DE69721257T2

DE69721257T2 - Neue chirale bisphosphine

Info

Publication number: DE69721257T2
Application number: DE69721257T
Authority: DE
Inventors: Philip Pye; Kai Rossen; P. Ralph VOLANTE
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1996-06-12
Filing date: 1997-06-10
Publication date: 2004-02-05
Anticipated expiration: 2017-06-11
Also published as: BR9709677B1; EP0906322A1; HUP9902412A2; CZ409898A3; CZ295748B6; ES2196343T3; SK284369B6; HUP9902412A3; ATE238319T1; HU223052B1; EA199900016A1; UA57742C2; US6043387A; TW450971B; BR9709677A; SK169198A3; EP0906322B1; US5874629A; EA001377B1; DK0906322T3

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Chirale Bisphosphine sind eine wichtige Klasse von chiralen Liganden, welche verwendet werden, um Katalysatoren für die asymmetrische homogene Hydrierung, die Transferhydrierung, die Hydrosilylierung, die Hydroborierung oder die Hydroformylierung von Olefinen, Ketonen, Iminen sowie die enantioselektive Isomerisierung von Olefinen, die Kupplung von Grignard-Reagenzien und organischen Halogeniden und die Arylierung von Olefinen, z.B. die Heck-Reaktion, herzustellen. Eine gute Zusammenfassung dieser Reaktionen ist in R. Noyori, Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1994, und I. Ojima, Catalytic Asymmetrie Catalysis, VCH Publishers, 1994, enthalten. Bekannte chirale Bisphosphine sind die folgenden Klassen: Bisphosphine, die von Naturprodukten abgeleitet sind, wie z.B. DIOP oder NORPHOS; Bisphosphine mit chiralem P, wie z.B. DIPAMP; substituierte 1,2-Bis(phospholano)benzolliganden (DuPHOS); und axiale chirale Verbindungen mit geeignet substituierten sterisch gehinderten Biphenylen. Die bekanntesten und synthetisch nützlichsten Elemente insbesondere der letzteren Klasse und der bekannten chiralen Bisphosphine im allgemeinen sind BINAP und TolBINAP der Struktur
Asymmetrische Katalysatoren auf der Basis von BINAP ergeben bei einer Reihe von Reaktionsarten oft einen hohen enantiomeren Überschuß (EE). Unglücklicherweise führt eine Reihe von Substraten oder Reaktionen zu einem unerwünscht niedrigen EE, so daß mühsamere herkömmliche Trennverfahren angewandt werden müssen.
In der vorliegenden Erfindung wird ein neuer Satz Bisphosphinliganden beschrieben, welche geeignet substituierte Cyclophane mit planarer Chiralität sind. Die vorliegende Erfindung umfaßt Enantiomere pseudo-ortho-substituierter Cyclophane. In einem Beispiel bilden die Bisphosphine der vorliegenden Erfindung Komplexe, die zur Synthese eines chiralen Zwischenprodukts für den AIDS-Arzneistoff CRIXIVAN^® (Marke von Merck & Co., Inc.) verwendet werden.
Die chiralen Bisphosphine der vorliegenden Erfindung ergeben als Katalysatoren bei einer Reihe von asymmetrischen Reaktionen einen wünschenswert hohen Enantiomerenüberschuß.
KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt neue chirale Bisphosphine zur Verfügung, welche als Katalysatoren bei asymmetrischen Reaktionen geeignet verwendet werden.
TABELLE DER ABKÜRZUNGEN
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Pseudo-ortho-substituierte chirale Bisphosphine der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Herstellung von Komplexen, die bei einer Reihe von asymmetrischen Reaktionen, einschließlich der asymmetrischen homogenen Hydrierung, der Transferhydrierung, der Hydrosilylierung, der Hydro borierung oder der Hydroformylierung von Olefinen, Ketonen, Iminen sowie der enantioselektiven Isomerisierung von Olefinen, der Kupplung von Grignard-Reagenzien und organischen Halogeniden und der Arylierung von Olefinen, als Katalysatoren dienen. Verfahren zur Herstellung und Verwendung der chiralen Bisphosphine und ihrer Komplexe werden ebenfalls beschrieben.
Die vorliegende Erfindung umfaßt Verbindungen der Formeln
wobei R C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl, unsubstituiert oder substituiert mit -F, -CH₃, -CF₃ oder CH₃O-, ist und
X¹ und X² die zwei R₂P-substituierten Benzole verbinden und unabhängig eine 2- bis 4gliedrige Verbindung, bestehend aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und bis zu einem unsubstituierten oder substituierten Heteroatom, ausgewählt aus O, S, SO, SO₂ oder
bilden.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auf Verbindungen beschränkt, bei denen die Anzahl der Atome in der X¹-Verbindung die gleiche ist wie die Anzahl der Atome in der X²-Verbindung.
Eine bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung 4,12-Bis-[diphenylphosphino]-2,2-paracyclophan, hier bekannt als PHANEPHOS.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch einen Komplex für die Katalyse einer Reihe von asymmetrischen Reaktionen. Der Komplex der vorliegenden Erfindung ist
(BISPHOS)M→L_n,
wobei
n eine ganze Zahl ist und 0, 1, 2, 3 oder 4 ist,
M Rh, Ir, Ru oder Pd ist,
L ein Ligand ist, der für den Austausch durch Substrat reversibel koordiniert ist,
BISPHOS eine Verbindung der Formeln
wobei
R C_1-4-Alkyl, C_1-6-Cycloalkyl oder Aryl, unsubstituiert oder substituiert mit -F, -CH₃, -CF₃ oder CH₃O-, ist und
X¹ und X² die zwei R₂P-substituierten Benzole verbinden und unabhängig eine 2- bis 4gliedrige Verbindung, bestehend aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und bis zu einem unsubstituierten oder substituierten Heteroatom, ausgewählt aus O, S, SO, SO₂ oder
bilden.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist beschränkt auf einen Komplex, bei dem der Ligand ist

(a) Norbornadien,
(b) C_1-4OH,
(c) NR¹R²R³, und R¹ und R² und R³ unabhängig H, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Pyridyl oder Tetrahydrofuryl sind, oder
(d) ein Dien der Formel
wobei m eine ganze Zahl ist und 1, 2, 3 oder 4 ist, n eine ganze Zahl ist und 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, und R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig H, C_1-4-Alkyl sind,
(e) Ether der Formel R¹OR², wobei weder R¹ noch R² H sind, oder ein cyclischer Ether der Formel
wobei p eine ganze Zahl ist und 2, 3, 4 oder 5 ist,
(f) Bisether der Formel
wobei m wie oben definiert ist,
(g) Bisalkohol der Formel HO-(CR⁸R⁹)_p-OH, wobei p wie oben definiert ist und R⁸ und R⁹ unabhängig H, C_1-4-Alkyl oder Aryl sind, oder
(h) Ethylen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist beschränkt auf einen Komplex, bei dem die Anzahl der Atome in der X¹-Verbindung von BISPHOS die gleiche ist wie die Anzahl der Atome in der X²-Verbindung von BISPHOS.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist beschränkt auf einen Komplex, bei dem M Rh oder Ir ist, n 1 ist und L Cyclooctadien ist.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist beschränkt auf einen Komplex der Struktur
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist beschränkt auf einen Komplex der Struktur
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist beschränkt auf den Komplex
wobei M Rh oder Ir ist und C^– ein Gegenion ist.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist beschränkt auf den Komplex
wobei M Rh oder Ir ist und C^– ein Gegenion ist.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist beschränkt auf den Komplex
wobei M Rh oder Ir ist und C^– ein Gegenion ist.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist beschränkt auf den Komplex
wobei R¹⁰ CF₃ oder CH₃ ist.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist beschränkt auf den Komplex
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine enantiomerenreine Verbindung der Formel
Bevorzugt ist eine vollständig enantiomerenreine Verbindung der Formel
Noch eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Bildung einer chiralen Bisphosphinverbindung (S)-40
wobei R C_1-4-Alkyl, C_1-6-Cycloalkyl oder Aryl, unsubstituiert oder substituiert mit -F, -CH₃, -CF₃ oder CH₃O-, ist, umfassend die Schritte

(a) Behandeln einer racemischen Phosphinylverbindung 41
mit einem Trennmittel, um chirales (S)-41 zu ergeben, und
(b) Reduzieren des chiralen (S)-41, um die chirale Bisphosphinverbindung (S)-40 zu ergeben

Ferner ist es für den Durchschnittsfachmann offensichtlich, daß dieses Verfahren auch verwendet werden kann, um das (R)-chirale Enantiomer
zu bilden.
Vorzugsweise ist das bei diesem Verfahren verwendete Trennmittel Dibenzoyl-L-weinsäure und jedes R Phenyl.
Bei den Komplexen der vorliegenden Erfindung eignet sich eine große Vielfalt an Liganden. Jeder Ligand, der reversibel koordiniert und durch das Substrat ersetzt werden kann, ist geeignet, einschließlich des Lösungsmittels für die Reaktion. Geeignete Liganden sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Diene, wie z.B. Cyclooctadien oder Norbornadien, Niedrigalkohole, Ether, cyclische Ether, Bisether, Bisalkohole und einfache Olefine, wie z.B. Ethylen. Ein bevorzugter Ligand ist Cyclooctadien. Das Metall M ist ausgewählt aus Rh, Ir, Ru oder Pd.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung gebildeten Komplexe umfassen ein chirales Bisphosphin, ein Metall (M), ausgewählt aus Rh, Ir, Ru oder Pd, ein oder mehrere Liganden und gegebenenfalls ein Gegenion (Ce). Geeignete Gegenionen sind Nichtnukleophile und sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, OTfθ, ClO₄θ, SbF₆θ oder PF₆θ. Es ist selbstverständlich, daß jede Formel eines Komplexes in der vorliegenden Erfindung, falls passend, ein Gegenion enthält.
Um die Verwendung der chiralen Bisphosphine und ihrer Komplexe zu veranschaulichen, zeigen die Anmelder in den nachstehenden Beispielen die Synthese des chiralen Zwischenprodukts
zur Synthese des bekannten wirksamen HIV-Proteaseinhibitors CRIXIVAN^®, Verbindung J.
Die pseudo-ortho-substituierten Bisphosphine der vorliegenden Erfindung sind Katalysatoren bei einer Reihe von bekannten Reaktionen, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein:

1. chirale Hydrierung von Enamid-Strukturen, z.B.
2. chirale Hydrierung von Nicht-Enamid-Strukturen, z.B.
3. asymmetrische Hydrierung bei der Isochinolinsynthese
4. asymmetrische Hydrierung bei ungesättigten Alkoholen, z.B.
5. asymmetrische Hydrierung bei der nichtchelierender Substitution, z.B.
6. Hydrierung von Ketonen, z.B.
7. doppelte Hydrierung von 1,3- und 1,2-Ketonen, z.B.
8. enantioselektive Isomerisierung von Olefinen, z.B.
9. asymmetrische Hydrierung von Iminen, z.B.
10. asymmetrische Hydroborierung, z.B.
11. asymmetrische Cyclisierung von olefinischen Aldehyden, z.B.
12. Arylierung von Olefinen, z.B.
13. asymmetrische Alkylierung, z.B.
14. Aminierung von Arylhalogeniden (Hartwig-Buchwald-Reaktion)

HERSTELLUNG
Obwohl das auf dem [2.2]Paracyclophan-System basierenden Bisphosphin hervorragende asymmetrische Katalysatoren ergibt, erfordern einige Substrate anders gestaltete Metall/Ligand-Kombinationen, um hohe chemische Umwandlungen in hohem EE zu erzielen. Ein auffallendes Merkmal des [2.2]Paracyclophan-Systems ist die Starrheit, die durch enge Nachbarschaft der 2-Benzolringe verstärkt wird, und es ist möglich, durch Vergrößern der Ringgröße vom [2.2]- hin zu [2.3]-, [3.3]-, [3.4]-, [4.4]- und [2.4]-Systemen in diese Systeme etwas Flexibilität zu bringen. Obwohl die vergrößerte Ringgröße bei diesen Systemen eine gewisse konformative Flexibilität ermöglicht, können die substituierten Benzolringe noch immer nicht rotieren, so daß die aufgetrennten Materialien konfigurationsstabil sind. Zusätzlich kann die Einführung von Heteroatomen in die Brücke wünschenswerte Auswirkungen haben, wie z.B. eine erhöhte Löslichkeit und eine andere Polarität. Im folgenden ist der synthetische Zugang zu diesen ringvergrößerten Cyclophanen beschrieben.
BISPHOSPHINE MIT PLANABER CHIRALITÄT
In dieser Erfindung wird eine neue Klasse von C-2-symmetrischen Bisphosphinliganden der allgemeinen Struktur I beschrieben. Es ist ein Paracyclophan mit Kohlenstoff- und/oder Heteroatombrücken. Die [2.2]-, [2.3]-, [3.3]-, [3.4]-, [2.4]- und [4.4] Paracyclophane sind alle konfigurationsstabil.
Der leichteste Zugang zu diesen Systemen ist über das im Handel erhältliche [2.2]Paracyclophan II, das bromiert wird, um vier isomere Dibromide zu ergeben [siehe Reich und Cram, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3527] (Schema 1). Das pseudo-para-Isomer 4 wird aus Hexanen kristallisiert, wohingegen das erwünschte pseudo-ortho-Isomer IV durch eine Chromatographie der Stammlösungen erhalten wird.
SCHEMA 1
Der Einbau der Diphenylphosphinogruppen wird durch einen von drei Wegen erzielt: Schema 2 zeigt die direkte Verdrängung von Br durch die Diphenylphosphinogruppe. Obwohl diese Wege sehr effizient sind, macht die Leichtigkeit der Oxidation von V unter den Reaktionsbedingungen diese Vorgehensweise weniger attraktiv.
SCHEMA 2
Das (nachstehende) Schema 5 zeigt den bevorzugten Weg.
In Schema 5 führt, im Anschluß an eine Lithiierung mit BuLi bei niedriger Temperatur, die Transmetallierung mit MgBr₂ zu dem Grignard-Reagenz.
Alternativ kann das Grignard-Reagenz direkt aus Mg und reinem pseudo-ortho-Dibromid IV hergestellt werden.
Das Grignard-Reagenz wird anschließend mit Diphenylphosphorylchlorid umgesetzt, um das Bisphosphinoxid IX zu ergeben.
Alternativ kann die Transmetallierung zum Grignard durch direkte Verwendung der Bislithioverbindung vermieden werden, wobei schließlich Additive zugegeben werden, um Beispiel Tetramethylethylendiamin.
Im letzten Schritt kann das Phosphinoxid durch Anwendung von Standardbedingungen, z.B. mit HSiCl₃ oder LiAlH₄,zum Phosphin reduziert werden. Die optische Auftrennung kann auf einem von drei wegen erfolgen: Bei der einfachsten Auftrennung ergibt die Chromatographie des pseudo-ortho-Dibromids IV auf einer chiralen stationären Phase das optisch reine pseudo-ortho-Dibromid. Zum Beispiel werden die Enantiomere von IV auf kristallinem Cellulosetriacetat unter Verwendung von EtOH als Elutionsmittel leicht getrennt. Eine gleichgute Auftrennung wird durch Verwendung der kommerziellen Chiracell- und Chiralpak-Säulen erhalten. Die anschließende direkte Einführung der Diphenylphosphinogruppe oder die zweistufige Einführung zunächst durch Einführen der Diphenylphosphinoxidgruppe, gefolgt von der Reduktion, ergibt den optisch reinen Bisphosphinliganden V.
Alternativ wird racemisches Bisphosphinoxid IX hergestellt. Dieses Material kann durch die Bildung von Einschlußkomplexen mit chiralen Substanzen, z.B. Benzoylweinsäure oder N-Benzylchinchonidiniumsalzen, aufgetrennt werden. Das aufgetrennte Phosphinoxid wird von dem Trennmittel abgelöst und in optisch reiner Form erhalten. Die Reduktion des Phosphinoxids wird auf verschiedenen Wegen erreicht, z.B. mit HSiCl₃ mit Et₃N oder vorzugsweise mit HSiCl₃ alleine.
Drittens kann optisch reines pseudo-ortho-Dibromid aus racemischem Material unter Anwendung einer kinetischen Auftrennung erhalten werden. Folglich führt die Reaktion des racemischen Materials mit einem primären Amin und Natrium-tert.-butoxid, katalysiert durch einen chiralen Pd-Bisphosphinkomplex, zur bevorzugten Reaktion von einem der Enantiomere, wobei das optisch reine IV zurückgelassen wird. Ein besonders attraktiver Pd-Katalysator wird mit dem chiralen Liganden V erhalten. Mit diesem Liganden reagiert eines der Enantiomere von IV 3 bis 5 Mal schneller als das andere, wobei optisch reines IV zurückgelassen wird. Die Zugabe eines Thalliumsalzes erhöht diese chirale Diskriminierung auf einen sehr praktischen 15-15fachen Unterschied in der Geschwindigkeit.
Um die Effizienz des Bisphosphinliganden bei einer rhodiumkatalysierten Hydrierungsreaktion zu testen, wird der Komplex VI synthetisiert. Schema 3.
SCHEMA 3
Wenn VI zu einer methanolischen Lösung einer α-Acylaminozimtsäure VII zugegeben wird und Wasserstoff mit 1000 psi angelegt wird, wird das Phenylalaninderivat VIII erhalten (Schema 4).
SCHEMA 4
Die Hydrierung des Vorkatalysators VI in Methanol führt zum Verlust des Cyclooctadienliganden und ergibt VIa.
Die Bildung von Katalysator VIa vor der Substratzugabe ermöglicht es, Hydrierungen bei verringerten Temperaturen von so niedrig wie etwa –45°C durchzuführen (Schema 4a).
SCHEMA 4a
Aufgrund der Labilität von V wurde durch Auftrennung über das robustere Bisphosphinoxid IX versucht. Die Behandlung des Bis-Grignard-Reagenzes mit Ph₂POCl ergab IX (Schema 5).
Schema 5 zeigt den bevorzugten Weg:
SCHEMA 5
Die Mischung rac IX wird unter Verwendung von Einschlußkomplexen mit chiralen Substanzen, z.B. Benzoylweinsäure oder N-Benzylchinchonidiniumsalzen, aufgetrennt. Das aufgetrennte Phosphinoxid wird von dem Trennmittel abgelöst und in optisch reiner Form erhalten. Die Reduktion des Phosphinoxids wird auf verschiedenen Wegen erreicht, z.B. mit HSiCl₃ mit Et₃N oder vorzugsweise mit HSiCl₃ alleine.
Die Bromierung der Brücke unter drastischen Bedingungen führt zu den Verbindungen XI und XII.
SCHEMA 6
Die einfache Abänderung der Stöchiometrie bei der Bromierung und die Verwendung von 2 Äquivalenten Br₂ führt zu einer Mischung aus den bisbromierten Produkten XIII und XIV, die wiederum schwierig zu trennen sind (Schema 7).
SCHEMA 7
Die einfache Hydrolyse der Bromide entweder mit NaOAc/HOAc, gefolgt von Base, oder durch Verwendung eines Silbersalzes führt sauber zu den entsprechenden Alkoholen, welche leicht auf Kieselgel getrennt werden können (Schema 8).
SCHEMA 8
Die nachfolgenden Reaktionen werden an den enantiomerenreinen Diastereomeren XV bis XVIII durchgeführt, und sie bestehen aus der folgenden Sequenz klassischer Reaktionen. Sie sind nur beispielhaft für Verbindung XIX in Schema 9 gezeigt, diese Reaktionssequenz gilt jedoch für alle solche Alkoholderivate.
SCHEMA 9
Zunächst wird der Alkohol zum entsprechenden Keton oxidiert, wobei Swern-Bedingungen oder eine Reihe von metallbasierenden Oxidantien, wie z.B. Pyridiniumdichromat oder Tetrapropylammoniumperruthenat, verwendet werden. Das Keton wird dann einer Ringexpansion unterzogen, wobei entweder Diazomethan oder Trimethylsilyldiazomethan oder Demjanow-Bedingungen nach vorangegangener Zugabe von entweder Nitromethan oder Cyanid zum Keton und Reduktion bis herab zur Aminomethylgruppe verwendet wird. Das resultierende ringexpandierte Keton wird anschließend zur entsprechenden Methylengruppe reduziert. Dies wird am besten durch Anwendung der Huang-Minlon-Modifizierung der klassischen Wolff-Kishner-Reduktion (DMSO, Kalium-tert.-butoxid, Hydrazin) oder der Clemmenson-Reduktionsbedingungen (Zn, verdünnte HCl) erreicht. Das resultierende [2.3]Paracyclophan ist chiral, jedoch nicht C2-symmetrisch. Die Reduktion der zwei von den Bisbromiden von Schema 3 abgeleiteten Ketone ergibt das gleiche C2-symmetrische [3.3]-System für beide Ausgangsmaterialien, so daß aus praktischen Gründen die Mischung der Bisbromide durch diese Ringexpansionssequenz ohne Abtrennung irgendwelcher der diastereomeren Mischungen, die während der Reaktionssequenz gebildet werden, durchgeführt werden kann. Wie zuvor werden die Phosphinoxide mit SiHCl₃/Et₃N sauber zum Phosphin reduziert, und die resultierenden Bisphosphine sind in Schema 10 aufgeführt.
SCHEMA 10
Die Enantiomere von Schema 5 werden anschließend verwendet, um die aktiven Rh-, Ir-, Ru- oder Pd-Katalysatoren herzustellen, wie es in Beispiel 6 für das [2.2]Paracyclophanbisphosphin beschrieben ist, oder durch Anwendung von Verfahren, ähnlich denen, die in der Literatur für bekannte Bisphosphine beschrieben sind.
Zusammengefaßt ermöglicht eine Sequenz von klassischen Reaktionen die Herstellung der [2.3]- und der [3.3]Paracyclophanbisphosphine aus dem leicht erhältlichen enantiomerenreinen [2.2]Paracyclophanbisphosphinoxid. Für den Fachmann ist es klar offensichtlich, daß die gleiche Synthesestrategie, die aus einer radikalischen Bromierung der Brücke, gefolgt von der Hydrolyse des Bromids zum Alkohol, der Oxidation des Alkohols zum Keton, der Ringexpansion und der Reduktion des Ketons zur Methylengruppe besteht, [2.4]Paracyclophan liefert, wenn [2.3]Paracyclophan als Ausgangsmaterial verwendet wird, und die [3.4]Paracyclophane liefert, wenn das [3.3]Paracyclophan das Ausgangsmaterial für die Ringerweiterungssequenz ist. Eine weitere analoge Ringexpansion ist möglich, um das [4.4]-System herzustellen, eine weitere Ringexpansion führt jedoch zu Systemen, die nur bei niedrigen Temperaturen konfigurationsstabil sind und deshalb einen begrenzten praktischen Nutzen haben (Schema 11).
SCHEMA 11
Nützliche Hintergrundinformation über einfache unsubstituierte Systeme findet man in J. Am. Chem. Soc. 88, 3513 (1966) und J. Am. Chem. Soc. 88, 3667 (1966). Die Anwendung dieser Verfahren auf die aufgetrennten enantiomerenreinen Phosphinoxide ist neu und führt zu einer Familie von chiralen Bisphosphinen, die sich zur Herstellung von Katalysatoren für asymmetrische katalytische Reaktionen eignen.
NICHT-C2-SYMMETRISCHE CHIRALE BISPHOSPHINE:
ALTERNATIVE SYNTHESE
Eine alternative, in der Ausführung einfache Herstellung des chiralen, jedoch nicht mehr C2-symmetrischen [2.4]Paracyclophanbisphosphins beginnt ebenfalls mit dem [2.2]Paracyclophanbisphosphinoxid XXX. Eine Ringexpansion des unsubstituierten [2.2]Paracyclophans zum [2.4]Paracyclophan ist in J. Am. Chem. Soc. 89, 3078 (1967) beschrieben. Demnach führt das Erwärmen von X auf etwa 200°C in Dimethylfumarat oder Dimethylmaleat zur sauberen Bildung des ringexpandierten Systems als eine Mischung aus XX und XXI. Da enantiomerenreines X während dieser Ringexpansion racemiert, verwendet die Synthese das racemische X, und eine Auftrennung ist für XX oder XXI erforderlich (Schema 12).
SCHEMA 12
Schema 12 wird leicht durch Hydrolyse des Esters zur Säure durchgeführt, und die Säuren werden dann auf herkömmliche Weise mit einem chiralen Amin aufgetrennt. Für diesen Zweck eignen sich Phenethylamin und Brucin.
Alternativ ist es möglich, die Enantiomere auf einer chiralen Chromatographiesäule aufzutrennen. Nach der Auftrennung führen verschiedene chemische Umwandlungen der vizinalen Carboxymethoxygruppen zu chiralen, jedoch nicht C2-symmetrischen Bisphosphin-Katalysator-Vorläufern. Zum Beispiel ergibt die Behandlung der Säure mit Bleitetraacetat und Lithiumchlorid das Bischlorid XXII, und die Dehalogenierung führt dann zur unsubstituierten Methylenbrücke. Siehe z.B. J. Am. Chem. Soc., 89, 3078 (1967) und Schema 13:
SCHEMA 13
Die Verwendung von Bleitetraacetat in Gegenwart von Sauerstoff führt zum Olefin XXIII. Siehe z.B. Org. React. 1972, 19, 279 und Schema 14:
SCHEMA 14
Die anschließende Reduktion der Phosphinoxide zum Phosphin mit SiHCl₃/Et₃N führt zur Erzeugung der chiralen Phosphine, die verwendet werden, um die Rh-, Ru-, Ir- und Pd-Katalysatoren herzustellen.
HETEROATOMSUBSTITUIERTE CHIRALE BISPHOSPHINE
Zusätzlich zu den reinen C-Brücken in den oben beschriebenen Bisphosphinparacyclophanen, führt der Einbau von Heteroatomen in die Brücke zu verbesserten Löslichkeiten, Polarität und einer leichten Änderung der bevorzugten Konformation des Systems. So wird das C2-symmetrische Bisoxa[3.3]paracyclophanbisphosphin XXV durch Bromierung des bekannten unsubstituierten Bisoxa[3.3]paracyclophans mit Lewissäurekatalysator (FeBr₃) und Br₂ hergestellt, und die resultierende Mischung aus ringbromierten Verbindungen wird durch Chromatographie auf SiO₂ und Al₂O₃ getrennt. Die Chromatographie ergibt eine reine Fraktion aus dem pseudo-ortho-Dibromid XXIV, die wie oben für das [2.2]Paracyclophan beschrieben (t-BuLi, MgBr₂; Ph₂POCl) in das Bisphosphinoxid umgewandelt wird. Die Auftrennung des resultierenden Racemats erfolgt durch Bildung des Einschlußkomplexes mit Dibenzoyltartrat oder durch Chromatographie auf einem chiralen Medium. Anschließend werden die aufgetrennten Phosphinoxide durch Anwendung der Standardbedingungen (HSiCl₃, Et₃N) reduziert, und die resultierenden optisch reinen Bisphosphine XXV werden dann verwendet, um die asymmetrischen Katalysatoren mit Rh, Ru, Ir und Pd herzustellen (Schema 15).
SCHEMA 15
Die Oxidation des bekannten Bisthia[3.3]paracyclophans XXVI mit H₂O₂/Na₂XO₄ führt zum entsprechenden Sulfon. Die nachfolgende Anwendung der oben beschriebenen Synthesesequenz, einschließlich der lewissäurenkatalysierten Ringbromierung, der Bildung der Bislithiumverbindung und der Transmetallierung des Grignards, der Reaktion mit Ph₂POCl, der Auftrennung in die Enantiomeren und der Reduktion der Phosphinoxide zu den Phosphinen, führt zu enantiomerenreinem XVII. Siehe Schema 16. Dieses kann verwendet werden, um Katalysatoren für die asymmetrische Umwandlung mit Rh, Ru, Ir und Pd herzustellen.
SCHEMA 16
Wenn irgendeine Variable (z.B. Aryl, X¹, X², R usw.) mehr als einmal in irgendeinem Bestandteil oder in Formel I auftritt, ist ihre Definition bei jedem Auftreten unabhängig von ihrer Definition bei jedem weiteren Auftreten. Auch sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
Wie hier verwendet, außer wo angegeben, soll "Alkyl" sowohl verzweigt- als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen umfassen (Me ist Methyl, Et ist Ethyl, Pr ist Propyl, Bu ist Butyl). So wie hier verwendet, mit den angegebenen Ausnahmen, soll "Aryl" Phenyl (Ph) oder Naphthyl bedeuten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können asymmetrische Zentren besitzen und als Racemate, racemische Mischungen und als einzelne Diastereomere oder Enantiomere auftreten, wobei alle isomeren Formen davon von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind. Sofern nicht speziell anderweitig angegeben, beinhaltet ein angegebenes Enantiomer auch dessen Enantiomer oder Enantiomerenpaar. Auch sind Kombinationen von Lösungsmitteln, Substituenten und/oder Variablen nur zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
Repräsentative experimentelle Verfahren, die das neue Verfahren anwenden, sind nachstehend im Detail aufgeführt. Diese Verfahren sind nur beispielhaft und sind keine Einschränkungen des neuen Verfahrens dieser Erfindung.
BEISPIEL 1
Lit.: Reich, H.J. und Cram, D.J., J. Am. Chem. Soc. 1969, 91 (13). 3527.

[2.2]Paracyclophan 37,6 g (0,180 mol)

Brom 58,3 g (0,364 mol)

Methylenchlorid 1100 ml

Eisenpulver 0,60 g
Brom (15,5 g) wurde zu einer gerührten Suspension von Eisenpulver in Methylenchlorid (300 ml) gegeben. Nach einer Stunde wurden [2.2]Paracyclophan (37,6 g) und Methylenchlorid (800 ml) zugegeben und die Reaktion zum Rückfluß erhitzt. Der Rest des Broms (42,8 g) wurde tropfenweise innerhalb von 3 Stunden zugegeben und das Erwärmen 4 weitere Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%igem wäßrigem Natriumhydrogensulfit (2 × 150 ml), Salzlösung (1 × 150 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen nicht ganz weißen Feststoff (55,0 g, 83%, Mischung aus vier Dibromiden). Der Feststoff wurde in heißem Chloroform (500 ml) gelöst und mit Diethylether (300 ml) versetzt. Die Feststoffe wurden filtriert, um pseudo-para-Dibromid 2 zu ergeben. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde. eine zweite Ausbeute an pseudo-para-Dibromid 2 erhalten und mit der obigen Ausbeute vereint (vereinte Ausbeute 15,2 g, 23%). Die Stammlösungen wurden eingeengt, mit Hexanen erwärmt und filtriert. Die Hexan-Stammlösungen wurden eingeengt und der Chromatographie auf Kieselgel unterworfen. Das pseudo-ortho-Dibromid 3 wurde als ein weißer Feststoff erhalten (8,3 g, 70% rein gemäß LC). NMR-Daten für 2 und 3 stimmen mit der Literatur überein. BEISPIEL 2

pseudo-para-Dibrom-[2.2]paracyclophan 2 10,5 g (0,029 mol)

Triethylenglycoldimethylether 40 ml

Eine Aufschlämmung von 2 in 40 ml Triethylenglycoldimethylether wurde 18 Stunden lang auf 210°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Feststoffe abfiltriert und erneut den obigen Bedingungen ausgesetzt. Nach dem Abkühlen wurden die Feststoffe erneut abfiltriert, um pseudo-para-Dibromid 2 (900 mg) zu ergeben. Die Stammlösungen aus beiden Reaktionen wurden vereint und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Die Filtration durch einen Kieselgelpfropfen ergab pseudo-ortho-Dibromid 3 als einen weißen Feststoff (6,70 g, 64%). BEISPIEL 3

pseudo-ortho-Dibrom[2.2]paracyclophan 3 (–70% rein)	4,80 g (9,2 mmol)
tert.-Butyllithium (1,7M in Pentan)	32,4 ml (55,1 mmol)
Tetrahydrofuran (getrocknet über 3A-Siebe)	100 ml
Diphenylphosphinchlorid	5,5 ml (28,8 mmol)
Magnesiumbromiddiethyletherat	14,2 g (55,0 mmol)

tert.-Butyllithium wurde tropfenweise innerhalb einer Stunde zu einer Lösung von 3 in Tetrahydrofuran bei –78°C zugegeben. Nach 30 Minuten wurde weiteres Magnesiumbromiddiethyletherat zugegeben, und man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. Diphenylphosphinchlorid wurde zugegeben, und nach weiteren zwei Stunden wurde die Reaktion in 2N HCl (100 ml) gegossen. Die Säure wurde mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert, die organischen Schichten wurden vereint, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde in Ethylacetat/Hexanen (2:3) erhitzt, abgekühlt und abfiltriert, um 4 als einen weißen Feststoff (5,0 g, 90%) zu ergeben. BEISPIEL 4

pseudo-ortho-Bis(diphenylphosphinyl)-[2.2]-paracyclophan 4 1,00 g (1,64 mmol)

Dibenzoyl-L-weinsäure-Monohydrat 0,62 g (1,64 mmol)

Ethylacetat 50 ml

Chloroform 75 ml
Eine heiße Lösung von Dibenzoyl-L-weinsäure-Monohydrat in Ethylacetat wurde langsam zu einer Lösung von 4 in Chloroform bei 60°C zugegeben. Etwa ein drittel des Lösungsmittels wurde entfernt und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach 18 Stunden wurde der Feststoff filtriert, in Chloroform (100 ml) gelöst, mit 1N wäßrigem Natriumhydroxid (3 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft, um 4 als einen weißen Feststoff (380 mg, 76%, 100 EE, wobei der Enantiomerenüberschuß durch Chromatographie mit überkritischen Fluiden (SFC) unter Verwendung einer chiralen OD-H-Säule ermittelt wird) zu ergeben. BEISPIEL 5

pseudo-ortho-Bis(diphenylphosphinyl)-[2.2]-paracyclophan 4 180 mg (0,30 mmol)

Acetonitril 1,0 g (7,3 mmol)

Trichlorsilan 10 ml

Trichlorsilan wurde zu einer Aufschlämmung von 4 in Acetonitril gegeben und die Reaktionsmischung 5 Stunden lang auf 150°C erhitzt. 20%iges Natriumhydroxid (100 ml) wurde zugegeben und das Produkt in Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen (MgSO₄) wurde das Lösungsmittel abgedampft, um pseudo-ortho-Bis(diphenylphosphino)-[2.2]-paracyclophan 5 als einen weißen Feststoff (140 mg, 82%) zu ergeben. BEISPIEL 6

pseudo-ortho-Bis(diphenylphosphino]-[2.2]-para-cyclophan 5	50 mg (0,09 mmol)
Bis(1,5-cyclooctadien)rhodium(r)trifluormethan-sulfonat	42 mg (0,09 mmol)
Dichlormethan	2 ml
tert.-Butylmethylether	2 ml

Dichlormethan wurde zu 5 und Bis(1,5-cyclooctadien)rhodium(I)-trifluormethansulfonat zugegeben und die Lösung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethan wurde entfernt und mit tert.-Butylmethylether versetzt. Der orange Feststoff 6 wurde filtriert und unter Stickstoff getrocknet (80 mg, 87%). BEISPIEL 7

α-Acetamidozimtsäure 110 mg (0,54 mmol)

Rhodium-Kat. 6 20 mg (0,02 mmol)

Methanol 2 ml
6 wurde zu einer entgasten Lösung von α-Acetamidozimtsäure 7 in Methanol gegeben und die Reaktion 18 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert. Der Enantiomerenüberschuß des Produkts wurde durch Chromatographie mit überkritischen Fluiden unter Verwendung einer chiralen ODH-Säule ermittelt. 8: ¹H-NMR: In Übereinstimmung mit den Literaturwerten.

H₂-Druck/psik EE

1000 52%

60 65%

BEISPIEL 8

α-Acetamidoacrylsäure 97 mg (0,54 mmol)

Rhodium-Kat. 6 18 mg (0,02 mmol)

Methanol 20 ml
6 wurde zu einer entgasten Lösung von α-Acetamidoacrylsäure 9 in Methanol zugegeben und die Reaktion 18 Stunden lang bei 40 psi und Raumtemperatur hydriert. Der Enantiomerenüberschuß des Produkts wurde durch Derivatisierung zum entsprechenden Methylester 12 ermittelt: das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und eine Diazomethanlösung (ca. 0,6M in Et₂O) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde der Diethylether entfernt und der Enantiomerenüberschuß durch Gaschromatographie unter Verwendung einer Chiracil-Val-III-Säule ermittelt (Isotherme 105°C, Fluß 10 cm/s; Trennverhältnis 140:1). EE = 95%. ¹H-NMR: in Übereinstimmung mit den Literaturwerten. BEISPIEL 9

Methyl-2-acetamidoacrylat 120 mg 6 (0,54 mmol)

Rhodium-Kat. 6 mg (0,02 mmol)

Methanol 20 ml
6 wurde zu einer entgasten Lösung von Methyl-2-acetamidoacrylat 11 in Methanol gegeben und die Reaktion bei Atmosphärendruck 2 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert. Der Enantiomerenüberschuß des Produkts wurde durch Gaschromatographie unter Verwendung einer Chiracil-Val-III-Säule ermittelt (Isotherme 105°C, Fluß 10 cm/s, Trennverhältnis 140:1). EE = 99,8. ¹H-NMR von 12 in Übereinstimmung mit den Literaturwerten. BEISPIEL 10

BEISPIEL 11

(S)-PHANEPHOS (5) 240 mg (0,42 mmol)

Bis(2-methylallyl)cycloocta-15-dienruthenium(II) 120 mg (0,38 mmol)

Trifluoressigsäure 58 μl

Aceton 6 ml
(S)-PHANEPHOS und Bis(2-methylallyl)cycloocta-1,5-dienruthenium(II) wurden in ein Schlenk-Rohr gegeben und in entgastem Aceton gelöst. Trifluoressigsäure wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand wurde in Hexanen aufgeschlämmt, um (S)-PHANEPHOS-Rutheniumbistrifluoracetat als einen hellbraunen Feststoff (280 mg, 74%) zu ergeben. BEISPIEL 12

(S)-PHANEPHOS (5) 36 mg (0,06 mmol)

Bis(2-methylallyl)cycloocta-1,5-dienruthenium(II) 18 mg (0,06 mmol)

HBr in MeOH (0,27M) 0,45 ml (0,12 mmol)

Aceton 3 ml

(S)-PHANEPHOS-Rutheniumbistrifluoracetat 30 mg (0,03 mmol)

HBr in MeOH (0,27M) 0,25 ml (0,07 mmol)

Aceton 3 ml
(S)-PHANEPHOS-Rutheniumbistrifluoracetat wurde in ein Schlenk-Rohr gegeben und in entgastem Aceton gelöst. HBr-Lösung wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 10 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der erhaltene hellbraune Feststoff unmittelbar in den Hydrierungsreaktionen verwendet.
BEISPIEL 14
Allgemeines Verfahren:
Das Substrat (2,2 mmol) wurde in McOH/Wasser (2 ml, 10:1) gelöst und die Lösung durch drei Gefrier/Vakuum/Spül-Zyklen entgast. Die Lösung wurde in ein Fisher-Porter-Rohr gegeben und der Rutheniumkatalysator hinzugegeben. Das Gefäß wurde nach drei Vakuum/Wasserstoffspül-Zyklen unter einen Druck von 50 psi gesetzt und 24 Stunden lang gerührt. In jedem Fall betrug die gemäß ¹H-NMR ermittelte Umwandlung 100%.
BEISPIEL 15 Isolierung von S-pseudo-ortho-Dibrom[2.2]paracyclophan 3
Zu einer Lösung von 1,014 g (2,77 mmol) rac-3 in 12 ml sorgfältig entgastem Toluol unter N₂ in einem Schlenk-Rohr wurden 1,06 g (11 mmol) NaOtBu zugegeben, gefolgt von 1,39 g (4 mmol) Tl(PF₆), 48 mg (0,083 mmol) (S)-[2.2]PHANEPHOS und 29 mg (0, 028 mmol Pd₂dba₃·CHCl₃. Die Mischung wurde 10 Minuten lang auf 50°C erwärmt und mit 0,61 ml (5,5 mmol) BnNH₂ versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Stunden lang bei 50°C gerührt und durch die Zugabe von 5 ml MeOH und 50 ml EtOAc gequencht. Die rohe Reaktionsmischung wurde durch ein SiO₂-Bett filtriert, um die Tl-Salze (STARK TOXISCH) zu entfernen. Das Filtrat wird auf herkömmliche Weise aufgearbeitet, und das verbleibende 3 wird durch SiO₂-Chromatographie als ein weißes Pulver isoliert (0,214 g, 42% Ausbeute). Für den EE wird ein Wert von 93% (R)-3 ermittelt, wobei ein Hewlett-Packard-Supercritical-Fluid-Chromatography-System mit einer Chiralcel-OD-H-Säule verwendet wird. Trennbedingungen: 300 bar CO₂ mit MeOH-Modifizier, Gradient: 4 Minuten bei 4%, dann stufenartig auf 36% innerhalb von 32 Minuten, Fluß 1 ml/Minute. Retentionszeiten (R)-3: 22,6 Minuten, (S)-3: 25,5 Minuten. Die absolute Konfiguration von (R)-3 und (S)-3 sind durch Korrelation mit dem Bisphosphinoxid von [2.2]PHANEPHOS bekannt, dessen absolute Konfiguration durch Röntgenkristallographie als ein Komplex mit Dibenzoyl-D-Weinsäure ermittelt wurde.
Tabelle 1
Alle Reaktionen wurden in einem Schlenk-Rohr unter N₂ mit einem Katalysator, hergestellt aus 1 Mol-% Pd₂dba3·CHCl₃ und 3 Mol-% Bisphosphin, in sorgfältig entgastem Toluol bei 50°C bei 0,2M Konzentration durchgeführt. Alle Reaktionen verwendeten 2 Äquiv. BnNH₂ (außer c) und 3 Äquiv. NaOtBu (außer e). Zusätzlich wurden 2 Äquiv. CH₃ (CH₂)₁₇NMe₃Br zu d zugegeben, und 2 Äquiv. TlPF₆ wurden zu f zugegeben. Die Reaktionen wurden durch HPLC-Integration der Reaktionsmischung, die 1-Methylnaphthalin als internen Standard enthielt, quantifiziert.
Auftrennung von pseudo-ortho-Dibrom [2.2]paracyclophan (3)
Rac-pseudo-ortho-Dibrom[2.2]paracyclophan 3 (400 mg) wurde in Ethanol gelöst und auf eine Säule (100 mm Durchmesser × 300 mm Länge) geladen, die mit Cellulosetriacetat (15–25 μm Mesh) als Adsorptionsmittel vorgepackt worden war. Die Säule wurde mit Ethanol eluiert, und 150-ml- Fraktionen wurden gesammelt. Die Trennung wurde durch Chromatographie mit überkritischen Fluiden unter Verwendung einer Chiracell-OD-(H)-Säule verfolgt. Die Fraktionen wurden eingedampft, um enantiomerenreines R- und S-pseudo-ortho-Dibrom[2.2]paracyclophan 3, 180 mg, bzw. 160 mg, zu ergeben.
BEISPIEL 16
Die Herstellung der [2.2]PHANEPHOS-analogen Verbindungen erfolgte auf ähnliche Weise wie die Herstellung von [2.2]PHANEPHOS. Die Synthese beginnt mit optisch reinem pseudo-ortho-Dibromid, gefolgt von der Metallierung mit BuLi und einer optionalen Transmetallierung zum Grignard-Reagenz mit MgBr₂, gefolgt von Quenchen mit R₂POCl. Die anschließende Reduktion führt zum Bisphosphinliganden. Alternativ wurden die Liganden aus dem racemischen pseudo-ortho-Dibromid hergestellt, wobei die gleiche Synthesesequenz nachgearbeitet und im Stadium des Phosphinoxids aufgetrennt wurde.
Die folgenden Liganden wurden hergestellt:
R
4-Methylphenyl
4-Methoxyphenyl
4-Fluorphenyl
3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl
3,5-Dimethylphenyl
3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl
Cyclohexyl
Isopropyl
Die Verbindungen wurden in 75–86%iger Ausbeute erhalten. BEISPIEL 17

Pyrazin-2-tert.-butylcarboxamid 13 15,00 g (0,084 mol)

Di-tert.-butyldicarbonat 21,9 g (0,1 mol)

10% Pd/C

EtOH 150 ml
Zu einer Lösung von 13 in EtOH wurde Pd/C zugegeben. Die Reaktion wurde in einem Parr-Schüttler 18 Stunden lang bei 40°C und 35°C hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und der Filterkuchen mit 100 ml EtOH gewaschen. Das Lösungsmittel wurde auf EtOAc (ca. 100 ml) umgestellt, und beim Animpfen fiel 14 als weiße Kristalle aus (17,3 g, 73% Ausbeute). ¹C-NMR (CDCl₃): 165,1, 155,7, 130,0, 129,8, 81,3, 50,5, 41,5, 40,5, 29,2, 28,3.
BEISPIEL 18
In eine Aufschlämmung von 14 (18,58 g, 0,066 mol) in 200 ml EtOAc wurde ein Überschuß HCl-Gas bei 10-15°C eingeleitet. Die resultierende Aufschlämmung wurde über Nacht bei 20°C gealtert und filtriert. Das Filtrat wurde mit EtOAc und Hexan gewaschen und in einem N₂-Strom getrocknet, um 15·2HCl (16,42 g, 98%) zu ergeben.
BEISPIEL 19
Eine Aufschlämmung von 15·2HCl (12,09 g, 0,047 mol) in 160 ml EtOAc wurde in einem N₂-Strom entgast und auf 5°C abgekühlt. Et₃N (16,5 ml, 0,12 mol) und N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (12,35 g, 0,05 mol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung bei 22°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit H₂O, 5%iger Citronensäure, 5%igem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO₄) wurde die organische Phase durch einen SiO₂-Pfropfen filtriert und eingedampft. Die Kristallisation aus EtOAc/Cyclohexan 10/90 ergab 16 (9,39 g, 63% Ausbeute). Anal. Berechn. für C₁₇H₂₃N₃O₃: C, 64,33; H, 7,30; N, 13,24. Gefunden: C, 64,23; H, 7,31; N, 13,17. Schmp. 161–162°C.
BEISPIEL 20
Zu einer Aufschlämmung von 16 (18,59 g, 0,059 mol) in 120 ml Isopropylacetat wurden Boc₂O (20 ml, 0,12 mol) und Diisopropylethylamin (1 ml) zugegeben. Beim Erhitzen zum Rückfluß wurde die Mischung homogen, und man refluxierte sie 18 Stunden lang. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und chromatographiert (SiO₂, EtOAc/Hexan 50/50), um 17 als ein Öl zu ergeben (24,5 g, 100%). Die Kristallisation aus Cyclohexan/Isopropylacetat 10/1 ergab 17 als einen weißen Feststoff. Anal. Berechn. für C₂₂H₃₁N₃O₅: C, 63,29; H, 7,48; N, 10,06. Gefunden: C, 63,30; H, 7,40; N, 9,94. Schmp. 99–100°C. BEISPIEL 21

Boc-Cbz-Tetrahydropyrazin-tert.-butylcarboamid 17 433 mg (1,04 mmol)

Rhodium-Kat. 6 20 mg (0,02 mmol)

Methanol 10 ml
Katalysator 6 wurde zu einer entgasten Lösung von 17 in Methanol gegeben und die Reaktion 18 Stunden lang in einer Parr-Hydrierapparatur bei 40 psi und 40°C hydriert. Der Enantiomerenüberschuß des Produkts wurde durch Chromatographie mit überkritischen Fluiden ermittelt. 65% EE. Das ¹H-NMR von 18 stimmte mit den Literaturwerten überein. BEISPIEL 22

(S)-Cbz-Boc-Piperazin-2-tert.-butylcarboxamid 18 1,055 g (2,52 mmol)

Pearlman-Katalysator 0,157 g

MeOH 16 ml
Zu einer Lösung von 18 in MeOH wurde Pearlman-Katalysator zugegeben. Die Lösung wurde bei 40 psi und 22°C hydriert. Die DC (EtOAc/Hex 50/50) zeigte das Ende der Reaktion an. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat eingedampft. Cyclohexan (5 ml) wurde zugegeben und das Öl durch Erwärmen gelöst. Beim Abkühlen fiel 19 aus, und es wurde abfiltriert, um nach dem Trocknen 0,7 g (99%) 19 als ein weißes Pulver zu ergeben. [alpha]₅₈₉ = 22° (c = 0,2, MeOH). Schmp. 107°C, ¹³C-NMR (CDCl₃) 170,1, 154,5, 79,8, 58,7, 50,6, 46,6, 43,6, 28,6, 28,3.
BEISPIEL 23 A. Umwandlung von Indenoxid in Cis-1-Amino-2-indanol
Zu einem ml Indenoxid (8,33 mmol), gelöst in 10 ml Acetonitril, wurden 0,15 ml Wasser (8,33 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 0–5°C abgekühlt. Konzentrierte Schwefelsäure wurde tropfenweise zugegeben, während die Badtemperatur unter 10°C gehalten wurde. Als alle Säure zugegeben war, ließ man die Temperatur auf 20–25°C steigen. Die klare Lösung wurde 30 Minute lang gealtert.
Zu dieser Mischung wurden 2 ml Wasser zugegeben und die Lösung 30 Minuten lang erwärmt. Als das Methyloxazolin vollständig in das cis-Aminoindanol umgewandelt war, wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt.
Eine Lösung von 5N KOH (3 ml, 15 mmol) wurde zugegeben. Dies entspricht 90% der Theorie für die Schwefelsäure. Die Lösung blieb beim Test mit Litmus sauer. Wenn der pH-Wert über 2 ansteigt, findet eine Reacylierung statt und die Ausbeute an Aminoindanol wird verringert. Der weiße Feststoff (K₂SO₄) wurde durch Filtration entfernt.
15 ml Dowex-Harz (mit Acetonitril benetzt) wurden unter Rühren zugegeben. Das gerührte Harz wurde 15 Minuten lang gealtert und daraus eine Probe für die LC genommen (Verd. 50). Als der LC-Peak für Aminoindanol verschwunden war, wurde das Harz durch Filtration gesammelt, mit Acetonitril und anschließend mit Methanol gewaschen.
Das nasse Harz wurde mit einer Lösung von 50 ml 1N NH₃ in Methanol behandelt und die Aufschlämmung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Das Harz wurde erneut durch Filtration gesammelt und das Methanol/NH₃ aufbewahrt. Eine weitere Charge 1N NH₃/MeOH (20 ml) wurde zu gegeben und das Harz wiederaufgeschlämmt. Nach der Entfernung des Harzes wurden die Methanol/NH₃-Lösungen des Aminoindanols vereint und eingeengt, um das NH₃ zu entfernen. Die Analyse der fertigen MeOH-Lösung zeigt 1,0 g (81% Ausbeute) cis-1-Amino-2-indanol, das für das Weinsäure-Auftrennmittel bereit ist.
B. Herstellung von racemischem Indenoxid
Inden (95%, 122 ml) wurde in Methanol (812 ml) und Acetonitril (348 ml) gelöst, dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 0,05M zweibasischem Natriumphosphat (116 ml) verdünnt, dann wurde der pH-Wert mit 1M wäßrigem Natriumhydroxid auf 10,5 eingestellt. Wäßriges Wasserstoffperoxid (35%, 105 ml) wurde mit Wasser (53 ml) verdünnt und innerhalb von 3 Stunden zugegeben, während die Temperatur bei 25°C und der interne pH-Wert mit 1M wäßrigem Natriumhydroxid (insgesamt 120 ml) bei 10,5 gehalten wurde.
Nach 6 Stunden wurde 1M wäßriges Natriummetabisulfit zugegeben (26 ml), wobei der pH-Wert durch Zugabe von 1M wäßrigem NaOH (39 ml) über 8,3 gehalten wurde. Wasser (700 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Methylenchlorid (580 ml und 300 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte, die Indenoxid (117 g) enthielten, wurden zu einem Volumen von 600 ml eingeengt.
C. Herstellung von (1S,2R)-Indenoxid
Das Substrat (1S,2R)-Indenoxid wird gemäß dem von D.J. O'Donnell et al., J. Organic Chemistry, 43, 4540 (1978), das für diese Zwecke hier durch Bezugnahme mitumfaßt ist, beschriebenen Verfahren hergestellt.
D. Herstellung von cis-1-Amino-2-indanol
Indenoxid (117 g), verdünnt auf ein Gesamtvolumen von 600 ml in Methylenchlorid, wurde mit Acetonitril (600 ml) verdünnt und auf -20°C abgekühlt. Anschließend wurde Methansulfonsäure (114 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 25°C erwärmt und 2 Stunden lang gealtert. Wasser (600 ml) wurde zugegeben die Mischung 5 Stunden lang auf 45°C erwärmt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase weitere 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei sie auf etwa 200 g/l eingeengt wurde. Die Lösung wurde mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 12,5 eingestellt und dann auf 5°C abgekühlt und filtriert, im Vakuum getrocknet, um cis-1-Amino-2-indanol zu ergeben.
E. Herstellung von 1S-Amino-2R-indanol
(1S,2R)-Indenoxid (85%iger EE) (250 g, 0,185 mol) wurde in Chlor benzol (300 ml) und Heptanen (1200 ml) gelöst und langsam zu einer Lösung von Methansulfonsäure (250 ml, 0,375 mol) in Acetonitril (1250 ml) bei einer Temperatur von weniger als etwa –10°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 22°C erhitzt und 1,0 Stunden lang gealtert. Wasser wurde zu der Mischung hinzugegeben und durch Destillation eingeengt, bis eine Innentemperatur von 100°C erreicht war. Die Reaktionsmischung wurde 2–3 Stunden lang auf 100°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Chlorbenzol (1000 ml) wurde zugegeben, die Mischung wurde gerührt, die organische Phase abgetrennt. Die verbleibende wäßrige Phase, die 1S-Amino-2R-indanol (85% EE, 165 g, 60%) enthielt, wurde mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 12 eingestellt und das Produkt durch Filtration gesammelt und im Vakuum bei 40°C getrocknet, um 1S-Amino-2Rindanol (85% EE, 160 g) zu ergeben.
F. Herstellung von 1S-Amino-2R-indanol
(1S,2R)-Indenoxid (85% EE) (250 g, 0,185 mol) wurde in Chlorbenzol (300 ml) und Heptanen (1200 ml) gelöst und langsam zu einer Lösung von rauchender Schwefelsäure (21% SO₃, 184 ml) in Acetonitril (1250 ml) bei einer Temperatur von weniger als etwa –10°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 22°C erwärmt und 1,0 Stunden lang gealtert. Wasser wurde zu der Mischung hinzugegeben und durch Destillation eingeengt, bis eine Innentemperatur von 100°C erreicht war. Die Reaktionsmischung wurde 2–3 Stunden lang auf 100°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Chlorbenzol (1000 ml) wurde zugegeben, die Mischung gerührt, die organische Phase abgetrennt. Die verbleibende wäßrige Phase, die 1S-Amino-2Rindanol (85% EE, 205 g, 74%) enthielt, wurde mit einem gleichen Volumen Acetonitril verdünnt. Der pH-Wert wurde mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf 12,5 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Die verbleibende wäßrige Phase wurde mit zusätzlichem Acetonitril extrahiert. Die vereinten Acetonitril-Extrakte wurden im Vakuum eingeengt, um 1S-Amino-2R-indanol (85% EE, 205 g) zu ergeben.
Alternativ wurde die verbleibende wäßrige Phase, die 1S-Amino-2Rindanol (85% EE, 205 g, 74%) enthielt, mit einem äquivalenten Volumen Butanol verdünnt und der pH-Wert mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf 12,5 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Chlorbenzol gewaschen. L-Weinsäure wurde zugegeben und Wasser durch Destillation entfernt, um das Weinsäuresalz des Aminoindanols auszukristallisieren.
G. Verwendung von Benzonitril
Indenoxid (5 g) wurde in Benzonitril (50 ml) bei 25°C gelöst und mit Schwefelsäure (98%, 2,25 ml) versetzt. Die Mischung wurde mit 5M wäßriger Natriumhydroxidlösung (50 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden im Vakuum eingeengt, um 5,03 g Oxazolin zu ergeben.
H. Auftrennung von cis-1-Amino-2-indanol
Cis-1-Amino-2-indanol (100 g) wurde in Methanol (1500 ml) gelöst und mit einer Lösung von L-Weinsäure (110 g) in Methanol (1500 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf 60°C erwärmt und auf 20°C abgekühlt, filtriert und im Vakuum getrocknet, um 1S-Amino-2R-indanol-L-weinsäuresalz als ein Methanolsolvat (88 g) zu ergeben.
I. Herstellung von 1S-Amino-2R-indanol
1S-Amino-2R-indanol-L-weinsäuresalz-Methanolsolvat (88 g) wurde in Wasser (180 ml) gelöst und auf 55–60°C erwärmt. Die Lösung wurde durch Filtration geklärt und der pH-Wert mit 50%igem Natriumhydroxid auf 12,5 eingestellt. Die Mischung wurde innerhalb von 2 Stunden auf 0–5°C abgekühlt, dann bei dieser Temperatur 1 Stunde lang gealtert, filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet, um 1S-Amino-2R-indanol (100 EE, 99%ig rein, 37 g) zu ergeben.
J. Umwandlung von 1,2-Indanol in cis-1-Amino-2-indanol
Zu 300 mg Indandiol, gelöst in 3 ml Acetonitril, das 0,04 ml Wasser enthielt, wurde tropfenweise bei 0–10°C ein Volumen von 0,22 ml konzentrierte H₂SO₄ zugegeben. Nach dem Ende der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die Charge auf Raumtemperatur erwärmt. Nach einer 30minütigen Alterung wurden von der klaren Lösung Proben für den IC-Assay (Verd. 500) genommen. Als das gesamte Glycol aufgebraucht war, wurde die Lösung weiter mit Wasser behandelt und auf einem Dampfbad zum Rückfluß erhitzt, um das Oxazolin zu hydrolyisieren.
Als die IC-Analyse das Ende der Hydrolyse anzeigte, wurden 1,6 ml 5N KOH zugegeben, um die Schwefelsäure zu neutralisieren. Kaliumsulfat wurde von der Lösung abfiltriert.
Das Filtrat wurde auf cis-Aminoindanol analysiert, und es enthielt 196 mg (66% der Theorie, die auch auf nichtumgesetztes Ausgangsmaterial hin korrigiert sind). Die Lösung wurde über 10 ml Dowex 50 × 4 (H+) geleitet. Die Säulenabläufe wurden auf Produkt geprüft. Das gesamte Aminoindanol wurde adsorbiert. Nach dem Waschen des Harzes mit Methanol wurde das Produkt mit einer 1M Lösung in NH₃ (trocken) eluiert. Das ammoniakhaltige Methanol wurde eingeengt, um das NH₃ zu entfernen, und die fertige Aminoindanollösung, die zur Auftrennung bereit war, wurde untersucht (175 mg, oder 59% der Theorie, wenn unkorrigiert für nichtumgesetztes Glycol).
K. Herstellung von Indanolreaktanden
Die Verbindungen (±)-trans-2-Brom-1-indanol wurde durch die Verfahren von S. M. Sutter et al., J. Am. Chem. Soc., 62, 3473 (1940), und D. R. Dalton et al., J. C. S. Chem. Commun., 591 (1966), hergestellt. Die Verbindungen (+)-trans-2-Brom-1-indanol und cis- und trans-1,2-Indandiole wurden durch die Verfahren von M. Imuta et al., J. Org. Chem , 43, 4540 (1978) hergestellt.
L. Herstellung von cis-1-Amino-2-indanol aus trans-2-Brom-1-indanol trans-2-Brom-1-indanol (10 g, 46,9 mmol, verdünnt in 100 ml Acetonitril, das 0,8 ml Wasser enthielt) wurde auf –5°C abgekühlt und mit konzentrierter Schwefelsäure (5,2 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gealtert, dann mit 5M wäßrigem Kaliumhydroxid versetzt, um den pH-Wert auf 11 einzustellen. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, wobei die Kaliumsulfatsalze entfernt wurden. Das wäßrige Acetonitril-Filtrat wurde mit Schwefelsäure auf einen pH-wert von weniger als 2 eingestellt und auf 80–100°C erwärmt, wobei Acetonitril durch Abdestillieren entfernt und eine wäßrige Lösung von cis-1-Aminoindanol erhalten wurde. Die Lösung wurde auf ein Volumen von 20 ml eingeengt, dann mit Kaliumhydroxid auf pH 12,5 eingestellt. Das Produkt kristallisiert, es wurde filtriert und im Vakuum getrocknet, um cis-1-Amino-2-indanol (4,25 g) zu ergeben.
M. Herstellung von cis-1S-Amino-2R-indanol aus cis-(1S,2R)-Indandiol
cis-(1S,2R)-Indandiol (1 g) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit konzentrierter Schwefelsäure (1,0 ml) versetzt. Die Mischung wurde 40 Minuten lang gealtert, wobei auf 20°C erwärmt wurde. Wasser (0,8 ml) wurde zugegeben und die Mischung zum Rückfluß erhitzt. Wäßriges 5M Kaliumhydroxid (1,6 ml) wurde zugegeben, um den pH-Wert auf mehr als 11 einzustellen, und der resultierende Feststoff (Kaliumsulfat) wurde durch Filtration entfernt, um eine wäßrige Lösung des cis-1S-Amino-2R-indanols (0,79 g, 66% Ausbeute) zu ergeben.
N. Herstellung von cis-1-Amino-2-indanol aus trans-1,2-Indanol
trans-1,2-Indandiol (1,5 g) wurde in Acetonitril (25 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit konzentrierter Schwefelsäure (1,1 ml) versetzt. Die Mischung wurde allmählich auf 20°C erwärmt und 3 Stunden lang gealtert. Wasser (2 ml) wurde zugegeben und die Mischung zum Rückfluß erhitzt. Konzentriertes wäßriges Natriumhydroxid wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 12 einzustellen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration entfernt, um eine wäßrige Acetonitrillösung von cis-1-Amino-2-indanol (1,02 g, 63% Ausbeute) zu ergeben.
O. Herstellung von cis-1-Amino-2-indanol aus cis-1,2-Indandiol
cis-1,2-Indandiol (1,0 g) wurde in Acetonitril (20 ml) gelöst, auf –40°C abgekühlt und mit rauchender Schwefelsäure (21% SO₃, 0,8 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unter allmählichem Erwärmen auf 0°C gealtert. Wasser wurde zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang auf 80°C erwärmt, um eine wäßrige Lösung von cis-1-Amino-2-indanol zu ergeben.
BEISPIEL 24 Herstellung von Acetonid 22
Eine Aufschlämmungsmischung, die aus (–)-cis-1-Aminoindan-2-ol (20, 900 g, 6,02 mol) in 40 l DEM und wäßriger Natriumcarbonatlösung (760 g, 6,13 mol Na₂CO₃·H₂O in 6,4 l Wasser) besteht, in einem 100-l-Reaktor mit vier Einlässen, ausgestattet mit einer Thermoelementsonde, einem mechanischen Rührer und einem Stickstoffeinlaßadapter und Gaseinlaß, wurde auf 46–47°C erwärmt und 15 Minuten lang gealtert. Die Reaktionsmischung wurde auf 46–47°C erwärmt und 15 Minuten lang gealtert, um die Auflösung der Feststoffe zu sichern. Die wäßrige Phase hatte einen pH-Wert von 11,5. Unverdünntes 3-Phenylpropionylchlorid 23 (1,05 kg, 6,23 mol) wurde zwischen 47°C und 59°C innerhalb von 2 Stunden zugegeben. Die Innentemperatur stieg während der Zugabe von 23 von 47°C auf 59°C an, das Hydroxyamid 21 kristallisierte während der Säurechloridzugabe aus der Lösung aus. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 0,5 Stunden lang bei 59°C gealtert und anschließend auf 72°C erwärmt, um die Auflösung der Feststoffe sicherzustellen. Die Temperatur wurde auf 72°C erhöht, um das Hydroxyamid zu lösen, so daß eine homogene Probe zur HPLC-Analyse erhalten werden kann, und zur Vereinfachung der Phasentrennungen.
Der Reaktionsverlauf wurde durch HPLC-Analyse verfolgt: 60:40 Acetonitril/5,0 mM von jeweils KH₂PO₄ und KH₂PO₄. Ungefähre Retentionszeiten:

Retentionszeit (Minuten) Identität

4,1 Hydroxyamid 21

6,3 cis-Aminoindanol 20

12,5 Esteramid-Nebenprodukt
Nach dem Ende der Säurechloridzugabe und der 0,5stündigen Alterung bei 72°C zeigte die HPLC-Analyse der Reaktionsmischung –0,6 Flächen-% von 20, –0,2 Flächen-% von Esteramid-Nebenprodukt und 98,7 Flächen-% von Hydroxyamid. Das Hydroxyamid 21 wurde bei der Isolierung von Acetonid 22 nicht effizient zurückgehalten. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase zweimal mit 4,5 l Wasser gewaschen. Die gewaschene organische Phase wurde eingeengt und durch azeotrope Destillation bei Atmosphärendruck getrocknet. Das ursprüngliche Volumen von –40 l wurde auf 27 l eingeengt. Insgesamt 16 l frisches DEM wurden zu der Vorlage hinzugegeben und die Charge bei 88°C bis 89°C auf 40 l eingeengt.
Die getrocknete DEM-Aufschlämmung von Hydroxyamid 21 wurde mit 1,28 l 2-Methoxypropen behandelt, gefolgt von 18,6 g MSA bei 30°C. Die Zugabe von MSA in Abwesenheit von 2-Methoxypropen führte zur Bildung eines Aminesters. Diese Verunreinigung wandelt sich während der basischen Aufarbeitung am Ende der Acetonidbildung wieder in Hydroxyamid 21 um. Es wurde gefunden, daß der pH-Wert der 1,0-ml-Probe, verdünnt mit 1,0 ml Wasser, 2,8–3,0 betrug. Die resultierende Mischung wurde bei 39°C bis 40°C 3 Stunden lang gealtert. Die Acetonidbildung wurde durch HPLC-Analyse unter Verwendung der gleichen Bedingungen wie oben in diesem Beispiel beschrieben verfolgt. Ungefähre Retentionszeiten:

Retentionszeit (Minuten) Identität

4,1 Hydroxyamid 21

6,9 Methylketal-Verunreinigung

9,0 Acetonid 22

12,5 Esteramid-Nebenprodukt
Die Mischung wurde bei 38-40°C gealtert, bis 21 ≤ 0,4 Flächen-% betrug. Ein typisches HPLC-Flächen-%-Profil ist folgendes: 0,4 Flächen-% von Hydroxyamid 21, 96,9 Flächen-% von Acetonid 22, 0,2 Flächen-% von Esteramid-Nebenprodukt, 1,1 Flächen-% von Methylenketal-Verunreinigung. Die Reaktionsmischung wurde auf 24°C abgekühlt und mit 10,8 l 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase zweimal mit 10,8 l Wasser gewaschen. Der pH-Wert der Wasser-Waschlösung betrug 7,6. Wenn der pH-wert zu gering war, konnte die Acetonidgruppe zurück zum Hydroxyamid 21 hydrolysiert werden. Die gewaschene organische Phase (34,2 l) wurde durch Destillation bei Atmosphärendruck und 78°C bis 80°C bis zu einem Endvolumen von 3,5 l eingeengt. Um Verluste bei der Isolierung zu minimieren, wurde eine Acetonidkonzentration von –525 g/l erzeugt. Die heiße DEM-Lösung von 22 ließ man auf 57°C abkühlen, sie wurde mit 0,5 g 22 angeimpft und weiter auf 0°C abgekühlt und 0,5 Stunden lang gealtert. Die Charge begann zwischen 53°C und 55°C aus der Lösung auszukristallisieren. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und der feuchte Filterkuchen mit kaltem (0°C) DEM (300 ml) gewaschen. Der gewaschene Filterkuchen wurde unter Vakuum bei 30°C getrocknet (26 Inch Hg), um 1,74 kg Acetonid 22 (90%, >99,5 Flächen-% gemäß HPLC) zu ergeben.
BEISPIEL 25 Herstellung von Acetonid 22 aus (20·Weinsäure)salz
Eine Aufschlämmungsmischung, die aus (–)-20·Weinsäuresalz-Methanolsolvat (100 g, 44,3 g der freien Base, 297 mmol) in 2,0 l(DEM) und wäßriger Natriumcarbonatlösung (63,8 g, 514 mmol, Na₂CO₃·H₂O in 316 ml Wasser) besteht, in einem 5,0-l-Reaktor mit vier Einlässen, ausgestattet mit einer Thermoelementsonde, einem mechanischen Rührer und einem Stickstoffeinlaßadapter und Gaseinlaß, wurde auf 50°C erwärmt. Das Erwärmen der Reaktionsmischung auf 60°C löste nicht alle Feststoffe auf. Unverdünntes 3-Phenylpropionylchlorid 23 (52,7 g, 312 mmol) wurde innerhalb von 30 Minuten bei 50°C zugegeben und die Mischung 15 Minuten lang bei 50°C gehaltert. Der Reaktionsfortschritt wird durch HPLC-Analyse verfolgt: 60:40 Acetonitril/5,0 mM jeweils von KH₂PO₄ und K₂HPO₄, 1,0 ml/Minute. Ungefähre Retentionszeiten:

Retentionszeit (Minuten) Identität

4,1 Hydroxyamid 21

6,3 cis-Aminoindanol 20

12,5 Esteramid-Nebenprodukt
Nach dem Ende der Säurechloridzugabe und der 15minütigen Alterung bei 50°C zeigte die HPLC-Analyse der Aufschlämmungsmischung –0,1 Flächen-% von 21. Nach diesem Punkt wurde die Reaktionsmischung auf 75°C erwärmt.
Die Temperatur wurde auf 75°C erhöht, um das Hydroxyamid 21 in DEM zu lösen und die Phasentrennungen zu vereinfachen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase zweimal mit Wasser (250 ml) gewaschen. Das Natriumtartrat wurde in der wäßrigen Phase entfernt. Die erste wäßrige Fraktion hatte einen pH-Wert von 8,98. Die pH-Werte der beiden Wasser-Waschlösungen betrugen 9,1 bzw. 8,1. Die gewaschene organische Phase wurde eingeengt und durch Destillation bei Atmosphärendruck getrocknet. Etwa 1,0 l Destillat wurden gesammelt, und 750 ml frisches DEM wurde zurück in das Destillationsgefäß gegeben. Die Destillation bei Atmosphärendruck wurde fortgesetzt, bis weitere 350 ml Destillat gesammelt waren. Der KF-Wert der Lösung betrug 93 mg/l. Die getrocknete DEM-Lösung wurde auf 30°C abgekühlt und mit 63 ml 2-Methoxypropen behandelt, gefolgt von 0,95 g MSA. Der pH-Wert einer 1,0-ml-Probe, die mit 1,0 ml Wasser verdünnt war, betrug 3,2. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 35–42°C gealtert. Die Acetonidbildung wurde durch HPLC-Analyse unter Verwendung der gleichen Bedingungen wie in diesem Beispiel beschrieben verfolgt. Ungefähre Retentionszeiten: genau wie oben. Die Mischung wird bei 38–40°C gealtert, bis 21 ≤ 0,7 Flächen-% beträgt. Ein typisches HPLC-Flächen-%-Profil ist folgendes: 0,4 Flächen-% von Hydroxyamid, 96,9 Flächen-% von Acetonid 22, 0,2 Flächen-% von Esteramid-Nebenprodukt, 1,1 Flächen-% von Methylenketalverunreinigung. Die Reaktionsmischung wurde auf 20°C abgekühlt, filtriert, um das trübe Erscheinungsbild zu entfernen, und mit 520 ml 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase mit 500 ml Wasser gewaschen. Der pH-wert der Wasser- Waschlösung beträgt 7,4. Die gewaschene organische Phase (–2,0 l) wurde durch Destillation bei Atmosphärendruck und 78°C bis 80°C bis zu einem Endvolumen von 1,0 l eingeengt. Die Acetonidkonzentration bei der Isolierung wurde bei –525 g/l gehalten, um Verluste bei der Isolierung zu minimieren. Die heiße DEM-Lösung von 22 ließ man auf 50–52°C abkühlen, man impfte mit 100 mg Produkt an und kühlte weiter auf 5°C ab und ließ 20 Minuten lang altern. Die Charge begann bei 50°C aus der Lösung auszukristallisieren. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und der feuchte Filterkuchen mit kaltem (0°C) DEM (2 × 40 ml) gewaschen. Der gewaschene Filterkuchen wurde unter Vakuum (26 Inch Hg) bei 30°C getrocknet, um 83,8 g Acetonid 22 (87,0, >99,5 Flächen-% gemäß HPLC) zu ergeben.
BEISPIEL 26 Herstellung von Acetonid 22 (Isopropylacetat-Lösungsmittel)
Eine Mischung aus (–)-cis-1-Aminoindan-2-ol 20 (80 g, 535 mmol) in 1,2 l IPAc und 560 ml Wasser wurde mit 23 (90,8 g, 539 mmol) bei 70–72°C behandelt, wobei der pH-Wert mit 5N Natriumhydroxid (116 ml, 580 mmol) zwischen 8,0 und 10,5 gehalten wurde.
Der Reaktionsfortschritt wurde durch HPLC-Analyse verfolgt: 60:40 Acetonitril/5,0 mM jeweils von KH₂PO₄ und K₂HPO₄. Ungefähre Retentionszeiten:

Retentionszeit (Minuten) Identität

4,1 Hydroxyamid 21

6,3 cis-Aminoindanol 20

12,5 Esteramid-Nebenprodukt
Am Ende der Reaktion wurde die wäßrige Phase abgetrennt und die organische Phase mit Wasser (400 ml) bei 72°C-73°C gewaschen. Der pH-Wert der wäßrigen Phase und der wäßrigen Waschlösung betrug 8,1 bzw. 7,9. Die nasse IPAC-Phase wurde durch Destillation bei Atmosphärendruck gereinigt. Insgesamt 3,0 l IPAC wurden zugegeben, um den KF-Wert der Charge auf <100 mg/l zu verringern. Das Endvolumen beträgt –1,60 l. Die resultierende IPAC-Aufschlämmung von Hydroxyamid 21 wurde 4,5 Stunden lang bei 35°C–38°C mit 2-Methoxypropen (119 ml, 1,24 mol) behandelt, gefolgt von MSA (1,1 ml, 3,2 Mol-%). Die Acetonidbildung wurde durch HPLC-Analyse verfolgt, wobei die gleichen Bedingungen wie oben beschrieben verwendet wurden. Die Mischung wurde bei 38–40°C gealtert, bis 21 ≤ 0,4 Flächen-% beträgt. Die Reaktion wurde filtriert, um den trüben Niederschlag zu entfernen, und das Filtrat 15 Minuten lang in kalter Natriumhydrogencarbonatlösung (950 ml) gequencht. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase mit Wasser (400 ml) gewaschen. Die Natriumhydrogencarbonatlösung wurde auf 0°C–5°C abgekühlt. Es wurde gefunden, daß der pH-Wert der wäßrigen Phase und der der wäßrigen Waschlösung 7,5 bzw. 7,9 betrug. Die Destillation bei Atmosphärendruck wurde durchgeführt, wobei das Lösungsmittel von IPAC auf Methylcyclohexan umgestellt wurde. Das ursprüngliche Volumen vor dem Einengen bei Atmosphärendruck betrug 1,65 l. Insgesamt 1,5 l Methylcyclohexan wurden zugegeben, um die Lösungsmittelumstellung von IPAC auf Methylcyclohexan fertigzustellen. Die Chargentemperatur am Ende der Lösungsmittelumstellung betrug 101°C, und das letztendliche Chargenvolumen betrug –900 ml. Die Charge wurde auf 65°C–70°C erwärmt, um die Auflösung der Feststoffe zu gewährleisten, dann auf 55°C abgekühlt, mit dem Produkt angeimpft und auf 0°C abgekühlt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei 0°C gealtert und das Produkt durch Filtration isoliert und mit kaltem Methylcyclohexan (200 ml) gewaschen. Der gewaschene Filterkuchen wurden unter Vakuum (26 Inch Hg) bei 30°C getrocknet, um 151 g Acetonid 22 (87,5%, >99,5 Flächen-% gemäß HPLC) zu ergeben.
BEISPIEL 27
Das kristalline Acetonid 22 (200 g, 0,622 mol, 99,1 Gew.-%) wurde in 1,25 l siebgetrocknetem THF (KF = 11 mg/l) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 25°C unter mechanischem Rühren gelöst. Der resultierende KF-Wert der Lösung zu diesem Zeitpunkt betrug 40 mg/l. Die Lösung wurde drei alternierenden Vakuum/Stickstoffspül-Zyklen unterworfen, um die Lösung sorgfältig von gelöstem Sauerstoff zu befreien.
Allylbromid wurde zu der THF-Lösung hinzugegeben. Der resultierende KF-Wert betrug 75 mg/l. Eine typische vollständige Umwandlung (>99,5%) wurde mit KF-Werten vor der LDS-Lösung von 200 mg/l erhalten, wobei 10% überschüssige Base bei diesem Verfahren vorlagen. Die Lösung wurde anschließend auf –20°C abgekühlt. Eine THF-Lösung von Lithiumhexamethyl disilazid (LDS, 1,32M) wurde mit einer derartigen Geschwindigkeit zu der Allylbromid/22-Lösung zugegeben, daß die Reaktionstemperatur bei –20°C gehalten wurde. Die LDS-Zugabe dauerte 30 Minuten. Die Mischung wurde bei –15 bis –20°C gealtert und gequencht, als die Umwandlung >99% betrug. Die Analyse der Reaktion erfolgte durch HPLC. Ungefähre Retentionszeiten-Hydroxyacetonid-Nebenprodukt = 5,3 Minuten, Ethylbenzol = 5,6 Minuten, Acetonid 22 = 6,6 Minuten, Allylacetonid 23 = 11,8 Minuten, epi-23 = 13,3 Minuten. Nach 1 Stunde hatte die Reaktion eine >99,5%ige Umwandlung erreicht. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer Lösung von Citronensäure (35,7 g 0,186 mol) in 186 ml THF gequencht. Nach der Citronensäurezugabe wurde die Mischung 30 Minuten lang bei 15°C gealtert. Die Mischung wurde bei vermindertem Druck (etwa 28 Inch Hg) auf etwa 30% ihres ursprünglichen Volumens eingeengt, wobei die Topftemperatur bei 11–15°C gehalten wurde und 900 ml Destillat in einer mit Trockeneis gekühlten Falle gesammelt wurden. Anschließend wurde das Lösungsmittel umgestellt, wobei insgesamt 2,7 l Isopropylacetat (IPAc) verwendet wurden und die Destillation bei vermindertem Druck fortgesetzt wurde. Die Lösungsmittelumstellung wurde beendet, als < 1 Mol-% THF gemäß ¹H-NMR verblieben waren (siehe den Analysebericht für das GC-Verfahren). Die maximale Temperatur während der Destillation sollte 35°C nicht übersteigen. Die rohe Mischung in IPAc wurde mit 1,05 l destilliertem Wasser, 1,18 l 0,3M Schwefelsäure und 1,18 l 6%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Das Volumen der organischen Phase nach dem Waschen betrug 1,86 l.
Der pH-Wert der Mischung nach den drei wäßrigen Waschvorgängen betrug 6,5, 1,3 bzw. 8,5. Die HPLC-Analyse der Mischung zu diesem Zeitpunkt zeigte eine 93–94%ige Versuchsausbeute für 23. Das Verhältnis des erwünschten 23:epi-23 betrug 96:4 gemäß HPLC (gleiche Bedingungen wie oben). Die GC-Analyse an diesem Zeitpunkt zeigte, daß das Hexamethyldisilazan-Nebenprodukt bei der Aufarbeitung vollständig entfernt worden war.
BEISPIEL 28
Zu der Allylamid-23-Lösung in IPAc aus dem vorherigen Schritt bei 25°C wurde eine Lösung von 36,6 g Natriumhydrogencarbonat in 1,03 l destilliertem Wasser zugegeben und die zweiphasische Mischung auf 5°C abgekühlt. Festes N-Chlorsuccinimid (141,2 g, 1,06 mol) wurde zugegeben. Es kam zu keiner Exothermen nach der Zugabe von NCS. Zu dieser Mischung wurde eine wäßrige Lösung von Natriumiodid (158,6 g, 1,06 mol) zugegeben, wobei die Reaktionsmischung bei 6–11°C gehalten wurde. Die Zugabe dauerte 30 Minuten, und die Mischung wurde dunkel. Die Mischung wurde auf 25°C erwärmt und unter kräftigem Rühren gealtert. Der Reaktionsfortschritt wurde durch HPLC verfolgt, wobei das gleiche System wie oben verwendet wurde. Ungefähre Retentionszeiten: Iodhydrine 24, epi-24, Bis-epi-24 = 8,1 Minuten; Allylamid 23 = 11,8 Minuten. Die Analyse der Mischung durch HPLC nach 2,25 Stunden zeigte eine Umwandlung von >99,5%. Das ungefähre Diastereomerenverhältnis von 24:epi-24:Bis-epi-24 in der rohen Mischung beträgt zu diesem Zeitpunkt in etwa 94:2:4, wenn eine Auftrennung der Komponenten bei diesem System möglich ist. Das Rühren wurde beendet, und die Schichten wurden getrennt. Zur organischen Phase wurde wäßriges Natriumsulfit (80 g, 0,635 mol in 400 ml) innerhalb von 10–15 Minuten zugegeben. Die Temperatur der Mischung stieg nach der Zugabe von Natriumsulfit von 26 auf 29°C an. Die Mischung wurde 40 Minuten lang bei 25°C gealtert. Die Lösung wurde nach dem Waschen mit Sulfit beträchtlich entfärbt. Die Schichten wurden getrennt; der KF-Wert der organischen Phase betrug zu diesem Zeitpunkt 25 g/l. Das Volumen der organischen Phase betrug 1,97 l. Die quantitative Analyse der Mischung durch HPLC (gleiches System wie oben) zeigte zu diesem Zeitpunkt eine 86%ige Gesamtversuchsausbeute an dem Iodhydrin 24 (für miteluierende Diastereomere berichtigt).
BEISPIEL 29
Die Lösung des Iodhydrins 24 wurde im Vakuum (28 Inch Hg) eingeengt, um die Charge azeotrop zu trocknen. Insgesamt 700 ml Destillat wurden gesammelt, wobei eine Chargentemperatur von 22–28°C aufrechterhalten wurde. Das Destillat wurde durch 500 ml IPAc (KF = 275 mg/l) ersetzt.
Die Lösung wurde auf 26°C abgekühlt und innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten mit 25%iger NaOMe/MeOH-Lösung (168,1 g) versetzt. Die Temperatur fiel nach der Zugabe von Natriummethoxid auf 24°C. Die Mischung wurde dunkler, und es bildete sich kurzzeitig ein gummiartiger Feststoff, der sich wieder auflöste. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 25°C gerührt. Die Analyse der Reaktion wurde durch HPLC durchgeführt (gleiche Bedingungen wie oben). Ungefähre Retentionszeiten: Epoxid epi-25 = 6,5 Minuten, Epoxid 25, Bis-epi-25 = 7,1 Minuten, Iodhydrin 24 = 8,1 Minuten. Die HPLC-Analyse zeigte eine 99%ige Umwandlung des Iodhydrins in das Epoxid. Nach weiteren 40 Minuten wurden 4,1 g der Natriummethoxid/ Methanol-Lösung zugegeben. Nach 20 Minuten zeigte die HPLC-Analyse eine 99,5%ige Umwandlung. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 366 ml Wasser bei 25°C gequencht und anschließend kurz (10 Minuten lang) gealtert, und die Schichten wurden getrennt. Anschließend wurde gefunden, daß eine längere Alterung der Reaktion und das Waschen mit Wasser/Rühren/Absitzenlassen eine beträchtliche Rückreaktion zum Iodhydrin unter diesen Bedingungen in der Pilotanlage ergab. Dieses Problem ist beim Waschen mit Wasser besonders akut. Um dieses Problem zu beseitigen, wurde die Reaktion bei 15°C durchgeführt. Nachdem eine >99%ige Umwandlung erzielt war (1 Stunde nach der NaOMe-Zugabe), wurde die Mischung mit IPAc (40% des Chargenvolumens) verdünnt und zunächst mit einem größeren Volumen Wasser (732 ml) bei 20°C gewaschen. Kältere Temperaturen und konzentriertere Mischungen können zu einer vorzeitigen Abscheidung von 25 während der Waschvorgänge führen. Die Rühr/Absitz-Zeiten wurden minimal gehalten (10 Minuten bzw. 30 Minuten). Auf diese Weise konnte die Rückreaktion auf ≤1% eingeschränkt werden. Rohe Mischungen, die (97:3) Epoxid 25/Iodhydrin 24 enthielten, wurden zur Isolierung weitergereicht, um Epoxidprodukt zu ergeben, das 0,6% Iodhydrin enthielt, zu ergeben. Epoxidprodukt, das diese Menge an Iodhydrin enthielt, wurde ohne Komplikation weiterverwendet. Die organische Phase wurden mit 3%igem wäßrigem Natriumsulfat (2 × 750 ml) gewaschen. Das Volumen der organischen Phase betrug nach den Waschvorgängen 1,98 l. Der pH-Wert der drei Waschlösungen betrug 10,7, 9,4 bzw. 8,6. Die HPLC-Analyse zeigte zu diesem Zeitpunkt eine 86%ige Gesamtausbeute an Epoxid 25 (korrigiert für 4% miteluiertes Bis-epi-25). Die IPAc-Lösung von Epoxid 25 wurde bei vermindertem Druck (28 Inch Hg) auf ein Volumen von etwa 600 ml eingeengt, wobei die Charge bei 15–22°C gehalten wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Zugabe von 750 ml n-PrOH während des Einengens im Vakuum auf ein Topfvolumen von etwa 500 ml auf n-PrOH umgestellt, wobei die Charge bei <30°C gehalten wurde. Temperaturen von >35°C während der Einengung/Lösungsmittelumstellung können einen n-Propylether als ein Zersetzungs-Nebenprodukt ergeben, das von Epoxid 25 abgeleitet ist. Die Analyse der Lösungsmittelzusammensetzung durch ¹H-NMR zeigte < 1 Mol-% verbleibendes IPAc. Die dicke Aufschlämmung wurde eine Stunde lang auf –10°C abgekühlt und 45 Minuten lang gealtert. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit 125 ml kaltem nPrOH gewaschen. Das Produkt wurde in einem Vakuumofen bei 25°C getrocknet, um 188,5 g Epoxid 25 (98,9 Flächen-%, 97,6 Gew.-%, 0,8 Gew.-% epi-25, 79,3% Gesamtausbeute, ausgehend von 22). Die Normalphasen-HPLC (siehe die Notiz zur analytischen Forschung für das Verfahren) zeigte, daß kein Bis-epi-25 in den isolierten Feststoffen vorliegt.
BEISPIEL 30 Herstellung des vorletzten Produkts 27
Festes 2(S)-t-Butylcarboxamid-4-t-butoxycarbonylpiperazin 3 (159 g, 557 mmol) und das Epoxid 25 (200 g, 5,30 mol) wurden zu einem 2-l-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflußkühler, einem Heizpilz, einem teflonbeschichteten Thermoelement und einem Stickstoffeinlaß, zugegeben. Methanol (756 ml) wurde zugegeben und die resultierende Aufschlämmung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach 40 Minuten wurde eine homogene Lösung erhalten. Die Innentemperatur während des Refluxierens betrug 64–65°C. Der Reaktionsfortschritt wurde durch HPLC-Analyse verfolgt: 60:40 Acetonitril/10 mM (KH₂PO₄/K₂HPO₄). Ungefähre Retentionszeiten:

Retentionszeit (Minuten) Identität

4,8 Piperazin 19

6,6 Methylether 28

8,2 Epoxid epi-25

8,9 Epoxid 25

15,2 Gekuppeltes Produkt 26
Die Mischung wurde am Rückfluß gehalten, bis das Epoxid 25 gemäß HPLC-Analyse zwischen 1,2 und 1,5 Flächen-% betrug. Das gekuppelte Produkt betrug zu diesem Zeitpunkt etwa 94–95 Flächen-%. Der Methylether 28 war am Ende mit 1,0–1,5 Flächen-% vorhanden. Die typische Zeit, um diese Umwandlung zu erzielen, betrug 24–26 Stunden am Rückfluß.

Die Mischung wurde auf –5°C abgekühlt, und wasserfreies HCl-Gas (194 g, 5,32 mol, –10 Äquiv.) wurde direkt unter einer Stickstoffatmosphäre 2–3 Stunden lang in die Methanollösung geleitet, wobei die Temperatur zwischen 5–8°C gehalten wurde. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Mischung 1–3 Stunden lang zwischen 5°–8°C gehaltert. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Gasentwicklung beobachtet (Kohlendioxid und Isobutylen). Der Reaktionsverlauf wurde durch HPLC-Analyse verfolgt, wobei die gleichen Bedingungen wie oben angewandt wurden. Ungefähre Retentionszeiten:

Retentionszeit (Minuten)	Identität
6,0	Boc-Zwischenprodukt 29
7,0	cis-Aminoindanol 30
11,9	Vorletztes Produkt 27
15,1	Gekuppeltes Produkt 26
16,5	Lacton 31
25.0	Acetonid-Zwischenprodukt 32

Die Mischung wurde bei 5°C bis 8°C gealtert, bis das Boc-Zwischenprodukt 29 <0,5 Flächen-% gemäß HPLC betrug. Zu diesem Zeitpunkt betrug das vorletzte Produkt 27 etwa 92–93 Flächen-%, 30 war <1,0 Flächen-% und 31 war 0,6 Flächen-% gemäß HPLC-Analyse. Das Entfernen der Blockiergruppe war nach 4 Stunden bei 5°C beendet. Das Abkühlen und Quenchen der Reaktion unmittelbar nach dem Ende schränkt die Zersetzung von 27 zu 30 und 31 unter den Hydrolysebedingungen ein.
Die Mischung wurde auf –10°C bis –15°C abgekühlt. Diese Mischung wurde anschließend langsam zu einem 5-Liter-Kolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war und eine kalte gerührte Lösung von entionisiertem Wasser (700 ml) und Methanol (300 ml) bei 0–2°C enthielt, zugegeben; der pH-Wert der gequenchten Mischung wurde durch Zugabe von 23 gew.-%iger wäßriger NaOH-Lösung (die eine stark exotherme Reaktion zur Folge hat) zwischen 8,5 und 9,0 gehalten, wobei die Temperatur zwischen 10–20°C gehalten wurde. Der pH-Wert der Charge betrug letztlich 9,0 bis 9,5.
Die Mischung wurde mit Isopropylacetat (3,0 l) extrahiert. Die Mischung wurde gerührt, und die Schichten wurden getrennt. Die verbrauchte wäßrige Phase wurde mit Isopropylacetat (1,0 l) erneut extrahiert. Die HPLC-Versuchsausbeute von 27 in Isopropylacetat beträgt zu diesem Zeitpunkt 94%.
Die vereinte organische Phase (–5,0 l) wurde unter vermindertem Druck (24–25 Inch Hg) auf ein Volumen von etwa 1,12 l bei einer Chargentemperatur von 30–40°C eingeengt. Die Topftemperatur kann während der Lösungsmittelumstellung auf 40°C ansteigen, ohne daß es zu Einbußen bei der Ausbeute oder zur Zersetzung kommt. Diese Lösung von rohem 27 wurde dann direkt im nächsten Schritt Verwendet, um Verbindung J herzustellen.
BEISPIEL 31 Herstellung von Monohydrat
Eine Isopropylacetatlösung des vorletzten Produkts (4,96 l, 52,5 g/l vorletztes Produkt) wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 1,18 l (260 g, 499 mmol) eingeengt. Die Chargentemperatur wurde zwischen 35°C und 44°C gehalten, wobei ein Vakuumdruck von 25 Inch Hg beibehalten wurde. Der Methanolgehalt betrug weniger als <1,0 Vol-%.
Die resultierende Aufschlämmung wurde mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogencarbonat (152 g in 630 ml Wasser, 1,59 mol, –3,0 Äquiv.) behandelt und auf 60°C erwärmt. Anschließend wurde eine wäßrige Lösung von Picolylchlorid (93,8 g in 94 ml Wasser, 572 mmol, 1,14 Äquiv.) innerhalb von 4 Stunden zugegeben. Die Charge wurde mit Verbindung-J-Monohydrat angeimpft, nachdem sie mit 75% der Picolylchloridcharge versetzt worden war. Die Chargentemperatur betrug zwischen 60°C und 65°C.
Am Ende der Zugabe wurde die Aufschlämmungsmischung 20 Stunden lang zwischen 60°C und 65°C gealtert. Die Reaktion wurde beendet, als das vorletzte Produkt <1,0 Flächen-% gemäß HPLC-Analyse betrug. Der Picolyl chloridgehalt lag zwischen 0,5 und 0,8 Flächen-%.
Die Charge wurde dann mit 2,5 l Isopropylacetat und 1,34 l Wasser verdünnt und auf 78°C erwärmt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit heißem Wasser (3 × 1,34 l) bei 78°C gewaschen. Das Waschen mit heißem Wasser entfernte die bisalkylierte Verbindung J, und der Wert wurde auf <0,1 Flächen-% gemäß HPLC-Analyse verringert.
Die organische Phase wurde langsam auf 75°C abgekühlt und mit Verbindung-J-Monohydrat (8,0 g) angeimpft und weiter innerhalb von 2 Stunden auf 4°C abgekühlt. Die Mischung wurde filtriert, um das Produkt zu sammeln, und der feuchte Filterkuchen wurden mit kaltem Isopropylacetat (2 × 335 ml) gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wurde im Vakuum (28 Inch Hg, 22°C) getrocknet, um 273 g Verbindung-J-Monohydrat in 79%iger isolierter Ausbeute aus dem Epoxid zu ergeben.
BEISPIEL 32 Pyrazin-2-tert.-butylcarboxamid 34
Die Carbonsäure 33 wurde in 27 l EtOAc und 120 ml DMF in einem 72-l-3-Halskoben mit mechanischem Rührer unter N₂ suspendiert und die Suspension auf 2°C abgekühlt. Das Oxalylchlorid wurde zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 5 und 8°C gehalten wurde.
Nach 5 Stunden war die Zugabe beendet. Während der exothermen Zugabe entwickelten sich CO und CO₂. Das HCl, das sich bildete, blieb größtenteils in Lösung. Ein Niederschlag war vorhanden, der wahrscheinlich das HCl-Salz des Pyrazinsäurechlorids ist. Die Untersuchung der Säurechloridbildung wurde durch Quenchen einer wasserfreien Probe der Reaktion mit t-Butylamin durchgeführt. Am Ende verblieben < 0,7% Säure 33. Die Untersuchung auf Vollständigkeit der Säurechloridbildung ist wichtig, da eine unvollständige Reaktion zur Bildung einer Bis-tert.-butyloxamid-Verunreinigung führt.
Die Reaktion kann durch HPLC verfolgt werden: 25-cm-Dupont-Zorbax-RXC8-Säule mit 1 ml/Minute Fluß und Detektion bei 250 nm; linearer Gradient von 98% 0,1% wäßriger H₃PO₄ und 2% CH₃CN auf 50% wäßriger H₃PO₄ und 50% CH₃CN bei 30 Minuten. Retentionszeiten: Säure 33 = 10,7 Minuten, Amid 34 = 28,1 Minuten.
Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 5°C gealtert. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 0°C abgekühlt und das tert.-Butylamin mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Innentemperatur unterhalb 20°C gehalten wurde.
Die Zugabe dauerte 6 Stunden, da die Reaktion sehr exotherm war. Ein kleiner Teil des erzeugten tert.-Butylammoniumhydrochlorids wurde als flockiger weißer Feststoff aus der Reaktion ausgespült.
Die Mischung wurde weitere 30 Minuten bei 18°C gealtert. Die ausgefallenen Ammoniumsalze wurden durch Filtration entfernt. Der Filterkuchen wurde mit 12 l EtOAc gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 6 l 3%igem NaHCO₃ und 2 × 2 l gesättigtem wäßr. NaCl gewaschen. Die organische Phase wurde mit 200 g Darco-G60-Kohle behandelt und durch Solka Flok filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 4 l EtOAc gewaschen.
Kohlebehandlung entfernte wirkungsvoll die geringe violette Färbung in dem Produkt.
Die EtOAc-Lösung von 34 wurde bei 10 mbar auf 25% des ursprünglichen Volumens eingeengt. 30 l 1-Propanol wurden zugegeben und die Destillation fortgesetzt, bis ein Endvolumen von 20 l erreicht war.
An diesem Punkt war das EtOAc unterhalb der Erfassungsgrenze im ¹H-NMR (< 1%). Die Innentemperatur bei diesem Lösungsmittelwechsel betrug < 30°C. Eine 1-Propanol/EtOAc-Lösung von 3 war bei Atmosphärendruck mehrere Tage lang am Rückfluß stabil.
Das Eindampfen eines Aliquots ergab einen gelbbraunen Feststoff, Schmp. 87–88°C. ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃, ppm) 161,8, 146,8, 145,0, 143,8, 142,1, 51,0, 28,5.
Obwohl die obige Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung lehrt und Beispiele zum Zwecke der Veranschaulichung angegeben sind, wird man verstehen, daß die Praxis der Erfindung alle üblichen Varianten, Adaptionen und Modifikationen umfaßt, wie sie in den Umfang der folgenden Ansprüche und ihrer Äquivalente fallen.

Claims

Eine Verbindung der Formel
wobei R C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl, unsubstituiert oder substituiert mit -F, -CH₃, -CF₃ oder CH₃O-, ist und X¹ und X² die zwei R₂P-substituierten Benzole verbinden und unabhängig eine 2- bis 4gliedrige Verbindung, bestehend aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und bis zu einem unsubstituierten oder substituierten Heteroatom, ausgewählt aus O, S, SO, SO₂ oder
bilden.
Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Anzahl der Atome in der X¹-Verbindung die gleiche ist wie die Anzahl der Atome in der X2-Verbindung.
Die Verbindung nach Anspruch 2 der Formel
Die Verbindung nach Anspruch 3 der Formel
Ein Komplex (BISPHOS)M→L_n, wobei n eine ganze Zahl ist und 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, M Rh, Ir, Ru oder Pd ist, L ein Ligand ist, der für den Austausch durch Substrat reversibel koordiniert ist, BISPHOS eine Verbindung der Formeln
wobei R C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl, unsubstituiert oder substituiert mit -F, -CH₃, -CF₃ oder CH₃O-, ist und X¹ und X² die zwei R₂P-substituierten Benzole verbinden und unabhängig eine 2- bis 4gliedrige Verbindung, bestehend aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und bis zu einem unsubstituierten oder substituierten Heteroatom, ausgewählt aus O, S, SO, SO₂ oder
bilden.
Der Komplex nach Anspruch 5, wobei der Ligand ist (a) Norbornadien, (b) C_1-4OH, (c) NR¹R²R³, und R¹ und R² und R³ unabhängig H, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Pyridyl oder Tetrahydrofuryl sind, oder (d) ein Dien der Formel
wobei m eine ganze Zahl ist und 1, 2, 3 oder 4 ist, n eine ganze Zahl ist und 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, und R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig H, C_1-4-Alkyl sind, (e) Ether der Formel R¹OR² oder ein cyclischer Ether der Formel
wobei p eine ganze Zahl ist und 2, 3, 4 oder 5 ist, (f) Bisether der Formel
wobei m wie oben definiert ist, (g) Bisalkohol der Formel HO-(CR⁸R⁹)p-OH, wobei p wie oben definiert ist und R⁸ und R⁹ unabhängig H, C_1-4-Alkyl oder Aryl sind, oder (h) Ethylen.
Der Komplex nach Anspruch 5 oder 6, wobei die Anzahl der Atome in der X¹-Verbindung von BISPHOS die gleiche ist wie die Anzahl der Atome in der X²-Verbindung von BISPHOS.
Der Komplex nach Anspruch 7, wobei M Rh oder Ir ist, n 1 ist und L Cyclooctadien ist.
Der Komplex nach Anspruch 5 oder 6 der Struktur
Der Komplex nach Anspruch 5 oder 6 der Struktur
Der Komplex nach Anspruch 10 der Struktur
wobei M Rh oder Ir ist und C^– ein Gegenion ist.
Der Komplex nach Anspruch 9 der Struktur
wobei M R oder Ir ist und C^– ein Gegenion ist.
Der Komplex nach Anspruch 5 oder 6 der Struktur
wobei M Rh oder Ir ist und C^– ein Gegenion ist.
Der Komplex nach Anspruch 5 der Struktur
wobei R¹⁰ CF₃ oder CH₃ ist.
Der Komplex nach Anspruch 5 der Struktur
Eine enantiomerenreine Verbindung der Formel
Ein Verfahren zur Bildung einer chiralen Bisphosphinverbindung (S)-40 oder (R)-40
wobei R C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl, unsubstituiert oder substituiert mit -F, -CH₃, -CF₃ oder CH₃O-, ist, umfassend die Schritte (a) Behandeln einer racemischen Phosphinylverbindung 41
mit einem Trennmittel, um chirales (S)-41 oder (R)-41 zu ergeben, und (b) Reduzieren des chiralen (S)-41 oder (R)-41, um die chirale Bisphosphinverbindung (S)-40 oder (R)-40 zu ergeben
Das Verfahren nach Anspruch 17, wobei das Trennmittel Dibenzoyl-L-Weinsäure ist und jedes R Phenyl ist.