TW450971B - Novel chiral bisphosphines - Google Patents

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TW450971B TW086108077A TW86108077A TW450971B TW 450971 B TW450971 B TW 450971B TW 086108077 A TW086108077 A TW 086108077A TW 86108077 A TW86108077 A TW 86108077A TW 450971 B TW450971 B TW 450971B
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Kai Rossen
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Description

經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 4 6 D 9 7 1 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明背景 本應用與Merck 19452PV有關。 對掌性雙膦係一種重要對掌性配位子，其用以製備烯 烴、酮類、亞胺之不對稱均勻氫化作用、轉換氫化作用、 氫甲矽烷化作用、氫硼化作用或氫曱醛化作用，以及烯烴 鏡像選擇性異構作用、格任亞試劑與有機画化物之偶合作 用，以及烯煙芳化作用（例如海克反應）用之觸媒。此等反 應之良好彙整係包含於R. Noyori的有機合成之不對稱催化 作用，John Wiley & Sons，1994，與I. Ojima的催化性不對稱 催化作用，VCH '出版社，1994。已知之對掌性雙膦係下列 種類：由天然產物衍生之雙膦，諸如DIOP或NORPHOS ; 具有對掌Ρ之雙膦，諸如DIP AMP ;經取代1,2-雙（磷雜茂 戊環）苯配位子（DuPHOS);與適當之經取代位阻雙苯基之 轴對化掌化合物=最傑出且合成上最適用者係最後一種， 一般爲BINAP與ToIBINAP之已知之對掌雙膦，其結構爲
Ar= pCH2-C6H4ToIBINAP 以BINAP爲底質之不對稱觸媒經常在各種反應種類中提 供高度鏡像過量（ee)。不幸的，有許多基質或反應導致鏡 像過量不當降低，因此必須進行更多麻煩之正統解決程 -4·- 本紙液尺度適用中國國家操準（CNS ) A4规格（210><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 \ ^ 7 1 a? ___B7 五、發明説明（2 ) 序。 本發明中説明一組新穎的雙膦配位子，其係以平面對掌 適當取代環吩類。本發明包括假鄰經取代環冷（cyclophane) 之鏡像異構物。在實例之一中，本發明雙膦形成用以合成 AIDS藥品CRIXIVAN® ( Merck & Co.，Inc·之商標）之對掌性中 間產物。 本發明之對掌性雙膦提供必需之高鏡像過量作爲多種不 對稱反應之觸媒。 發明簡述 本發明提供新穎對掌雙膦，其適於充作不對稱反應之觸 媒0 —i I I H ^ - I n I It t―線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局〖貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家擦準（CNS ) A4规格（210X2.97公釐） /' , Τ Α7 ___Β7 五、發明説明（3 ) 縮窝一覽表 ΒΙΝΑΡ 2,2’-雙(二苯基膦基)-1，Γ-聯茬基 Boc 第三丁基氧羰基 Boc-BPPM (2S，4S)-第三丁基-4-(二苯基膦基)-2-(二苯基膦甲基)- 2 - 口比醋 C® 相對離子 Cbz 爷基氧窥基 COD 1,5-環辛二烯 DIOP (R，R)-2,3-0-異丙二烯-2,3-二羥-1,4-雙-(二苯基膦基)-丁烷 DIP AMP (RR)-1，2-雙((鄰曱氧苯基)苯基膦基）乙烷 DUPHOS I，2-雙((2S,5S)-2,5-二乙基磷雜茂戊環)苯 NORPHOS [(2尺,31〇-8,9，10-三原冰片-5-烯-2,3-二基]-雙（二苯基 膦） PROPHOS 1,2-雙（二苯基膦基）丙烷 SKEWPHOS 2,4-雙(二苯基膦基)戊烷 TfO 三氟磺酸 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) _r 、βτ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明詳述 .本發明之假鄰經取代對掌性雙膦適用於製備於多種不對 稱反應中充作觸媒之複合物，該反應包括晞烴、酮類、亞 胺之不對稱均勻氫化作用、轉換氫化作用、氫甲矽烷化作 用、氫硼化作用或氫曱醛化作用，以及烯烴之鏡像選擇性 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X^7公釐) ~ 4 5 0 9 7 1 A7 B7 五、發明説明（4 ) 異構作巧、格任亞試劑與有機齒化物之偶合作用，及烯經 之芳化作用。亦説明對掌性雙膦及其複合物之製備方法與 用途β 本發明包括化學式.
之化合物，其中厌爲cN4烷基、c3.6環烷基或未經取代芳基 或者以-F、-CH3 ' -CF3或CH30-取代之芳基；且 X1與X2聯結二個經R2P取代基，並個別形成2至4員鍵，其 由2至4個碳原子組成，以及高達一個未經取代或經取代 選自0、S、S0之雜原子，
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 S〇2，或 本發明具體化實例之一限制爲X1鍵之原子數與X2键原 子數相同之化合物。 較佳具體化實例之一係化合物4,10-雙[二苯基膦基]-2,2-對環吩，本文中已知爲PHANEPHOS。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 5 0 9 7 1 ! . A7 ____B77、發明説明（5 )
本發明亦包含作爲多種不對稱反應觸媒之複合物。本疲 明之複合物係 (BISPHOS) Μ — Ln， 其中η得一整數’而且爲〇、1、2、3或4; Μ 係 Rh、Ir，Ru 或 P d ; L係以基質替代用之可逆配位之配位子’ BISPHOS係化學式
户褚先閲镇背面之注意事項存填寫本' tr -鲈丨. 經_濟邡中央梂準扃員玉消费含柞社印笨 之化合物，其中R係爲Cm烷基' C3-6環烷基、或未經取代 或以-F ' -CH3、-CF3或CH30-取代之芳基；而 X1與X2鍵結二個R2P經取代苯，個別形成2至4員鍵’其由 2至4個碳原子與高達一個選自〇、S、SO之未經取代或經 取代雜原子， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 450971 五、發明説明（6
N-R S02 ，或一 本發明具體化實例之一限制爲一種複合物，其中該配位 子爲： (a) 原冰片二烯； (b) Ci.4 OH ； (c) NRiRl3，且 R1 與 R2 與 R3 分別爲 Η、Cu 烷基 ’ C3.7 環烷基芳基、吡啶基或四氫呋喃基；或 (d) 化學式 (請先閎讀背面之注$項再填寫本頁) -β
--^CH2)n R 之二晞，其中m係整數，且爲1 _、2、3或4 ; n係整數，且 爲0、1、2、3或4 ;而R4、R5、R6與R7分別爲Η ' Cw燒 基； (e)化學式E^OR2之醚，或化學式 、<ch2)p 之環狀醚，其中P係整數，且爲2、3、4或5 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） -¾丨· 經漭部中央標隼局員工消費合作社印装 45 097 1 A7 B7 五、發明説明（7 ) (f)雙醚，如化學式 其中m之定義如上； (g) 化學式 HO-(CRV)p-OH 之雙醇，其中p之定義如上；而且 R8與R9分别爲Η ·、<^.4烷基或芳基；或 (h) 乙浠。 本發明其它具體化實例限制爲一種複合物，其中該 BISPHOS之X1鍵中的原子數與BISPHOS的X2键原子數相 同0 本發明其它具體化實例限制爲一種複合物，其中Μ係 Rh、Ir或Pd，而η爲1，L_爲環辛二婦。 本發明其它具體化實例限制爲具有結構 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -姨！ 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製
之複合物。 本發明其它具體化實例限制爲一種複合物，其結構爲 -10- 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 9 ο 5 4
A B 五、發明説明（8)
本發明其它具體化實例限制爲一種複合物，其結構爲
% / Μ /-· ㊀ C * /· (請先閲讀背曲之注意事項再填窝本頁) 其中Μ係Rh、P d或Ir。 本發明其它具體化實例限制爲一種複合物·， 訂
Μ
0C 綉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Μ係Rh、P d或Ir。 本發明其它具體化實例限制爲一種複合物，
-π - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） 4 5 09 7 1 A7 B7 五、發明説明（9 ) 其中p爲整數，且爲〇、j Μ係Rh或P d ;且 L係環辛二烯或原冰片二烯、Ci 4〇11或，而Ri 與R與R分別爲Η .、CK4燒基，^；3·7環院基 '芳基、p比咬 基或四氫咬喃基。 本發明其它具體化實例限制爲一種複合物，
.--Μ· 丄π 其中η係整數，且爲〇、1、2、3或4 ; Μ係Rh或；P d ;且 L係環辛二烯或原冰片二烯、Ci_4〇h或NRiR2R3，卫Ri 與R2與R3分別爲Η ' Cw烷基，c3.7環烷基、芳基、吡啶 基或四氫吱喃基。 本發明具體化實例之一限制爲複合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
y:Rh:
Xj ce 本發明具體化實例之一限制爲複合物 12- 娜依凡财酬家標準（CNS )从規格（21Gx297公趁
450971 ‘ A7 B7 五、發明説明（1〇 )
本發明複合物中，有眾多配位子爲適用者。任何可逆配 位而且可由該基質取代之配位子係適用者，包括該反應用 之溶劑。適用之配位子包括（但不受限於）二烯、諸如環辛 二烯或原冰片烯、低級醇類、醚類 '環醚類、雙醚類、雙 醇類、以及簡單烯烴，諸如乙烯。較佳配位子之一係環辛 二浠。金屬Μ係選自Rh、Ir，Ru或P d，而且以Rh爲佳。 依據本發明形成之複合物包括一種對掌雙膦、選自 Rli ' Ir，Ru或Pd之金屬，一或多個配位子，以及選擇性 之相對離子（C®)。適用之相對離子係非親核試劑，且包括 (但不受限於），OTf®、CI04®、SbF6®或PF6®。若情況適 當，任何本發明複合物配方可包括一種相對離子。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲舉例説明該對掌雙膦及其複合物用途，本申請人以實 物説明該對掌雙膦中間體之合成，
Boc Λ CONHtBu
Cbz 用以合成已知有效之HIV蛋白酶抑制劑CRIXIV AN®，爲下 列實施例化合物J。 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X297公釐） 45 09 7 t A7 B7 五、發明説明（ 本發.明假鄰取代雙膦係多種已知反應之觸媒，其包括但 不受限於/ 1.烯醯胺結構之對掌氫化作用，例如 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-R〕 ——R〕 、co2h R^ON·^ Η Η 2.非烯醯胺結構，例如 X — R3\^R2 3.異喹啉合成中之不對稱氫化作用，例如 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 4.不飽和醇類中之不對稱氫化作用，例如
5.非螯合取代作用中之不對稱氫化作用，例如 -14- 本紙張尺度適用中國國家摇準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 5 0 9 1 A7 B7 五、發明説明（l2 )
〇 6.酮類之氳化作用，例如 NMe2
OH 7. 1，3與1，2酮類之雙氫化作用，例如 〇 0
OH OH 8.烯烴之鏡像選擇性異構作用，例如 R 入 9.亞胺之不對稱氫化作用，例如 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
S'〇2 N
10.不對稱氫硼化作用，例如 15- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 4 5 09 7 1 A7 B7 五、發明説明（13
OH H2〇2 ΟΓ", 11.烯屬酸醛之不對稱環化作用，例如
• CHO
X
R 〇
'R (请先閎讀背面之注意事頃再填窝本瓦) 12.烯屬之芳化作用，例如 ς> OTf +
(I \ mini Οο^ Αγ 及 訂 13.不對稱烷基化作用，例如
CW .c6h5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 OAc + 0〇2^θ Na—|-NHAC C02Me
Me〇2〇02Me Nn Ac 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 450971 A7 B7 五、發明説明（ 14 製備實例 雖然以[2.2]對位環吩系統提供優良不對稱觸媒，某些基 賀需要經不同處理之金屬/配位子組合，以達到在高對掌 過量下之高化學轉也。[2.2]對位環份系統之明顯特色係該 剛性由2個接近的苯環強化，並且可以藉由自[2·2]將環大 +變大爲[2.3]、[3.3]、[3.4]、[4.4]及[2_4]系統，予該系統 一些撓性。雖然加大該系統中之環大小使其具有一些構造 的撓性，該經取代苯環仍然無法轉動，如此該溶解材料爲 結構性安定。此外，將雜原子導入該橋可導致所欲效果， 諸如增加溶解度與不同極性。下文説明環加大之環吩的合 成途徑。 具有平坦對掌性的雙膦 本發明説明一種新穎之通式I C-2對稱雙膦配位子。其係 具有碳和/或雜原子橋之對位環吩。該[2.2]、[2.3]、 [3,3]、[3,4]、[2,4]與[4.4]對位環吩全爲結構性安定者。 請 先 閲 面 之 注 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
X
I X = -(CH2)n-, -CH2 〇CH2*.-CH2S〇2〇H2- 得到此些系統之最簡易途徑係市售之[2.2]對位環吩Π， 其經溴化以提供四種異構二溴化物[見瑞奇與克芮；美國 本紙張尺度家標^ι〇χ297-告 4 5 0 9 7 1 A7 A 7 B7 五、發明説明（15) 化學協會期刊，1969, 91，3527](流程圖1 )。該假鄰異構物 4係自己烷結晶，然而所需之假鄰異構物IV係由母液層析 製得。 流程圖
假偏與對位
IV
Π
Br (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 結合二苯基膦基可由三種方式之一達成：流程,2顯示 Βτ直接被二苯基膦基取代。雖然此等途徑效率高，但是在 反應條件下V氧化作用之簡易度使本途徑較爲失色。 流程圖2
-氧化物與雙氧彳匕物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ph2PH/ NiOI2.dppe DABCO DMF/ 100°C OR Ph2PLi NiCJ2.dppe THF/ RT 流程圖5 (下文）顯示較佳途徑。 流程圖5中，隨後以BuLi低溫鋰化、以MgBr2過渡金屬 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 097 1 A7 — B7 五、發明説明（叫 化成格任亞試劑。 或者，該格任亞試劑可直接由Mg與純假鄰二溴化物iv 製備。 随後該格任亞試劑與二苯基磷醯氯反應製成雙膦氧化物 IX。 或者，直接使用雙鋰化合物，最後添加添加劑，例如四 甲基乙烯二胺，可避免變成格任亞之過渡金屬化作用。 在最後步驟中，使用標準條件例如HSiCl3或LiAlH4可將 氧化膦還原爲膦。該光學溶解可以三種方式之一進行：最 簡易之溶解作用中，在對掌靜止相上層析假鄰二溴化物 IV提供光學純假鄰二溴化物。例如，使用EtOH作爲洗提 液可輕易地將IV鏡像異構物分佈在結晶三醋酸纖維素酯。 使用市售之奇洛塞與奇洛帕柱可得到相當之良好分佈。隨 後，直接引入二苯基膦基或以二步驟引入，首先引入氧化 二苯基膦，隨後還原之，如此可製得光學純雙膦配位子 V。 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 梦-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或者，製備外消旋氧化雙膦IX。此物質可被形成之具對 掌物質（例如芊醯酒石酸或N-芊基chinchonidinium鹽類）之 包含複合物溶解。經溶解之氧化膦自該溶解劑分離，製得 光學純粹形式者。氧化膦之還原作用可以多種方式完成， 例如HSiCl3與Et3N，或單獨HSiCl3爲佳。 第三，使用動態溶解作用自外消旋物質製得純假鄰二溴 化物。因此，外消旋物質與一級胺和第三丁氧化鈉之反應 以對掌Pd雙膦複合物催化，其爲鏡像異構物之一的較佳方 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 5 09 7 | . a7 B7 五、發明説明（17 ) 法，其後留下光學純粹IV。特別吸引入之Pd觸媒係以對 掌配位子V製得者。IV之鏡像異構物之一與配位子迅速反 應3-5次，留下光學純粹IV。添加鉈鹽，可增加對掌差別 至實際的10-15倍率差異。 爲試驗在铑催化之.氫化作用中該雙膦配位子的效用，合 成複合物VI。流程圖3。 流程圖3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
V
•ΟΤΐ 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 在氫於1000磅每平方吋下將VI加入α-醯胺基肉桂酸VII 溶液中，製得苯基丙胺酸衍生物VIII (流程圖4 )。 流程圖4
Ph. AcHN— 'C02H VII
•OTf MeOH 1000 psi H2
Ph
AcHN*^C02H
VIII 20· 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐> 4 5 0 9 7 1* A7 B7 五、發明説明（ 18 甲醇中預觸媒之氫化作用造成環辛二晞配位子損失，製 得 Via ,
於基質添加作用之前形成觸媒Via使得可能在低溫諸如大 约-45 °C下進行氫化作用（流程圖4a ) 流程圖4 a
)Me 經由
Me〇H -45°C ATM H2
iMe 94% ee (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 因爲V之負擔，嚐試經由溶解得到更強韌之氧化雙膦 IX。以PhsPOCl處理該雙格任亞試劑提供IX (流程圖5 )。 流程圖5顯示較佳徑： 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ規格（210X297公釐） 4 5 0 9 71 五、發明説明（19 ) A7 B7
Br 流程圖5 1.4.2eq. ^ -BuLi
2. 4.2eq. MgBr2*OEi2 3. Ph2PDCI
(請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
流程圖6
*1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 僅改變溴化作用之化學當量，並使用2當量之Br2，製得 雙溴化產物XIII與XIV之混合物，其亦難以分離（流程圖 7) ° -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 450971 ...* A7 B7 五、發明説明（20 ) 流程圖7
以NaOAc/HOAc之一隨後以鹼或使用一種銀鹽簡單水解 該溴化物，得到潔淨的對應醇，其在矽膠上可輕易分離 (流程圖8 )。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 5 0 9 7 1 ' A7 B7 五、發明説明（21 ) 流程圖8
(請先閲讀背面之注意事頃再填寫本頁) 訂
辨！ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 隨後的反應係在鏡像之純粹非鏡像異構物XV至χνπι上 進行，且其组成下列之正統反應。其於流程圖9中僅爲 化合物XIX之實例，但是此相反應適用於所有此等醇類 衍生物。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） '45097 A7 B7 五、發明説明（22
Ph2OP 流程圖9
〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 最初，使用史旺條件或多種金屬底質之氧化劑，諸如二 色酸吡啶鑕或過釕酸四丙胺將該醇氧化成對應酮。在第一 次將硝基甲燒或氰化物加入該酮之後，使用二偶氧甲貌或 三甲基甲矽烷基二偶氧甲烷或甸佳拿條件對該酮進行環擴 張作用，並使其還原回胺甲基。形成之環擴張酮随後還原 成伸甲基。其使用正統渥夫-奇許納還原作用之黃明隆改 良法（DMSO，第三丁氧化鉀、肼）或克連梅森還原條件 (Zn，稀釋之HC1)完成。形成[2.3]對位環吩爲對掌狀，但 是非C2對稱。自流程圖3之雙溴化物衍生之二種酮還原 後，二者原材料製得相同C2對稱[3.3]系統，因此就實際 因素來説，該雙溴化物之混合物可經由環擴張運送，不會 在反應期間造成非鏡像異構物混合物分離°如前文， SiHCl3/Et3N將氧化膦純淨地還原成膦，形成的膦列於流程 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 『-s 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4 5 0 91，1 五、發明説明（23) 圖10 A7 B7 流程圖1 〇
(請先閎讀背面之注意事項再填寫本I·) -訂 經濟部中央槺準局員工消費合作社印裝 然後使用流程圖5之鏡像異構物製備Rh、Ir，Ru或pd觸 媒’如實施例6所述之[2.2]對位環吩，雙膦’或者使用與 已知雙膦文獻中所述之相同程序進行e 總而言之，一連串正统反應使得容易自市售鏡像純粹 [2.2]對位環吩氧化雙膦製備出非鏡像異構物[23]與[3.3]對 位環吩雙膦。對於熟練之技術人員而言，很明顯地由該橋 之基團溴化作用、隨後將該溴化物水解爲醇、將該醇氧化 成該酮，並使該酮環擴張而還原爲伸甲基所組成之相同合 成策略，使用[2.3]對位環吩爲原材料時製得[2 4]對位環 吩，而使用[3‘3]對位環吩作爲環擴張程序之原材料時製得 [3-4]對位環吩。其它類似環擴張作用可製備[44]系統，但 是另外之環擴張作用使得系統僅在低溫下結構性安定，因 -26 · 本纸浪尺度適用中國國家標準（cn¥)a^( 210^^57 450971 五、發明説明（24 ) 此實際用途受限（流程圖11 )。 A7 B7 流程圖11
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 簡單未經取代系統之有用背景資料見美國化學協會期刊 88, 3513 (1966)與美國化學協會期刊88, 3667 (1966)。此些方 法在經溶解、鏡像純粹氧化膦上爲新穎之應用，並且使對 掌雙膦族適於製備不對稱催化反應之觸媒。 非C2對稱對掌雙膦：另種合成法 另一種操作簡易之對掌但是非C2對稱[2.4]對位環吩雙 膦之製備方法，其亦以[2.2]對位環吩氧化雙膦XXX開始。 未經取代[2.2]對位環吩成爲[2.4]雙位環吩之環擴張作用如 美國化學協會期刊89, 3078 (1967)所述。如此，在延胡索酸 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） .丨.5 Ο 9 7 1 Α7Β7五、發明説明（25 ) 二甲酯或順式丁晞二酸二甲酯中將X加熱至大约2〇〇 τ:， 使得純淨地形成環擴張系統，其爲XX與XXI之混合物。因 環擴張期間，鏡像純粹X外消旋，該合成法使用外消旋 X，並且必須XX或XXI (流程圖12 )。 流程圖12 C02Me
〇〇2^θ 002Me \_/^0O2Me POPh2
Ph2OP (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -s -铗 經濟部中夬標率局貝工消費合作社印製 藉由將酯類水解入酸中，然後以正統方式以一種對掌胺 溶解該酸可輕易完成流程圖12。就此目的而言，苯基乙胺 與番不鼇鹼爲適用者。 。或者，可以在對掌層析柱上溶解該鏡像異構物。溶解之 後，鄰羧甲氧基之不同化學轉換造成對掌但是非C2對稱 雙膦觸媒先質。例如，以四醋酸鉛與氣化鋰處理該酸製得 雙氯化物XXII，並經去#素作用得到未經取代之伸甲基 橋。見美國化學協會期刊，89, 3078 (1967)與流程圖13 : -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 450971 A7 B7 五、發明説明（26 流程圖13
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ph2OP POPh2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 存在氧下使用四醋酸鉛製得烯烴XXIII。見有機反應 1972, 19, 279 與流程圖 14 : 流程圖14
随後使用SiHCl3/Et3N使膦氧化物還原成膦，產生對掌 性膦，其用於製備Rh、Ru、Ir及P d催化劑。 經雜原子取代之對掌雙膦 除了上述雙膦對位環吩中之純C橋之外，在該橋中結合 雜原子可改善該系統之安定性，極性並對較佳結構有少許 -29- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 450971 A7 B7 五、發明説明（27 ) 改變。因此，以路易斯酸觸媒（FeBr3)與Βγ2溴化已知未經 取代之雙-氧雜[3.3]對位環吩製備C2對稱之雙氧雜[3.3]對 位環吩雙膦XXV，在Si02與Α12〇3上層析分離形成之環溴 化化合物之混合物。.該層析法製得純淨之假鄰二溴化物 XXIV級份，其如上述[2.2]對位環吩（第三BuLi、MgBr2 ; Ph2POCl)所述轉換成氧化雙酚。形成具有二苄醯酒石酸酯 之包含複合物或是在對掌介質上層析可溶解形成之外消旋 物。隨後，使用標準條件（HSiCl3、Et3N )還原經溶解之氧 化膦，然後使用光學純雙膦XXV與Rh、Ru，Ir及Pd製備 對稱觸媒（流程圖15)。 流程圖15
C
* - . n _ _ _ _ _ _ I _ _ _ I _ I _ Γ---------------. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
已知之雙-嘧[3.3]對位環吩XXVI與H202/Na2W04之氧化 作用會製得對應亞颯。如上述該合成順序之隨後應用，包 括以路易斯酸催化之環溴化作用、雙鋰化合物之形成並轉 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 450971 五、發明説明（28 ) (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁} 換成格任亞試劑、與Ph2POCl反應、溶解成鏡像異構物， 以及該氧化膦還還原成膦等可製得鏡像純XVII。見流程圖 16。其可用以與Rh、Ru，Ir及;Pd製備不對稱轉換作用用 之觸媒。 流程圖16
XX νπ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當任何變數（例如，芳基、X1、X2、R等）在任何構成或 化學式I中出現一次以上時，其每次出現之定義與其它場 合之定義個別獨立。另外，僅於此等组合物可製成安定化 合物情況下才能接受替代物和/或變數之組合物。 除非另有所述，本文使用之"烷基”係包括具有特定碳原 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 45 09 7 1 A7 B7 五、發明説明（29 ) 子數之分支和支鏈飽和脂族烴類（Me爲甲基、扮爲乙基、 Pr爲丙基、Bu爲丁基）。除非另有所指，本文中使用之" 芳基"一辭意指苯基（Ph)或蓁基。 本發明化合物可能.具有不對稱中心’並爲外消旋物，外 消旋混合物及個別非鏡像異構物，或者本發明中亦包括具 有所有異構形式之鏡像異構物。除非另有特別提出，否則 給定之鏡像異構物亦意指其鏡像異構物或—對鏡像異構 物。只要能製成安定化合物，溶劑、取代物和/或變數之 詛合物亦可採用。 下文詳述使用該新穎方法之代表性實驗程序。此等程序 僅爲實驗用，並不跟制本發明之新穎方法。 實施例1 . .
Br
Br 3 假偏與對位 ---1--..-----,------、玎------年 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央榇準局舅工消費合作社印製 參考：瑞奇，H.J.與克芮，D.L，美國化學協會期刊1,969. 91 (13)，3527。 [2·2]對位環吩 溴 氧化甲烯 鐵粉 37.6 克（0.180 莫耳） 58.3 克（0.364 莫耳） 1100毫升 0.60 克 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） 五 450971 Α7 Β7 、發明説明（30 ) 將溴（15.5克）加入經攪拌氣化甲烯（300毫升）之鐵粉懸 浮液中。1小時後加入[2.2]對位環吩（37 6克）與氯化甲烯 (800毫升）’該反應加熱至回流。在3小時當中逐滴加入剩 餘的溴（42.8克），另外持續加熱4小時。以10%亞硫酸氫鈉 (2X150毫升）、鹽水（lx 150亳升）清洗該反應混合物並乾 燥之（MgSCU)。蒸發該溶劑製得灰白色固體（55.0克； 83%，四種二溴化物混合物將此固體溶解在熱氣仿 (500毫升）中，並加入二乙醚（3〇〇毫升）。過濾該固體，製 得假對位二溴化物2。冷卻至〇 eC製得第二批假對位二溪 化物2 ’並與前者混合（混合產率15 2克，23%)。濃縮該母 液’於已烷中加熱並過濾之。濃縮該己烷母液，並在矽勝 上層析。製得假鄰二溴化物3，爲灰白色固體（8.3克，姑 度70%，LC )。2與3之NMR資料與相關著述一致。 實施例2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
三乙二醇二甲醚 Br
216°C
3 假對位二溴-[2·2]對位環吩2 10.5克（0.029莫耳） 三乙二醇二曱酸 40毫升 將4〇毫升三乙二醇二甲醚之2漿液於210 eC加熱 18 :---1-----f-------訂------ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本耳) -33- 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4规格（21ί)Χ297公釐） 45 09 71 五、發明説明（31 ) 時。冷卻時過濾該固體，並再進行上述狀況。冷卻時再次 過濾，得到假對位-二溴化物2 ( 900毫克）β混合二次反 應之母液，並蒸餾去除該溶劑。經由矽膠塞過濾製得假鄰 二溴化物3，爲灰白色固體（6.7〇克，64% )。 實施例3
假鄰二溴-[2.2]對位環吩3 (~純度7〇%) 4.8〇克（9.2毫莫耳） 第三丁基鋰（於戊烷中，1.7Μ) 32.4毫升（55.1毫莫耳） 四氫呋喃（在3Α篩上乾燥） 100毫升 二苯基次膦酸氣 5·5毫升（28.8毫莫耳） 溴化鎂乙醚配合物 14.2克（55.0毫莫耳） 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 ----------β II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -線 於-78 °C，.在1小時内將第三丁基錄逐滴加入四氲吱喃中 之3溶液中。3 0分鐘後，加入另外溪化鎮乙謎配合物，並 使反應混合物回到室溫。添加二苯基次膦酸氯，過再二小 時後將該反應物倒入2N HC1 (100毫升）。以氣化甲烯（3 X 100毫升）萃取該酸，混合該有機層，乾燥（MgS04)並蒸發 該溶劑。在醋酸乙酯/己烷（2:3)中加熱所製得固體、冷卻 並過濾製得4，其爲灰白色固體（5.0克，9〇% )。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（32)
P(0)Ph2 二爷酿基 心 tartaric P(0)Ph2 -- 酒石酸 A7 B7 實施例4
co2h -OBz 1 N NaOH —OBz 一 co2h
假鄰雙（二苯基膦基）-[2·2]-對位環吩4 二苄醯基-L-酒石酸-水合物 醋酸乙酯 氯仿 1.00克（1.64毫莫耳） 0.62克（1.64毫莫耳） 50毫升 75毫升 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於6iTC，將酯酸乙酯中之二芊醯-L-洒石酸-水合物之 熱溶液緩慢加入氯仿中之4溶液中。去除大約三分之一的 溶劑，並使該溶液冷卻至室溫。18小時後，過濾該固體、 溶解於氣仿中（1〇〇毫升），以1N氫氧化釣水溶液（3 X 100毫 升）清洗、乾燥（MgS04)，並蒸發該溶劑製得4 ’其爲灰白 色固體（380毫克；76% ; 100%鏡像過量，該鏡像過量係由 使用對掌OD-H柱之超臨界流體層析法（SFC)測量）。 -35*- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X 297公釐） ' : 訂 1 線* (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 5 0 9'/ 1 第86108〇77號專利申請案 中文說明書修正頁(89年8月） A7 B7 五、發明説明（33
實施例5
HSiCi MeCN/ 150。〇 3
5 假鄰雙（二苯基膦基)-[2.2]-對位環吩4 三氯矽規 乙腈 180毫克(0.30毫莫耳） 1.0克（7.3毫莫耳） 10毫升 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將三氯矽烷加入乙腈中之4之漿液中，並將該反應混合 物加熱至150 °C 5小時。加入20%氫氧化鈉水溶液（100毫 升），並以氯仿（3 X 50毫升）萃取該產物。乾燥後 (MgS04)，蒸發該溶劑製得假鄰一雙（二苯基膦）-[2.2]對位 環吩5，其為白色固體（140毫克；82%)。 NMR (399.87 MHz, CDC13) δ 7.54 (m, 2Η), 7.45 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 6,62 (om, 2H), 6.58 (dd, /=7.6, 5.0, 1H), 3.13 (m5 1H), 3.03 (om, 2H), 2.65 (m, 1H); 13C NMR (100.55 MHz, CDC13) δ 143.2 (d, J=16.1), 139.6 (d, J=11.2), 139.2 (d, J=2A), 137.4 (d, /=12.0), 137.2 (d, /=10.4), 135.8 (d, /=22.5), 134.3 (d, 7=4.0), 133.3(t, /=4.0), 132.9 (d, /=20.1), 132.7, 129.4, 128.44，128.39 (D, J=8‘8)，128.2 (d, J=8.0), 35.8, 33.2; 31P NMR (161.87 MHz, CDCls) δ -0.53. 實施例6 -OTf 假鄰一雙(二苯基膦基)-[2.2]-對位環吩5 50毫克(0.09毫莫耳） 雙（1,5-環辛二烯）铑（I)磺酸三氟甲烷酯 42毫克（0.09毫莫耳） -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Rh(COD)2.〇Tf DCM 5
Rh： )097 1 第861〇8〇77號專利申請案 中文說明書修正頁(89年8月） A7 B7 五、發明説明（34) 二氣甲烷 第三丁基甲醚 2毫升 2毫升 將二氯甲烷加入5與雙（1,5-環辛二烯）铑（I)磺.酸三氟甲 烷酯中，並於室溫攪拌該溶液1小時。除去二氯甲烷，並 加入第三丁基甲醚。過濾該橘色固體6，並於氮氣下乾燥 (80 毫克；87%)。 'H NMR (399.87 MHz, CDC13) δ 8.58 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.31 (m, 2H)? 7.59 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.55 (br d, J=8.0, 1H), 6.43 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 4.50 (br s, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.20 (o m, 3H), 2.03 (m, 1H); 13C' NMR (100.55 MHz, CDC13)由於磷原子之磁性非等量，某些碳訊號呈二級多峰。這些型式則 以多峰表示。δ 142.2, 139.9 (m)，139.0 (X J=4.0), 138.3 (m)，134.6, 133.7, 132.2 (t, J=4.0), 131.2 (m); 130.8 (m), 130.59, 130.58 (m), 129.2 (t, J=4.2), 128.9 (t, J=4.4), 100.5 (dt, J=8.8, 3.2), 91.6 (dt, J-8.0, 7.0), 35.1, 34.5, 32.5, 28.8; 31P NMR (161.87 MHz, CDC13) δ 32.7 (d, JP-Rh=146.1). 實施例7
Ph、 AcHNT、CO〇H
•OTi
Ph- AcHN" "C02H 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 a-乙酿胺基肉桂酸 铑觸媒6 甲醇 110毫克（0.54毫莫耳） 2〇毫克（0‘02毫莫耳） 2毫升 將6加入曱醇中之a-乙醯胺基肉桂酸7之去氣溶液中， 並於室溫下氫化該反應物18小時。使用對掌ODH柱之超臨 界流體層析法測量產物之鏡像異構物過量。8: NMR:與 專業著述之值一致。 -37- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 5 0 9 7 Ί Α7 Β7 五、發明説明（35
X 9 壓力/镑每平方叶 1000 60 實施例8 鏡像過量 52% 65%
AcHN
•OTf α-乙酿胺丙烯酸 錯觸媒6 曱醇
AcHN C02H 10 97毫克（0.54毫莫耳） 18毫克（0,02毫莫耳） 20毫升 夢 訂 線- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央操準局員工消費合作社印掣 將6加入甲醇中α-乙醯胺丙烯酸9去氣溶液中，並於室 溫下以40镑每平方吋氫化該反應18小時。該產物之鏡像異 構過量係由對應甲酯12衍算測得：於減壓下去除甲醇並加 入二氮雜甲烷（約〇·6Μ，於Et20 )。I5分鐘後，去除該二乙 醚，並使用奇瑞席-Val III柱之氣體層析法（等溫15〇 °C ;流 率10公分/秒；剩餘比率140:1 )測量鏡像異構物過量。鏡 像異構過量=95% b NMR:與相關著述之値一致。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） A7 B7 4 _發0?37|7號專利申請案 中文說明書修正頁(89年8月） 五、發明説明（36)
h2 11 cc-乙醯胺基丙烯酸甲酯 铑觸媒6 甲醇 •ΟΤί
AcHN C02Me -12 120毫克（0.54毫莫耳） 6毫克（0.02毫莫耳） 20毫升 (請先閱讀背面之注意事領再填寫本頁) 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印裝 將6加入丙醇中之2-乙醯胺基丙烯酸甲酯之去氣溶液 中，於室溫下以大氣壓力氫化該反應物2小時。該產物之 鏡像異構過量係使用奇瑞席-Val III柱之氣體層析法測得 (等溫105 °C ;流率10公分/秒；分裂率140:1 )。異構過量 =99.8% 12之1H NMR與相關著述值一致。 實施例10
11A
•OTf Rl° PhHN
V ο 12A OMe -39- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 450971 第86108077號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(89年8月） B7 五、發明説明（37 )
實施例 R10 R11 R12 12Α之鏡俊過哥 結構 1 Ph Η Ac 98a (83b) R 2 Me Η Ac 94a R 3 Ph Η Βζ 97a R 4 Η Η Cbz 91a，。（78b) R (a) 在於-45 °C添加基質之前，於23 t還原預觸媒6。 (b) 在23 °C添加H2之前，將預觸媒6與基質混合。 (c) 3小時後轉化率為50%。 實施例11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (S)-PHANEPHOS 240 毫克（0.42 毫莫耳） 雙（2-甲基烯基）環辛-1,5-二烯釕（II) 120毫克（0.38毫莫耳） 三氟醋酸 50 丙嗣 60毫升 將（S)-PHANEPHOS與雙（2-甲基烯基）環辛-1,5-二烯釕（II) 裝入史克藍管，並溶解於去氣丙酮。加入三氟醋酸，並攪 -40· 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 4 5 §盆1(y77號專利申請案 中文說明書修正頁(89年8月） A7 B7 五、發明説明（38 ) 拌該反應混合物24小時。去除溶劑，於己燒中携拌該殘留 物，並過濾之，製得（S)-PHANEPHOS釕雙三氟醋酸酯，其 為淺棕色固體（280毫克；74%)。 31PNMR (161.87 MHz，CD3OH) S 46.7 (外部 85% H3P04 δ=0.0); !H NMR (399.87 MHz, CD3OH) δ 7.91 (br t，J~8, 4Η)，7.55 (重疊 m, 4Η), 7.35 (t, J=7.6, 4H), 7,26 (br t, J~7, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.13 (t, 1=7.6, 4H), 6.53 (br d, J=8.0, 2H), 6.44 (m, 2H), 2.66 (m, 4H), 2.36 (ddd, J=13.7, 10.4, 3.4, 2H), 1.80 (ddd, J=13.7; 10.4, 5.6, 2H). 實施例12
CODRu：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (S)-PHANEPHOS 雙（2-甲基烯基）環辛-1,5-MeOH 中之HBr (0,27 Μ) 丙嗣. 36毫克（0.06毫莫耳） 烯釕（II) 18毫克（0.06毫莫耳） 0.45毫升（0.12毫莫耳） 3毫升 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 將（S)-PHANEPHOS與雙（2-甲基烯基）環辛-1,5-二烯釕（II) 裝入史克藍管中，並溶解於去氣丙酮中。加入HBr溶液， 並攪拌該反應混合物30分鐘。去除該溶劑，製得立刻用於 氫化反應之淺棕色固體。 實施例13 二 F3 .
HBr
'CF3 丙酮
-41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 097 A7 B7 五、發明説明（39 (S)-；PHANE?HOS釕雙三氟醋酸酯 MeOH 中之 HBr (0.27 M) 丙嗣 30毫克（0.03毫莫耳） 0.25毫升（0.0*7毫莫耳） 3毫升 將（S)-PHANEPHOS釕雙三氟醋酸酯加入史克藍管中，並 溶解於去氣丙酮。加入HBr溶液，並攪拌該反應混合物10 分鐘。去除該溶劑，製得立刻用於氫化作用之淺棕色固 實施例Μ
R Ο Ο OR'
H2 /50跨每平方吋CpH R
Me0H/H20 (10:1) OR. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一般程序： 將該基質（2.2毫莫耳）溶解於MeOH/水（2毫升；10:1)， 以冷凍/眞空/沖洗三個循環對該溶液去氣。該容.液裝入費 雪波特管中，並加入釕觸媒。眞空/氫氣沖洗三個循環之 後，該容器加壓至50靖每平方忖，並攪拌24小時。每個實 例中以4 NMR爲100。/。測得轉化率。 R R' 鏡像過量 使用之Ru觸媒莫耳％ Me Me 94 0.4 Et Me 93 0.4 Me Et 95 0.8 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格U丨OX29?公釐） -----.-----r------IT------手 (讀先閔讀背面之注意事領再填寫本頁) ί 45 Q9?1 A7 B7 五、發明説明（ 40
Me tBu 94 0.4 iPr Et 93 0.4 C1CH2 Me 77 0.8 實施例15
.N
13
Pd/C H2 Boc20 .R. (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CON H tBu NT 'CONHtBu Boc 14 15,00 克（0.084 莫耳） 21.9克（0.1莫耳） 150毫升 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 吡畊-2-第三丁基甲醯胺13 二碳酸二第三丁酯 *
10% Pd/C EtOH 在EtOH之13溶液中加入;Pd/C。該反應物於帕爾搖動器 中，以45 °C與35 °C氫化18小時。濾除該觸媒並以100毫升 EtOH清洗該濾餅。該溶劑換爲EtOAc (約100毫升），並沈 澱14晶種，其爲白色結晶（17.3克，產率73%)。13C NMR (CDC13) : 165.1, 155.7, 130.0, 129.8, 81.3, 50.5, 41.5, 40.5, 29.2, 28.3。 •43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 4 5 097 ? 五、發明説明（41 ) A7 B7 實施例16 .N.
HCI N CONH tBu Boc
2 HCI 'CONH tBu 14 15 於 10-15°C 200 毫升 EtOAc 之 14 (18.58 克，0.066 莫耳）漿 液中吹入過量HC1氣體。形成之漿液於20 °C隔夜，並過濾 之。以EtOAc與己烷清洗該濾液，並於N2氣流中乾燥製得 15 · 2 HC1 ( 16.42 克，98%)。 實施例17 .
Cbz * OSu (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
2 HDI 'CONH tBu Μ
N CONH tBu Cbz -線_ 16 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 15 將 160 毫升 EtOAc 之 15 · 2 HCI ( 12.09 克；0.047 莫耳）漿液 於N2氣流中去氣，並冷卻至5 °C。加入Et3N ( 16.5毫升， 0.12莫耳）與N-(苄基氧羰基氣基）琥珀醯亞胺（12.35克， 〇.〇5莫耳），並於22 °C攪拌該反應混合物隔夜。以H20、 5%檸檬酸、5% NaHC03與鹽水清洗該反應混合物。乾燥 (MgS04)之後，經由Si03.塞過渡該有機相。並蒸發之。自 -44- 本紙張尺度適用中國國家摇準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 450971 A7 B7 五、發明説明（ 42
EtOAc/環己烷10/90結晶製得16 ( 9.39克，產率63%) 析計算値 C17H23N303:C，64.33; H, 7.30; N，13.24。實驗値 64.23; H，7.31; N, 13.17。熔點 161-：162eC。 實施例18 s分 :C, a
Boc2〇 Ν' XONHtBu Cbz 16
Bocc\ CONHtBu Cbz 17 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
ΜθΟΗ Ha
Boc
17
Cbz CO^HtBu 在120毫升醋酸異丙酯之16 (18.59克；0.059莫耳）漿液 中加入Βο<：2〇 (20毫升，0.12莫耳）與二異丙基乙胺（1毫 升）。在加熱至回流當中，該反應物變均勻，並且回流18 小時。蒸發該反應混合物，並層析（Si02，EtOAc /己烷 50/50 )，製得油狀17 (24.5克，100%)。自環己貌/醋酸異 丙酯10/1製得白色固體17。分析計算値0：221131忖3〇5:(^ 63.29; Hs 7.48; N，10.06。實驗値：C, 63.30; Η, 7.40; N，9.94。熔點 99-100。。。 實施例19
Tf
OT * 6 NT OONHtBu Gbz 18 -45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 45 Q971 五、發明説明（43)
Boc-Cbz-四氫吡畊-第三丁基甲醯胺17 433毫克（1.04毫莫耳） 铑觸媒6 20毫克(0·02毫莫耳） 甲醇 10毫升 ' 將觸媒6加入於曱醇中17之去氣溶液，並於帕爾氫化裝 置以40 °C，40磅每平方吋氫化該反應物18小時。該產物 之鏡像異構過量係由超臨界流體層析法測定。65%鏡像異 構過量。18之1H NMR與相關著述値一致。 實施例20 - ) 1 -----------r-·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
80C
N Cbz 18
Pd/O Boc
CONH tBu 訂 (S)-Cbz-Boc-六氬吡畊-2-第三丁基甲醯胺18 1.055 .克(2.52毫莫耳） 波曼觸媒 0.157克
MeOH 16毫升 於MeOH之18溶液中加入波爾曼觸媒。該溶液於40磅每 平方吋及21°C下氫化。TLC (EtOAc/己烷50/50)表示反應 完成。以過濾作用去除該觸媒，並蒸發濾液。加入環己烷 (5毫升）並加熱溶解該油。冷卻時，19沈澱並過濾之，乾 燥後製得0.7(99%)克白色粉末狀之19。[阿法]589 = 22°C (c=0.2, MeOH)，熔點 107 °C ; 13CNMR(CDC13) 17〇，1，154.5, -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 450971 五、發明説明（44 79.8, 58,7, 50,6, 46.6, 43.6, 43,4, 28.6, 28.3。 實施例21 A.氣化茚轉化成順式-1-胺基-2-茚滿醇 毫莫耳 物質 分子量 克或毫升 氧化茚 132 1毫升 8.33 乙腈 41 10毫升 244 水 18 2.15毫升 119.4 濃縮h2so4 98 0.92毫升 16.6 5N KOH 57 3.0毫升 15 陶瓦士 5 0 X 4 (H+) 1.9 meq/毫升 15毫升濕樹脂 28.5 meq 甲醇 17 50毫升 50 在1毫升溶解於10毫升乙腈之氧化茚（8.33毫莫耳）中加 入0.15毫升水（8.33毫莫耳）。於冰槽中冷卻該混合物至0.5 °C。遙滴加入濃縮硫酸，並維持該批溫度低於10 °c。當所 有的酸加入時，使該溫度上升至20-25 °C。該清澈液體陳 化30分鐘。 於該混合物中加入2毫升水，並加熱該溶液3 0分鐘。當 甲基噁唑啉完全轉化成順式胺基茚滿醇時，該反應混合物 冷卻至室溫。 加入5N KOH ( 3毫升，15毫莫耳）溶液。其理論上90%爲 硫酸。在石蕊上該溶液殘留有酸。若pH升高，發生之再 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） ----------^------1T------终 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 45 097 1 a7 _________B7 五、發明説!^7^ ' " 一~— 酷化並JL胺基萍滿醇之產率下降。過滤去除該白色固體 (K2so4)。 加入15毫升陶瓦士樹脂（以乙腈濕潤）並邊攪拌之。該缝 攪拌樹脂陳化I5分鐘並作LC取樣（dilx 50 )。當該胺基莽滿 醇之LC峰消失時，過濾收集該樹脂 '以乙腈清洗，然後 以甲醇清洗。 以50毫升甲醇中IN NH3溶液處理該濕樹脂，並於室溫下 攪拌此漿液30。以過濾作用再次收集該樹脂，留下曱醇 /ΝΗ3 β添加另一 IN (20毫升）進料，再次授摔 該樹脂’去除該樹脂後，混合胺基莽滿醇之曱醇/ NH3溶: 液’並濃縮之去除NH3。分析最終MeOH溶液顯示1.〇克（產 率81%)順式-1-胺基-:2-味滿醇，其可作爲酒石酸溶解劑。 製備外消旋氳化菲 將茚（95%，I22毫升）溶解於甲醇（812毫升）與乙腈（348 毫升），然後過濾之。以0.05 Μ二價磷酸鈉（116毫升）稀釋 該濾液，然後以1 Μ氫氧化鈉水溶液調整至pH 10.5。以水 (53毫升）稀釋過氧化氫水溶液（35%，105毫升），並於3小 時中加入，溫度維持於25 °C ’以1 Μ氫氧化鈉水溶液（總共 12〇毫升）維持内部pH爲10_5。 6小時後，加入1 Μ偏亞硫酸氫鈉水溶液（26毫升），並 添加1 M NaOH水溶液（39毫升）使pH維持在8.3以上。加入 水（700毫升），並以氯化曱烯（580毫升與300毫升）萃取該 混合物。將含有氧化茚（117克）之混合有機萃取物濃縮成 體積600毫升。 -48- 本紙張尺度適用中國國家操準（CMS ) A4规格（210X297公釐） (¾¾聞讀背面之注意事嗝再填寫本頁j -訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5 0 9 7 1 Α7 Α7 ___B7 五、發明説明（46 ) α_製備（is，2R、氳化茚 依D.J.歐朵奈爾等所著之有機化學期刊43, 4540 (1978)所 述之方法製備該基質，，2R)氧化茚，本文中提出該 著作以供參考。 D_製備順胺某盂瑪醢 將氯化曱烯中稀釋爲總體積（600毫升）之氧化茚（117克） 以乙腈（6〇0毫升）稀釋之，並冷卻至_2〇 X：。然後加入甲烷 磺酸（114毫升）。該混合物加溫至25。(：並陳化2小時。加入 水（600毫升）並於45 °C加熱該混合物5小時。分離該有機 相，並於回流再加熱該水相4小時，濃度大約200克/升。 以50%氫氧化鈉水溶液調整該溶液至]pH 12,5，然後冷卻至 5 °C，並過濾之，於眞空中乾燥製得順式小胺基_2_茚滿 醇。 Ε^_製備IS-胺基-2R-筘滿酵 將（IS，2R)-氧化茚（85%鏡像異構過量）（250克，0.185 莫耳）溶解於氯苯（300毫升）與己烷（1200毫升），並於低於 大約-10 °C之溫度缓慢加入於乙腈（1250毫升）中之甲烷磺 酸（25〇毫升，0.375莫耳）溶液中。該反應混合物加溫至22 °C並陳化1. 〇小時。將水加入該混合物並蒸餾濃縮之，直 到内部溫度到達100 °C爲止。該反應混合物於100 °C加熱2- 3小時，然後冷卻至室溫。加入氯苯（1000毫升），攪拌該 混合物，分離該有機相。以50%氫氧化鈉水溶液將含有 1S-胺基，2R-茚滿醇（85%鏡像異構過量，165克，60% )之 殘留水相調整至pH 12，並以過濾作用收集該產物，以40 ^49- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） I--------# I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 A7 B7 4 5 097 1 五、發明説明（47 ) °C眞空乾燥，製得1S-胺基，2R-茚滿醇（85%鏡像異構過 量，160克）。 L製備1S-胺基-2R-茚滿醇 將（IS，2R)-氧化茚（85%鏡像異構過量）（250克，0.185 莫耳）溶解於氯苯（300毫升）與己烷（1200毫升）中，並以低 於大約-10 °C之溫度缓慢加入於乙腈（1250毫升）之發烟硫 酸溶液（21% S03，184毫升）中》該反應混合物加溫至22 °C 並陳化1.0小時。將水加入該混合物中，並蒸餾濃縮直到 内部溫度到達100 °C爲止。該反應混合物100 °C加熱2-3小 時’冷卻至室溫。加入氯苯（1000毫升），攪拌該混合物， 分離該有機相。以等量乙腈稀釋剩餘含有1S-胺基，2R-茚 滿醇（85%鏡像異構過量，205克，74%)之水相。以50%氳 氧化鈉水溶液調整pH至12·5，並分離該有機相。以额外乙 腈萃取剩餘有機相。該混合之乙腈萃取物於眞空中濃縮製 得1S-胺基，2R-茚滿醇（85%鏡像異構過量，205克）。 或者以等量丁醇稀釋含有1S_胺基_ 2R-茚滿醇（85%鏡像 異構過量，205克，74% )之剩餘水相，並以50%氫氧化鈉 水溶液將pH調整至12.5，JL分離該有機相。以氯苯清洗該 有機相。加入L-酒石酸並蒸餾去除水，結晶該胺基茚滿醇 之酒石酸鹽。 使用芊月杳 於25°C將氧化茚（5克）溶解於苄腈（50毫升），並加入硫 酸（98%，2,25毫升）。以5 Μ氫氧化鈉水溶液（5〇毫升）稀釋 該混合物，並以氯化甲烯萃取。於眞空濃縮該有機萃取 _______ _ - 50 - 本紙張尺度逍用中酬準（CNS) Α视(21.QX297&餐） ~~- ：— 梦 訂 線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ B7____ 五、發明説明（48 ) 物，製得5.03克噁唑啉。 IL.溶解順式-1-胺基-2-益湛 將順式-1-胺基-2-茚滿（100克）溶解於甲醇（1500毫升） 中’並加入於甲醇（1500毫升）之L-酒石酸（110克）溶液。 該混合物加熱至60 °C並冷卻至20 °C，過滤並於眞空中乾 燥，製得爲甲醇溶質（88克）之1S-胺基，2R-茚滿醇L-滴石 酸鹽。 L_製備IS-胺基-2R-茚溫醢 將1S-胺基，2R-茚滿醇L-酒石酸鹽甲醇溶質（88克）溶解 於水（180毫升）中，並加熱至55-6(TC。以過濾作用澄清該 溶液，並以50%氫氧化鈉水溶液調整pH至12.5。於2小時 將該混合物冷卻至0-5 °C，於該溫度陳化1小時，過濾並以 冷水清洗，於40 °C眞空中乾燥製得1S-胺基，2R-茚滿醇 (100%鏡像異構過量，純度99%，37克）° I，2·萍滿醇韓化成順式-1-胺基-2-葬滿醇 f諳先聞讀背面之注意事項再填寫本買) 訂 線 經濟部中央標率局員工消*c合作社印製
-51 - 本紙張狀適用中國國( CNS )八4祕（2丨0X297公釐） 4 5 097 1 五、發明説明（49 ) A7 B7 物質 分子量 克或亳升 毫莫耳 1,2-茚滿二醇 150 30毫克 2 乙腈 41 2.5毫升 4.73 水 18 0.04毫升 2 硫酸 98 0.22毫升 4 5N KOH 57 1.6毫升 8.0 陶瓦士 50 X4 (H+) 10毫升 甲醇（1 mNH3) 30亳升 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 將溶解於3毫升含有0.04毫升水之乙腈的300毫克茚滿二 醇於0-10 °C逐滴加體積0.22毫升之H2S04中。添加作用完成 後，移去冰槽並使該批加溫至室溫。陳化30分鐘後，對該 澄淨溶液取樣作Ic檢定（dilx 500)。當所有乙二醇耗用時， 再以水處理該溶液，並於蒸汽槽中加熱至回流以水解該嗤 也P林。 當Ic分析顯示以水解完成時，加入1.6毫升5N KOH以中 和該硫酸。自該溶液過遽硫酸鉀。 對該濾液做順式胺基茚滿醇之檢定，並含有196毫克（理 論値66%，其由未反應原材料校正，亦爲75% )。該溶液通 過10毫升陶瓦士 50X4 (H+)。檢查該柱剩餘之產物。所有 的胺基茚滿醇被吸收。以甲醇清洗該樹脂後，以1 Μ NH3 (乾燥）中之溶液洗提該產物。濃縮該含氨甲醇以去除nh3 並對可供溶解之最終胺基茚滿醇溶液做檢定（175毫克，或 者未就未反應乙二醇校正之理論値59% )。 -52· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 4 5 09 7 1 A7 I-------- 五、發明説明（50^ ~ 〜- K, _製備茚滿醇反應物 以S. Μ.夏特等於美國化學協會62,3473 (194〇);以及D R 達爾镇#於J· C, S. Chem. Comnrnn., 591 (1966)所迷之方法製 猶（±)-反式-2-漠莽滿醇化合物。以μ·艾慕達等於有機 化學期刊43, 4540 (1978)所述方法製備（+)-反式溴小莽 滿醇與順式-和反式-1,2-茚滿醇類之化合物。 L. 自反式澳-1-節滿製備順式1_胺基_2-薛滿_ _ 將反式-2-溴·1_茚滿醇（1〇克，46.9毫莫耳，稀釋於1〇〇 毫升含有0.8毫升水之乙腈中）冷卻至_5 Τ並加入濃縮硫酸 (5.2毫升）。該混合物陳化1小時，然後加入5 ]y[氧氧J化辞 水溶液將pH調整至11。過;慮該反應混合物，去除硫酸奸 鹽。以硫酸將含水乙腈濾液pH調整小於2，並加熱至80_ 100 °C，蒸餾去除乙腈，製得順式1-胺基茚滿醇之水溶 液。該溶液濃縮至20毫升體積，然後以氫氧化神調整pH 至12.5。結晶該產物，過濾並於眞空中乾燥製得順式-i_胺 基-2-茚滿醇（4_25克）。 M·自順式-as、2RV茚滿二醇製備順式-1S_胺基-2R-葙湛醇 將順式-(1S，2R)-茚滿二醇（1克）溶解於乙腈（10毫升） 中，冷卻至0。0並加入濃縮硫酸（丨.0毫升）。加溫至20 °C陳 化該混合物40分鐘。添加水（〇.8毫升）並將該混合物加熱 至回流。添加5 Μ氫氧化鈉水溶液（U毫升）以調整pH至高 於11，並以過濾作用去除形成固體（硫酸钾）’製備順式-1S-胺基-2R-茚滿醇（0.79克’產率66°/。）水溶液。 -53- 本紙張尺度適用t國國家標率（CNS )八4規格（21 〇 X 297公瘦） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 線/丨· A7 B7 150971 五、發明説明（51 ) N,自反式-12-印滿·一醇製備順式-1-胺基-2-葬滿醇 將反式-1，2-茚滿二醇（1.5克）溶解於乙腈（25毫升），冷 卻至0°C並加入濃縮硫酸（1.1毫升）。該混合物逐漸加溫至 20 並陳化3小時。添加水（2毫升），並將混合物加熱至 回流。添加濃縮氫氧化鈉水溶液將pH調整至12。以過ϊ慮 作用去除形成固體製得順式-1-胺基-2-茚滿醇（1.02克，產 率63% )之含水乙腈溶液。 0^自順式-1，2_茹滿二醇製備順式-1-胺基-2-茚滿醇 將順式-1，2-茚滿醇（1.0克）溶解於乙腈（20毫升），冷卻 至-40。(：並加入發烟硫酸（21% S03，〇‘8毫升）。逐漸加溫至 0 °C並陳化該混合物1小時。添加水並將該混合物加熱至 80 °C 1小時，製得順式-1-胺基-2-茚滿醇之水溶液。 實施例22 製備两酮化合物22 * .J I -----------# _| (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
[321.42] -54- ‘纸張尺度適用中國國家梯準（CNS ) ( 2丨0X297公釐） 4 5 09 7 t 五、發明説明（52 ) A7 B7 (-)-順式小胺基茚滿-2-醇(20)(99.7重量％， 99.9面積％，>99.5%鏡像異構過量） 900克 6.02莫耳 碳酸納-水合物 760克 6.13莫耳 二乙氧甲烷(DEM) 56‘3 升 3-苯基丙醯氯(23) 1.05公斤 6,23莫耳 甲烷磺酸(MSA) 18.6 克 0.19莫耳 2-甲氧丙烯(以GC測爲95%) 1·28 升 13.3莫耳 5%NaHCOyR溶液 10.8 升 水 26.2 升 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將40升DEM中之（-)-順式-1-胺基茚滿-2-醇（20，900克， 6.02莫耳）與碳酸鈉水溶液（760克，6.13莫耳，爲6.4升水 中之Na2C03 . H20 )於一個具有四個入口之100升反應器（其 備有熱偶合探針、機械性攪拌器及氮氣入口應接管與吹泡 器）中加熱至46-47 °C並陳化15分鐘。該反應混合物加熱至 46-47 °C並陳化15分鐘確使該固體溶解。水相之pH爲 11.5。於2小時内介於47 °C至59°C添加純淨之3-苯基丙醯 氯23 ( 10.5公斤，6.23莫耳）。添加23期間，内部溫度自47 X：升至59 °C ;醯基氯添加期間羥醯胺21自溶液結晶出。添 加作用完成之後，該反應混合物於59 °C陳化0.5小時，然 後加溫至72 °C確使該固體溶化。將溫度升高至72 °C溶解該 羥醯胺，如此可得到HPLC檢定用之均勻樣本，並簡化相 切割。以HPLC分析觀測反應進程：60:40乙腈/ 5.0 mM之 kh2po4與k2hpo4。約略逗留時間： 55 - 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2f〇X297公釐） 4 5 〇9 71 五、發明説明（53 ) Μ Β7 i留時分（分） 4.1 6.3 12.5 相同物 羥酶胺21 順式-胺基茚滿醇20 酯醯胺副產物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 醯基氯添加完成後於72 eC陳化0.5小時，反應混合物之 HPLC檢定顯示〜0.6面積％之20，〜0.2面積％之酯醯胺副產 物與98.7面積％之羥醯胺。分離丙酮化物22時該羥醯胺21 無法有效率被拒絕在外。分離該水相並以4.5升的水清洗 有機相二次。濃縮經清洗之有機相並經由大氣壓共沸蒸餾 乾燥之。將〜40升之原有體積濃縮至27升 將總和16公升 之新鮮DEM裝入蒸餾爸中，並以88 °C至89 °C將該批次濃 縮成40升。 於3〇°C以I.28升2_甲氧基丙烯隨後以18.6克MSA處理羥 醯胺21之乾燥DEM漿體。於不存在2-甲氧基丙烯下添加 MSA，形成胺酯。於該丙酮化物形成結束之基本工作期 間，該雜質再轉化成羥醯胺21。以1.0毫升的水稀釋之1.0 毫升樣本pH爲2.8-3.0。形成之混合物於39°C至40°C陳化3 小時。使用本實例上述相同條件以HPLC分析觀察丙酮化 物形成。約略逗留時間： -56- 本紙張尺度適用中國國家桴準（CNS > A4規格（21QX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 45〇97Ί Α7 _______ Β7 五、發明説明（Μ ) 逗留時分Γ分、 相同物 4.1 羥醯胺21 6-9 甲烯縮酮雜質 9.0 丙酮化物22 12,5 酯醯胺副產物 該混合物於38-40 °C陳化直到21 S 0.4 Α%爲止。代表性 HPLC面積％概要如下：0.4面積％之羥醯胺21，96.9面積％ 之丙酮化物22，0.2面積％之酯醯胺副產物，1.1面積％之 甲烯縮酮雜質。該反應混合物冷卻至24 eC並以10.8升之5% 重碳酸鈉水溶液騍冷。分離水相並以10,8升的水清洗有機 相二次。該清洗水之pH爲7.6。若該pH過低，該丙銅化合 物類可能水解回復成羥醯胺21。經清洗有機相（34.2升）經 由大氣壓蒸餾於78 Ό至80 °C下濃縮成最終體積3.5升。該 丙酮化物濃度製成〜525克/升使分離損失最小化。使22之 熱DEM溶液冷卻至57 °C，以0.5克之22爲晶種，另外再冷 卻至0 X，並陳化0.5小時。於53 °C至55 °C之間該批次開始 自溶液結晶出β以過濾作用分離該產物’並以冷（〇 °C ) DEM ( 300毫升）清洗濕、餅。經清洗之餅係於眞空（26"水銀 柱）下於30 °C乾燥，製得1.74公斤丙酮化物22 ( 90%，以 HPLC 測量，> 99.5 面積 ％ )。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4规格（210Χ297公釐） ----------#·------tT------線 ί (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 4 5 0971 五、發明説明（55 ) 實施例23 自ί 20-酒石酸）鹽製備丙酮化物22 (-)-順式-1-胺基茚滿-2-醇酒石酸鹽甲醇 100克 297毫莫耳 溶質(44.3重量％之自由驗22) 破酸鈉-水合物 63.76 克 514毫莫耳 二乙氧基甲烷(DEM) 2.83 升 3-苯基丙醯氯(23) 52.7 克 312毫莫耳 曱烷磺酸(MSA) 0.95 克 9.86毫莫耳 2_甲氧基丙烯(以GC測爲95%) 63毫升 658毫莫耳 5¾ NaHC03水溶液 520毫升 水 1.32 升 將2.0升之（DEM)中之（-)20-酒石酸鹽甲醇溶質（100克， 44.3克自由鹼，297毫莫耳）與碳酸鈉水溶液（63.8克，514 亳莫耳於316毫升水中之Na2C03 _ H20 )組成之漿液混合物 於具有四個入口之5.0升反應器（其備有熱偶合探針、機械 性攪拌器及氮氣入口應接管與吹泡器）中和熱至50°C。該 反應混合物加熱至60 °C不溶解全部固體。於50 °C 30分鐘 内加入純3_苯基丙醯氯23 (52.7克，312毫莫耳），並於50 °C陳化15分鐘。以HPLC分析觀測反應進程：60:40乙腈 /5.0 mM之KH2P04與K2HP〇4，1.0毫升/分。約略逗留時 間： -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） . 梦 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5 09 7 ί Α7 Β7 五、發明説明（56) 逗留時分（分） 相同物 4.1 經醯胺21 6.3 順式-胺基茚滿醇20 12.5 酯醯胺副產物 醯基氯添加完成後於50 °C陳化15分鐘，該漿液混合物之 HPLC檢定顯示0.1面積％ 21。之後將該反應混合物加熱至 75 Ό。 該溫度增至75 X：以溶解DEM中之羥醯胺21並簡化該相 分離。分離該水相，並以水（250毫升）清洗有機相二次。 去除水相中之酒石酸。第一水相餾份pH爲8.98。二次清洗 水之pH分別爲9.1與8.1。濃縮經清洗之有機相並經由大氣 壓蒸餾乾燥之。收集大約1.0升之餾出液，並以750毫升之 新鮮DEM裝入蒸餾壺中。繼續該大氣壓蒸餾作用直到收集 另外350毫升餾出液爲止。該溶液KF爲93毫克/升。將乾 燥之DEM溶液冷卻至30 °C，並以63毫升2-甲氧基丙烯隨後 以0.95克MSA處理。以1.0毫升水稀釋之1.0樣本pH爲3.2。 該反應混合物於35-42 °C陳化2小時。使用本實例上述相同 條件以HPLC分析觀測丙酮化物形成。約略逞留時間：與 前文相同。該混合物於38-40 °C陳化，直到21爲S 0.7 A%爲 止。代表性HPLC面積％概要如下·· 0.4面積％之羥醯胺， 96.9面積％之丙酮化物22，0.2面積％酯醯胺副產物，1.1 面積％甲烯縮酮雜質。該反應混合物冷卻至20 °C，過濾去 除混濁外觀，並以520毫升5%重碳酸鈉水溶液驟冷。分離 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CKS ) A4規格（210X297公釐） I - - ^^^1 ^^^1 I - - - (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 450977 A7 __B7 五、發明説明（57 ) 水相並以500毫升水清洗該有機相。該清洗水之pH爲7.4。 經清洗之有機相（〜2,0升）經由大氣壓蒸餾於78°C至8(TC濃 縮至最終體積1.0。分離作用中，該丙酮化物濃度維持爲 〜525克/升以使分離損失最小化。使22之熱DEM溶液冷卻 至50-52 eC，以100毫克產物爲晶種，另外冷卻至5 °C並陳 化20分鐘。於5(TC時該批次開始自溶液結晶出。以過濾作 用分離該產物，並以冷（〇°C) DEM(2 X 40毫升）清洗該濕 饼。經清洗之濕餅於30 °C眞空（ 26"水銀柱）下乾燥，製得 83‘8丙酮化物22 ( 87.9%，以HPLC測量爲> 99·5面積％ )。 實施例24 製備丙酮化物22 (醋酸異丙酯溶劑） (-)-順式-1-胺基茚滿-2-醇(20)(98.5重量％) 80克 535毫莫耳 醋酸異丙酯(TPAC) 1‘2升 水 560毫升 5N氫氧化鋼 116毫升 580亳莫耳 3-苯基丙醯氣(23) 90.8 克 539毫莫耳 曱烷磺酸(MSA) 1.1毫升 17.0毫莫耳 2-甲氧基丙烯(以GC訂爲95%) 119毫升 1.24莫耳 5% NaHC03水溶液 950毫升 水 400毫升 甲基環己烷 2.25 升 1.2升IP AC中之（-)-順式-1-胺基茚滿-2-醇20 ( 80克，535 毫莫耳）560毫升水之混合物以23 ( 90.8克，539毫莫耳）處 -60- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（21.0X297公釐） ----------#------1T------0. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 450971 A7 B7 逗留時間f分、 4.1 6.3 12.5 五、發明説明（58 ) 理，於70-72 °C以5N氫氧化鈉（II6毫升，58〇毫莫耳）維持 pH介於8.0 至 ΐ〇·5。 以HPLC分析觀測反應進程：60:40乙腈/ 5.0 mM KH2P〇4 與k2hpo4約略逗留時間： 相同物 羥醯胺21 順式-胺基昂滿醇20 酿醯胺副產物 反應結束時’分離該水相，並於72-73 X以水（400毫升） 清洗該有機相。該水相與清洗水之ρΙί分別爲8.1與7.9。經 由大氣壓蒸餾乾燥該濕潤IPAC相。裝入總和爲3.0升之 IPAC ’使該批次KF降至< 1〇〇亳克/升。最終體積爲〜丨6〇 升。形成之羥醯胺21 IP AC漿液於3S X： - 3S °C以2-甲氧基丙 晞（119毫升，1.24莫耳）隨後以MSA (1.1毫升，3.2莫耳％) 處理4.5小時。使用上述相同條件，以jjplC觀察丙酮化物 形成。該混合物於38-40 °C陳化直到21 S 0.4面積％爲止。 過濾該反應物以去除該模糊沈殿物，並將濾液於冷重峻酸 鈉溶液（950毫升）中驟冷15分鐘。分離該水相，並以水 (400毫升）清洗有機相。將重碳酸鈉冷卻至〇_5 t。該水 相與清洗水之pH分別爲7.5與7.9。進行大氣壓蒸餾，而且 該溶劑由IPAC換成甲基環己烷。大氣壓蒸餾前之原有體積 爲1.65升。加入總和爲1.5升之甲基環己烷，使溶劑完全自 -61 - 良紙張尺度適用中國國家襟率（CNS )八4規格（21〇父297公釐〉 1 %------、玎------ {請先閑讀背面之注#.項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 4 5 09 7 ! A7 B7 五、發明説明（59 ) IP AC換爲甲基環己故。溶劑轉換結束時該批次溫度爲101 °C，最終批次體積爲900毫升。該批次加熱至65 °C-70 °C確 使該固體溶解，然後冷卻至55 °C，以該產物爲晶種，並冷 卻至0 °C。該混合物於0 °C陳化15分鐘，並以過滤作用分 離，並以冷甲基環丙烷（2〇0毫升）清洗。以30 °C眞空（26，1 水銀柱）下乾燥經清洗之僻，製得151克丙酮化物22 (87.5。/。，> 99.5 面積 ％，以 HPLC 計）。 實施例25
[321.42] (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夹標準局員工消費合作社印裝 丙鲷化物(22) (99.1重量％) 浠丙基溴 [321.42] [120.98]
LDS (FMC 9404)於THF 中 1.32M 檸檬酸 [192.1] 經篩乾燥THF
77_6 克 35.73 克 1.43 升 53.6毫升 518毫升 0.642莫耳 0·684莫耳 ίλ186莫耳 ，1'
-62- 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） A7 B7 450971 五、發明説明（60 ) 水 1.05 升 0.3 MH2S04 1.18 升 6% NaHC03 1.18 升 IP Ac (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 於25 °C氮氣下，將結晶丙酮化物22 (200克，0.622莫 耳，99.1重量％)溶解於1.25升經篩乾燥THF (KF = 11毫克/ 升）並機械攪拌之。此點之溶液形成之KF爲40毫克/升。 對該溶液進行三次眞空/氮氣沖洗交替循環，完全去除溶 液中溶解之氧。 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 將烯丙基氯加入THF溶液中。形成之KF爲75毫克/升。 以200毫克/升KF水準之預LDS溶液與10%鹼過量在本程序 中可得到代表性完全轉化（> 99.5%)。然後將該溶液冷卻至 -2(TC。將六甲碁二矽氮化鋰（LDS，1.32M)溶液加入烯丙基 溴/ 22溶液中，以添加率得以使反應溫度維持-20 °C。該 LDS添加作用費時30分鐘。該反應物於-15 aC至-20 °C陳化 並於轉化率> 99%時驟冷之。以HPLC分析該反應。約略逗 留時間副產物=5.3分鐘，乙基苯=5.6分鐘，丙酮化物 22 = 6.6分；烯丙基丙酮化物23 = 11.8分；表-23 = 13.3分。1 小時後，該反應已進行到> 99.5%轉化率。添加186毫升 THF中之擰檬酸（35.7克，0.186莫耳）溶液驟冷該反應。該 混合物於15 Ό陳化3 0分鐘，隨後添加檸檬酸。該混合物於 減壓（大約28”水銀柱）下濃縮至大約原始體積之30%，並使 壸溫度維持11-15 °C，於一乾冰冷卻阱中收集900毫升餾出 -63 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 4 5 Ο 9 7 t Α7 __Β7 五、發明説明（ 液。然後使用總和爲2.7升之醋酸異丙酯（IPAc)替換該溶 劑，並繼續於減壓下蒸餾。以1H NMR觀察當< 1莫耳％ THF殘留時，停止溶劑轉換（見GC法之分析報告）。蒸餾期 間最高溫度不應超過35 Ό。IPAc中之粗混合物以1.05升蒸 餾水、1.18升之0.3 Μ硫酸、以及11.8升之6%重碳酸鈉水 溶液清洗。清洗後該有機相體積爲1.86升。 該混合物pH於三次清洗後分別爲6.5、1.3與8·5。此點 下該混合物之HPLC分析爲23檢定產率93-94%。所需比率 23 :表-23以HPLC測量爲96:4 (與上述條件相同）。此點之 GC分析爲，作用過程中六甲基二矽烷完全去除。 實施例26 (請先闊讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [361.49] [505.40] NCS [133.5] 141.2 克 1,06莫耳 NaHC03 [84.01] 36.6 克 0.434莫耳 Nal [149.9] 158.6 克 1.06莫耳 Na2S03 [146.0] 80克 水 1.55 升 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ；Ζ97公釐） A7 450971 __B7_ 五、發明説明（62 ) {請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 於25 °C，在先前步驟製得之IP Ac中烯丙基醯胺23溶液中 加入於1.03升蒸餾水之36.6克重碳酸鈉溶液，並將該雙相 混合物冷卻至5 °C。加入固態N-氣琥珀醯亞胺（141.2克’ 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 1.06莫耳）。添加NCS後並無放熱作用。於此混合物中添加 碘化鈉（158.6克，1.06莫耳）水溶液，並使反應溫度維持6-11 °C。該添加作用費時30分鐘，且該混合物變暗。該混合 物加溫至25 °C並劇烈攪拌之。以HPLC觀察反應進程：系 統與前文相同，約略逗留時間：碘醇24，表-24，雙-表-24=8.1分；烯丙基醯胺23 = 11.8分。2.25小時後以HPLC分析 該混合物，結果> 99.5%轉化。當此系統可解析該组份 時，粗產物中24:表-24:雙-表-24之約略非鏡像異構物比率 於該點粗略爲94:2:4。間歇地攪拌並分離該層。於該有機 層中，在10-15分鐘内加入亞硫酸納水溶液（80克，於400 毫升中爲0.635莫耳）。該混合物之溫度於添加亞硫酸鈉 後，上升至26-29 °C。於25 °C攪拌該混合物40分。該溶液 於亞硫酸鹽清洗後大致上褪色。分離該層；該點之有機相 KF爲25克/升。該有機相體積爲1.97升。以HPLC定量分析. (與上文相同系統），碘醇24於此點（共洗提非鏡像異構物 校正）整體產率爲86%。 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 4 5 0 9 7 1 A7 B7 五、發明説明（63 實施例27
NaOMe
NaOMe 0.796莫耳 3% Na2S04水溶液 正-PrOH 1377.49] [54.02] d=0.945 於MeOH中爲25重量％ 172克 1.5升 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將該碘醇24溶液於眞空（28”水銀柱）中濃縮以共沸乾燥 該批次。收集總和爲700毫升之餾出液，並使批次溫度維 持22-28 °C。以500毫升IPAc (KF=275毫克/升）取代該餾出 液0 該溶液冷卻至26 °C並於10分鐘内加入25% NaOMe/MeOH 溶液（168.1克）。添加甲氧化鈉之後該溫度降爲24 °C。此 混> 物變黑而且短時間内形成黏著固體，其後來再次溶 解。該混合物於25 Ό陳化1小時。以HPLC (與前文系統相 同）分析該反應，約略逗留時間：環氧化表-25=6.5分，環 氧化物25，雙-表-25=7.1分，碘醇24=8.1分。HPLC分析顯 -66- -----------^------β—-----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 45 097f A7 B7 五、發明説明（64) 經濟部中央楼準局員工消費合作社印製 r— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 示99%之破醇轉化爲環氧化物。另外40分鐘後，添加4· 1克 甲氧化鈉/甲醇溶液。20分鐘後，HPLC分析顯示99.5%轉 化。於25 °C添加（366毫升）水使該反應驟冷，然後簡要攪 拌（10分鐘）並分離該層。隨後發現在試驗設備之此等條件 下，陳化該反應以及以清洗水攪拌/沈降可得到大致回復 碘醇之反應。此問題在水清洗中尤爲激烈。爲消除本問 題，該反應於15 °C進行。到達>99%轉化率之後（添加 NaOMe後1小時）以IPAc (批次體積之40%)稀释該混合 物，並於20 °C下以增量的水（732毫升）作最初沖洗。更低 溫度以及更濃縮之混合物會致使清洗期間過早沈澱。攪拌 /沈降時間維持在最小値（分別爲10分/ 30分）。以此方式， 逆反應可限制在S 1%。含有（97:3)環氧化物25 /碘醇24之粗 混合物已經於分離作用時取出，製得含0.6%碘醇之環氧產 物。含有此等水準之環氧產物在不複雜情況下取出。以 3%硫酸鈉水溶液（2 X 750毫升）清洗該有機相。清洗之後， 該有機相體積爲1.98升。三次清洗水之pH分別爲10.7，9.4 與8.6。此點（以4%共洗提雙-表-25校正）之HPLC分析顯示 環氧化物25之整體檢定產率爲86%。該環氧化物25之IPAc 溶液於減壓下（28"水銀柱）濃縮至體積大約600毫升，並使 該批次維持15-22 °C。藉由添加750毫升正PrOH將溶劑轉換 爲正PrOH，並使該批次維持< 30 °C。濃縮作用/溶劑轉換 期間溫度> 35 °C可能自環氧化物25衍生出正丙酮之降級副 產物。以1H NMR分析溶劑組合物顯示< 1莫耳％ IPAc殘 留。將該濃稠漿液於1小時内冷卻至-10 °C並陳化45分鐘。 -67- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） A7 B7 f\ H 0Q71 五、發明説明（65 ) 過濾該固體，並以125毫升冷正PrOH清洗。於25 X以眞空 爐乾燥該產物，製得188.5克環氧化物25 (98.9 A% ’ 97.6 重量％，0.8重量％表-25，自22之整體產率79.3%)。正常 相HPLC (見程序之分析探查備忘錄）表示，無雙-表-25存 在經分離固體中。 裝------訂------線-丨 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -68- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） 4 5 Q 9 7 1: 五、發明説明（66) A7 B7 製備末二物27 實施例28
HCI (g) [662.9] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
[522.7] -69- ------------梦--.----訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 5 0 9 7 1； a? ______B7 五、發明説明（67) 2(S)-第三丁基甲醯胺-4-N-Boc-六氫吡畊19 159克 557毫莫耳 (98.9重量％，99.6%鏡像異構過量） 環氧化物2S (97·6重量％，1.0%表J5) 200克 530毫莫耳 甲醇 1.06升 ..、 HC1 (克） 1.94 克 5.32 莫耳 23% NaOH 740毫升 醋酸異丙酯 4.0升 水 700毫升 *以重量％雜質校正 將固態2(S)第三丁基甲醯胺-4-第三丁氧基羰基六氫吡畊 3 (159克，557毫莫耳）與環氧化物25 (200克，530莫耳） 加入2升三頸燒瓶中，該燒瓶具有機械性金屬撥拌器、回 流冷凝器、加熱罩、塗有特弗綸之整偶及氮氣入口。添加 曱醇（756毫升）並加熱形成漿液至回流溫度。40分鐘後製 得均勻溶液。回流期間内部溫度爲64-65 °C。以HPLC分析 觀察反應進程：60:40乙腈/ 10 mM (KH2P04/K2HP〇4)。約略 逗留時間： 留時間（分） 相同物 4.8 六氫nt11井19 6.6 甲醚28 8.2 環氧表-2 5 8.9 環氧化物25 15.2 偶合產物26 -70- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） I n dIT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 - -
4 5 0971 A7 B7 五、發明説明（68 ) 該混合物維持回流直到HPLC分析中環氧化物25介於1-2 至1.5面積％爲止。此點之偶合產物大約94_95面積％。完 成時甲醚28存在1.0-1.5 A%。達成此轉化之代表性時間係 回流下24-26小時。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) _ ! 訂.
將反應混合物冷卻至-5 °C，2至3小時之間，於氮氣下 直接將無水HC1氣（194克，5.32莫耳，~10當量）直接吹入 曱醇溶液中，並使溫度維持5-8 °C歷2至3小時。添加作用 成後’該混合物於5。-8 °C 陳化1-3小時。於該點觀察得 氣體釋出（二氧化碳與異丁烯）。以]PHLC分析觀察反應進 程：與前述條件相同。約略逗留時間： -71- 本紙張又度a4· ( 2iqx297公楚 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45 097t 五、發明説明（69) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 逗留時間（分） 6.0 7.0 11.9 15.1 16.5 2.5 相同物 Boc中間體29 順式胺基茚滿醇30 末二物27 偶合產物26 己内酯31 丙酮化物中間體32
BocN^^ t-BuNH^〇
該混合物於5 °C至8 °C陳化，直到HPLC分析之Boc中間 體29 < 0.5面積％。此點時，以HPLC分析，末二物27大約 9έ-93 A%，30 爲 < 1.0 A% 而 31 爲 0.6 A%。於 5 Ό 4 小時後完 成去嵌段。完成時立即冷卻並驟冷該反應，使27分解成30 與31被限制在水解條件下才可行。 -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 450971 A7 __B7 五、發明説明（70 )
3〇 31 . * 該混合物冷卻至-10至15 °C。於0-2 Ό將此混合物緩慢加 入5升具有機械攪拌器之燒瓶中，其中含有冷卻經攪拌之 去離子水（700毫升）溶液與甲醇（300亳升）；添加23重量％ NaOH水溶液（高度放熱反應）使經驟冷之混合物pH介於8.5-9.0，並使該溫度維持10-20 °C。最終批次pH爲9.0-9.5。 以醋酸異丙酯（3.0升）萃取該混合物。攪拌該混合物並 分離該層。以醋酸異丙醋（1.0升）再萃取剩餘之水相。 HPLC檢定此點27於醋酸異丙酯之產率爲94%。 於減壓（24-25"水銀柱）該批次溫度爲30-40 °C下，將混合 有機相（〜5,0升）濃縮至體積大約1.12升。溶劑轉換期間該 壺溫度可升至40 °C，對於產率無不良影響或降級。然後於 次一步驟直接使用粗27，製得化合物:F。 ；丨_：-----〆 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線· ! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -73 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） A7 B7 4 5 0971 五、發明説明（Ή ) f施例29 製備一水合物
(請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 末二物27 261克 499毫莫耳 重碳酸鈉 152克 1.52莫耳 水 6.1升 吡啶曱基氣 93.3 克 569毫莫耳 醋酸異丙酯 3.17 升 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於減壓下將末二物之醋酸異丙酯溶液（4.96升；52.5克/ 丼之末二物）濃縮至體積1.18升（260克，499毫莫耳）。該 批次溫度維持在35 °C至44 °C，並維持25”水銀柱眞空壓 力。甲醇含量少於1.0體積％。 以重碳酸鉀（於63〇毫升水中152克，1.59莫耳，~3.0當 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） L0 鎚濟部中央榡準局員工消費合作¾印製 Q 9 7 I a? _________B7_ 五、發明説明（72^ " 量）水溶液處理形成漿液，並加熱至6(TC。然後於4小時内 加入吡啶甲基氯水溶液（93.8克於94毫升水中，572毫莫 耳’ 1.14當量）。裝填75%吡啶甲基氣進料後，以化合物 水合物爲晶種。該批次溫度介於60 °C至65。(：。 添加作用結束後，於60 eC至65 X陳化該漿液混合物20 小時。當以HPLC分析該末二物< ι·〇面積％時，完成該反 應。該吡啶基氯水準爲0.5至0.8面積％。 然後以2.5升醋酸異丙酯與〗·“升水稀釋該批次，並加熱 至78 °C。分離該層，並以78 X：熱水（3 XI.34升）清洗該有機 相。該熱水清洗去除了雙烷基化化合物j，其水準以hplc 分析降爲< 0.1面積％。 該有機相緩慢加熱至75。(：，並且以化合物J -水合物（8 0 克）爲晶種，然後於2小時再冷卻至4 eC。過濾該混合物.， 收集該產物，並且以醋酸異丙酯（2 X 335毫升）清洗該濕 餅。該濕餅於眞空（28”水銀柱，22 X；)中乾燥製得273克化 合物J-水合物，其自該環氧化物之分離產率爲79〇/〇。 實施例30 逃畊-2·第三丁基甲醯胺34 Cl . N C〇〇H 33
'N GONHt-Bu 34 -75- 、氏用中國國家標準（CNS > A4規格（21〇><297公釐y ----------θ------IT------a {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 4 5 0 9 7 1 A7 B7 五、發明説明（73) 2-吡畊羧酸（33) 3.35公斤（27莫耳） 草醯氯 3.46公升（27.2莫耳） 第三丁胺（KF=460 pg/毫升） 9·36升（89莫耳）
EtOAc (KF=56 pg/毫升） 27 升 DMF 120毫升 1-丙醇 30升 在72升三頸燒瓶中，將該羧酸33懸浮於27升之EtOAc與 120毫升DMF，並於N2下機械性攪拌，並將該懸浮液冷卻 至2 °C。恭加草醯氯，使該溫度維持在5與8 °C之間。 該恭加作用於5小時内完成。放熱添加作用期間，CO與 C02逸出。形成之HC1大量殘留在溶液中。存在沈澱物， 其可能爲吡畊醯基氣之HCL鹽。以第三丁胺驟冷無水反應 樣本進行醯基氯形成之檢定。完成時<0.7%之酸33殘留。 該醯基氣形成完成之檢定極重要，因爲未完成之反應會 導致形成雙-第三丁基草醯胺雜質。 該反應可以HPLC : 25公升杜邦柔巴士 P X C8柱，以1毫 升/分流動以及250奈米偵測觀察；3〇分鐘時直線組份自 98% 0.1% 含水 H3P〇4 與 2% CH3CN 變成 50 % 含水 H3P〇4 與 50% CH3CN。逗留時間：酸33 = 10.7分，醯胺34=28.1分。 該反應混合物於5 °C陳化1小時°形成之漿液冷卻至〇 °C 並以得使内部溫度維持低於20 °C之速率添加該第三丁胺。 該添加作用需時6小時，反應劇烈放熱。一小部份自該 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 45 097 1 A? B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（74) 反應吹出之生成的氫氣化第三丁銨爲蓬爨之白色固體。 該混合物於18 °C陳化另外30分鐘。以過濾作用去除沈澱 之録鹽。以12升EtOAc清洗該滤餅。以6升3% NaHC〇3以及 2 X 2升飽和NaCl水溶液清洗該混合有機相。以200克達寇 G60碳處理該有機相，經由蘇卡弗克過濾，並以4升EtOAc 清洗該餅。 碳處理有效地去除產物中之部分紫色。 於10毫巴下濃縮34之EtOAc溶液至原有體積的25%。加 入30升1-丙醇，並持續蒸餾直到到達20升體積爲止。 於此點時，EtOAc低於1H NMR之偵測限制（< 1%)。該溶 劑内部溫度改變<30 °C。1-丙醇/ 3之EtOAc容液在回流大 氣壓力下安定數曰。 整份蒸發製得褐色固體，熔點87-88 °C。13C NMR ( 75百 萬赫，CDCI3，ppm) 161.8，146.8，145.0，143.8， 142.1，51.0，28.5。 雖然前述説明敎示本發明原則，並提供實例作爲例證 用，不過，只要在下列申請專利範圍範疇内及相當者，本 發明實際上亦包括所有常見變化、經改造者及經改良者。 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、vfl 線

Claims (1)

  1. 45 號專利中請案 中文申請專利範圍修正本(89年8月） Α8 Β8 C8 D8 、申請專利範圍 1. 一種下示化合物
    或
    之化合物’其中R係Ci-4嫁墓、C3·6環燒基，或未經取 代或經-F、-CH3、-CF3或CH30-取代之苯基；且 X1與X2鍵結二個經R2P取代之苯，其分別形成2至4員 鍵，該鍵係由2至4個碳原子所組成。 ' 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X1鍵之原子 數與X2键之原子數相同。 3. 根據申請專利範園第2項之化合物，其係為下式： 或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 經濟部t央榡準局員工消費合作社印製 Ch 4.根據申請專利範園第3項之化合物，其為下式： 级 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 5 0971. A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 5·— Ph2P PPhi 或
    ?\xz? 種形成下示（S)“40或（R)-40對掌雙膦化合物之'方法
    (S)-40
    其中R係Cm烷基、Cw環崞基，或未經取代或 、_CF3或CH30-取代之苯基， 謗方法包今下列步驟： U)以拆解試劑處理外消旋氧亨基化合物41 外消旋-4 1 經-F 鎚濟部中夹榡隼局男工消費合作、社印製
    P(〇)R2 p(〇)Rz 產生對掌（S)-41或（R)-41 ;及 ㈨還原對掌（S)-41或⑻41得到對掌雙膦化合物（S)_ 40 或（R：M〇 ·τ· NS ) Α4現格（210X297公釐） I.......- j J-----^ ( f— 1—I n I τ — κι— ____φΛ (請先閎讀背面之注意事項再填霉表^) 4 5 097 1 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    .PR2 PRi 或 (r)-4〇 6.根據申請專利範園第5項之方法，其中拆解試劑係為 —苯甲酿基-L -酒石酸，且各R係為笨基 -種複合物，其係為 7. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (A)下式之複合物 (BISPHOS) Μ - Ln 其中η為整數，且為〇' 1、2、3或4 ; Μ 為 Rh、Ir，RU 或 pd ; L為配位子，其係為 (a) 原冰片二缔； (b) Cm 燒基〇H ; (C) NRlR2R3，而 R1 與 R2 與 R3 各自為 η、* 妓_ 基’ C3·7環燒基，苯基，P比咬基或四氳吱喃基； 或者 (d)下式
    之二烯，其中m為整數，且為1、2、3或4;n 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210父297公菠） (請先閲绩背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 線. 4 5 0 9 ? || D8 申請專利範圍 係整數，且為0、1、2、3或4 ; R4、R5、R6與 R7各自為Η或Ci.4規•基； ⑷化學式WOR2之醚，其中R1及R2各自為Cm 基、C3^7環娱》基、苯基这基或四氫p失喃基； (0化學式 C 之環狀魅， ' 其中P係整數，且為2、3、4或5 ; (g)化學式 P 〇 lti9 nn 1 mt ^^^1 I n^— -^1 n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局κς工消費合作社印製 、(CH2)〆 一 ' J 之雙醚，其中m之定義同上； (h)化學式 HO-(CR8R9)p-〇H 之雙醇，其中p定義同上；而且 R8與R9各自為Η、Cm烷基或苯基 ⑴乙烯； BISPHOS係化學式 或者 線 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS )八4規格（210X29?公釐）
    六、申請專利範圍
    之化合物，其中R係為Cw烷基、C3.6環據基或未 經取代或以-F，-CH3，-CF3或CH30-取代之笨基’ 而 X1與X2键結二個經R_2P取代之苯.，分別形成2至4 員鍵，該鍵係由2至4個碳原子所组成； (B)下式之複合物 1请先s讀背面之注意事項再填寫本w〇 订 經濟部中夫標隼局貝工消費合作社印策
    其中R之定義同上，且R10為CF3或CH3 ; (C)下示結構之複合物 本紙張尺皮通用中國國家揉準（CNS ) M規格（21〇)<297公釐） 7 9 ο 5 ABCD 々、申請專利範圍 經濟部中央標隼局負工消費合作社印策
    其中R之定義同上。 8.根據申請專利範園第7項之複合物，其中該複合物係 為（A)所定義。 9·根據申請專利範圍第8項之複合物，其中BISPHOS中之 X1鍵原子數與BISPHOS中X2鍵原子數相同。 10. 根據申請專利範圍第9項之複合物，其中Μ為Rh或 11：，11為1而1^為環辛二烯。 11. 根據申請專利範園第8項之複合物，其結構為
    12.根據申請專利範圍第8項之複合物，其結構為 本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 4 5 0 9 7 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    I3·根據申請專利範園第1 2項之複合物，其結構為
    Mi：. R2 C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Μ為Rh或Ir，且C θ為抗衡離子。 14.根據申請專利.範圍第12項之複合物，其結構為 訂
    c 線 經濟部中央標隼局員工消費合作社印策 其中Μ為Rh或Ir，且<：0為抗衡離子。 15.根據申請專利範圍第7項之複合物，其結構為 本紙張尺度適用t國國家揉準（CNS ) A4現格（2I0X297公釐） 7 9 ο 5 4 ABCD
    C C 申請專利範圍 或 I6·根據申請專利範園第7項之複合物，.其中該複合物係 為（B)所定義者。 Π.根據申請專利範圍第7項之複合物，其中該複合物係 為（C )所定義者。 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 經濟部中央橾準局肩工消費合作社印裝 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 5 0 9'/ 1 第86108〇77號專利申請案 中文說明書修正頁(89年8月） A7 B7 五、發明説明（33
    實施例5
    HSiCi MeCN/ 150。〇 3
    5 假鄰雙（二苯基膦基)-[2.2]-對位環吩4 三氯矽規 乙腈 180毫克(0.30毫莫耳） 1.0克（7.3毫莫耳） 10毫升 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將三氯矽烷加入乙腈中之4之漿液中，並將該反應混合 物加熱至150 °C 5小時。加入20%氫氧化鈉水溶液（100毫 升），並以氯仿（3 X 50毫升）萃取該產物。乾燥後 (MgS04)，蒸發該溶劑製得假鄰一雙（二苯基膦）-[2.2]對位 環吩5，其為白色固體（140毫克；82%)。 NMR (399.87 MHz, CDC13) δ 7.54 (m, 2Η), 7.45 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 6,62 (om, 2H), 6.58 (dd, /=7.6, 5.0, 1H), 3.13 (m5 1H), 3.03 (om, 2H), 2.65 (m, 1H); 13C NMR (100.55 MHz, CDC13) δ 143.2 (d, J=16.1), 139.6 (d, J=11.2), 139.2 (d, J=2A), 137.4 (d, /=12.0), 137.2 (d, /=10.4), 135.8 (d, /=22.5), 134.3 (d, 7=4.0), 133.3(t, /=4.0), 132.9 (d, /=20.1), 132.7, 129.4, 128.44，128.39 (D, J=8‘8)，128.2 (d, J=8.0), 35.8, 33.2; 31P NMR (161.87 MHz, CDCls) δ -0.53. 實施例6 -OTf 假鄰一雙(二苯基膦基)-[2.2]-對位環吩5 50毫克(0.09毫莫耳） 雙（1,5-環辛二烯）铑（I)磺酸三氟甲烷酯 42毫克（0.09毫莫耳） -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    Rh(COD)2.〇Tf DCM 5
    Rh： )097 1 第861〇8〇77號專利申請案 中文說明書修正頁(89年8月） A7 B7 五、發明説明（34) 二氣甲烷 第三丁基甲醚 2毫升 2毫升 將二氯甲烷加入5與雙（1,5-環辛二烯）铑（I)磺.酸三氟甲 烷酯中，並於室溫攪拌該溶液1小時。除去二氯甲烷，並 加入第三丁基甲醚。過濾該橘色固體6，並於氮氣下乾燥 (80 毫克；87%)。 'H NMR (399.87 MHz, CDC13) δ 8.58 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.31 (m, 2H)? 7.59 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.55 (br d, J=8.0, 1H), 6.43 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 4.50 (br s, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.20 (o m, 3H), 2.03 (m, 1H); 13C' NMR (100.55 MHz, CDC13)由於磷原子之磁性非等量，某些碳訊號呈二級多峰。這些型式則 以多峰表示。δ 142.2, 139.9 (m)，139.0 (X J=4.0), 138.3 (m)，134.6, 133.7, 132.2 (t, J=4.0), 131.2 (m); 130.8 (m), 130.59, 130.58 (m), 129.2 (t, J=4.2), 128.9 (t, J=4.4), 100.5 (dt, J=8.8, 3.2), 91.6 (dt, J-8.0, 7.0), 35.1, 34.5, 32.5, 28.8; 31P NMR (161.87 MHz, CDC13) δ 32.7 (d, JP-Rh=146.1). 實施例7 Ph、 AcHNT、CO〇H
    •OTi Ph- AcHN" "C02H 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 a-乙酿胺基肉桂酸 铑觸媒6 甲醇 110毫克（0.54毫莫耳） 2〇毫克（0‘02毫莫耳） 2毫升 將6加入曱醇中之a-乙醯胺基肉桂酸7之去氣溶液中， 並於室溫下氫化該反應物18小時。使用對掌ODH柱之超臨 界流體層析法測量產物之鏡像異構物過量。8: NMR:與 專業著述之值一致。 -37- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 4 _發0?37|7號專利申請案 中文說明書修正頁(89年8月） 五、發明説明（36)
    h2 11 cc-乙醯胺基丙烯酸甲酯 铑觸媒6 甲醇 •ΟΤί AcHN C02Me -12 120毫克（0.54毫莫耳） 6毫克（0.02毫莫耳） 20毫升 (請先閱讀背面之注意事領再填寫本頁) 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印裝 將6加入丙醇中之2-乙醯胺基丙烯酸甲酯之去氣溶液 中，於室溫下以大氣壓力氫化該反應物2小時。該產物之 鏡像異構過量係使用奇瑞席-Val III柱之氣體層析法測得 (等溫105 °C ;流率10公分/秒；分裂率140:1 )。異構過量 =99.8% 12之1H NMR與相關著述值一致。 實施例10
    11A •OTf Rl° PhHN V ο 12A OMe -39- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 450971 第86108077號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(89年8月） B7 五、發明説明（37 ) 實施例 R10 R11 R12 12Α之鏡俊過哥 結構 1 Ph Η Ac 98a (83b) R 2 Me Η Ac 94a R 3 Ph Η Βζ 97a R 4 Η Η Cbz 91a，。（78b) R (a) 在於-45 °C添加基質之前，於23 t還原預觸媒6。 (b) 在23 °C添加H2之前，將預觸媒6與基質混合。 (c) 3小時後轉化率為50%。 實施例11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (S)-PHANEPHOS 240 毫克（0.42 毫莫耳） 雙（2-甲基烯基）環辛-1,5-二烯釕（II) 120毫克（0.38毫莫耳） 三氟醋酸 50 丙嗣 60毫升 將（S)-PHANEPHOS與雙（2-甲基烯基）環辛-1,5-二烯釕（II) 裝入史克藍管，並溶解於去氣丙酮。加入三氟醋酸，並攪 -40· 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 4 5 §盆1(y77號專利申請案 中文說明書修正頁(89年8月） A7 B7 五、發明説明（38 ) 拌該反應混合物24小時。去除溶劑，於己燒中携拌該殘留 物，並過濾之，製得（S)-PHANEPHOS釕雙三氟醋酸酯，其 為淺棕色固體（280毫克；74%)。 31PNMR (161.87 MHz，CD3OH) S 46.7 (外部 85% H3P04 δ=0.0); !H NMR (399.87 MHz, CD3OH) δ 7.91 (br t，J~8, 4Η)，7.55 (重疊 m, 4Η), 7.35 (t, J=7.6, 4H), 7,26 (br t, J~7, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.13 (t, 1=7.6, 4H), 6.53 (br d, J=8.0, 2H), 6.44 (m, 2H), 2.66 (m, 4H), 2.36 (ddd, J=13.7, 10.4, 3.4, 2H), 1.80 (ddd, J=13.7; 10.4, 5.6, 2H). 實施例12
    CODRu：
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (S)-PHANEPHOS 雙（2-甲基烯基）環辛-1,5-MeOH 中之HBr (0,27 Μ) 丙嗣. 36毫克（0.06毫莫耳） 烯釕（II) 18毫克（0.06毫莫耳） 0.45毫升（0.12毫莫耳） 3毫升 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 將（S)-PHANEPHOS與雙（2-甲基烯基）環辛-1,5-二烯釕（II) 裝入史克藍管中，並溶解於去氣丙酮中。加入HBr溶液， 並攪拌該反應混合物30分鐘。去除該溶劑，製得立刻用於 氫化反應之淺棕色固體。 實施例13 二 F3 .
    HBr
    'CF3 丙酮
    -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 號專利中請案 中文申請專利範圍修正本(89年8月） Α8 Β8 C8 D8 、申請專利範圍 1. 一種下示化合物
    或
    之化合物’其中R係Ci-4嫁墓、C3·6環燒基，或未經取 代或經-F、-CH3、-CF3或CH30-取代之苯基；且 X1與X2鍵結二個經R2P取代之苯，其分別形成2至4員 鍵，該鍵係由2至4個碳原子所組成。 ' 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X1鍵之原子 數與X2键之原子數相同。 3. 根據申請專利範園第2項之化合物，其係為下式： 或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 經濟部t央榡準局員工消費合作社印製 Ch 4.根據申請專利範園第3項之化合物，其為下式： 级 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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