphines
JP4409089B2 (ja) ホスフィンリガンドの調製
JP2005523939A (ja) フェロセニル配位子及び前記配位子の製造方法
US20030162994A1 (en) 6,6&#39;-Bis-(1-Phosphanorbornadiene) diphosphines, their preparation and their uses
US5919981A (en) Chiral aminophosphines
JPH05194568A (ja) 新規なホモキラルジホスフィン類
US5473092A (en) Synthesis of optically-active phosphono analogs of succinates
JP4138906B2 (ja) 光学活性ピペラジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法
EP0987271A1 (en) An optically active diaminophosphine ligand-transition metal complex
JPH0354676B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20031205

GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees