CN107253928A - 手性连位二胺类衍生物及其催化不对称合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类手性连位二胺类衍生物，其为通式I所示的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体：其中：Ar1、Ar2各自独立地选自芳基、杂芳基，所述芳基、杂芳基无取代基或有一个或多个取代基；R1选自氢、烷基、苯基、酯基、亚甲基；其中，当R1为亚甲基时，通过0～5个亚甲基形成A环；X选自N3、NH2、NHBoc、N(Bn)2、

Description

手性连位二胺类衍生物及其催化不对称合成方法
技术领域
本发明涉及手性连位二胺类衍生物及其催化不对称合成方法。
背景技术
手性连位二胺是很多天然产物、药剂和农用化学品的关键结构，也是开发在不对称合成中应用广泛的手性配体、有机催化剂和辅助剂时很好的合成单元。因此，从易得的前体组装成连位二胺一直以来都是有机合成领域的重要目标之一。
其中，未活化的烯烃与过渡金属或芳基碘催化剂的催化不对称双胺化是获得这种有用的连位二胺支架的直接且非常有吸引力的方法，烯烃作为起始原料容易获得。然而，由这些不对称催化体系引入的胺必须带有吸电子保护基，直接引入游离烷基胺迄今仍然难以实现。
两个主要因素影响了无保护烷基胺的不对称烯烃双胺化的发展。一方面，强路易斯碱性烷基胺对过渡金属的高亲和力可能导致形成稳定的胺-金属络合物，从而导致过渡金属催化剂的中毒。另一方面，无保护的烷基胺在氧化双胺化反应条件下易于氧化。因此，未活化烯烃的双胺化通常需要适当的吸电子保护基来抑制强亲和力和胺氧化，导致这些方法可间接用于游离胺合成，但不利于随后的胺转化。
综上所述，需要研究一种新的方法来获得新型手性连位二胺类衍生物。
发明内容
为了解决以上问题，本发明使用烷基氨基作为关键的反应性中间体，用于未活化烯烃的直接双胺化。本发明通过Cu(I)-手性磷酸催化烯烃与亲电胺化试剂(如O-酰基羟胺)不对称自由基双胺化，提供一种直接、方便和有效的方法来获得带有烷基胺的手性连位二胺。
本发明采用以下技术方案：
一种通式I所示的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体：
其中：
Ar1、Ar2各自独立地选自芳基、杂芳基，所述芳基、杂芳基无取代基或有至少一个取代基；
R1选自氢、烷基、苯基、酯基、亚甲基；其中，当R1为亚甲基时，通过0～5个亚甲基形成A环；
X选自N3、NH2、NHBoc、N(Bn)2、其中，B环为4到7元饱和或不饱和杂环，M为碳或氮，当M为碳时，G选自氢、烷基、烷氧基、酯基，当M为氮时，G选自Ms、Ts、Boc、Bn。
在本发明的一个优选的实施方案中，通式I所示的化合物或其互变异构体、对映异构体、
非对映异构体，其中X选自N3、NH2、NHBoc、N(Bn)2、
在本发明的一个优选的实施方案中，通式I所示的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体，其中R1选自氢、甲基、苯基、CO2Et、亚甲基；其中，当R1为亚甲基时，通过0～4个亚甲基形成A环。
在本发明的一个优选的实施方案中，通式I所示的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体，其中Ar1为至少有一个卤素或三氟甲基取代的苯基，Ar2为苯基或2-萘基，Ar2的取代基为卤素、醛基、酯基、苯乙烯基、苯炔基、
通式I的典型化合物，包括但不限于
本发明另外提供一种合成通式I所示的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体的方法，该方法包括以下步骤：
通式II化合物与X的供体化合物以手性磷酸、亚铜离子为催化剂，在溶剂中反应得到通式I化合物；
其中：
X的供体化合物为Ar为苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对三氟甲基苯基；X为其中，B环为4到7元饱和或不饱和杂环，M为碳或氮，当M为碳时，G选自氢、烷基、烷氧基、酯基，当M为氮时，G选自Ms、Ts、Boc、Bn；
Ar1、Ar2、R1如权利要求1中所定义。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述手性磷酸是以下化合物或其对映异构体中的至少一种：
在本发明的一个优选的实施方案中，所述亚铜离子选自Cu(CH3CN)4PF6、Cu(CH3CN)4BF4、CuCl、CuBr、CuOAc中的至少一种。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述手性磷酸的用量是至少10mol％，所述亚铜离子的用量是至少5mol％。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述溶剂为二氯乙烷、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一种。
在本发明的一个优选的实施方案中，反应体系加入分子筛、分子筛、分子筛中的至少一种。
在本发明的一个优选的实施方案中，反应体系加入Na2CO3、NaHCO3、KHCO3中的至少一种。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基如上所定义，“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。
本发明中，在双Cu(I)/CPA催化体系存在下，具有二烷基胺基或叠氮基自由基的烯烃发生不对称自由基双胺化，以优异的收率和对映选择性获得带有β-烷基胺的吡咯烷。该反应具有广泛的底物范围，优异的官能团耐受性和温和的反应条件，是一种方便实用的方法。
本发明的化合物经过简单一步转化可以得到很多具有生物活性的化合物的骨架，也可以得到用于催化不对称反应的催化剂。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
所有反应在氩气气氛下使用舒仑克管进行。除非另有说明，化学品均购自商业化产品并且不经进一步纯化。Cu(CH3CN)4BF4和CuI购自Sigma-Aldrich。手性磷酸(Chiralphosphoric acid，CPA)购自大赛璐药物手性技术(上海)有限公司。薄层色谱分析(TLC)使用60F254硅胶板。硅胶柱层析使用青岛海洋硅胶(粒径0.040-0.063mm)。TLC显色采用UV光(254nm)或碘。NMR图谱使用Bruker DPX 400或DPX 500核磁共振仪表征，1H NMR为400或500MHz，13C NMR为100或125MHz，19F NMR为376MHz，溶剂为氘代氯仿、氘代丙酮，以四甲基硅烷(TMS)为内标。化学位移的单位是ppm，耦合常数的单位是Hz。在1H NMR中，δ表示化学位移，s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，p表示五重峰，m表示多重峰，br表示宽峰。在13C NMR中，δ表示化学位移。质谱(MS)使用Bruker Apex IV RTMS测定。对映体过量用Agilent高效液相色谱、Hatachi检测器(λ＝320、254、230or 214nm)测定。在具有Cu-Kα辐射的Bruker APEX-II CCD衍射仪上测量X射线衍射。
第一部分：底物的合成
底物1a–1l、1p–1s、1u、1v和1ee可以依据文献1(Lin,J.-S.；Yu,P.；Huang,L.；Zhang,P.；Tan,B.；Liu,X.-Y.Angew.Chem.,Int.Ed.2015,54,7847)、文献2(Lin,J.-S.；Dong,X.-Y.；Li,T.-T.；Jiang,N.-C.；Tan,B.；Liu,X.-Y.J.Am.Chem.Soc.2016,138,9357)报道的步骤进行。
实施例1
1m的合成
S-1m可以依据文献2报道的步骤进行。
在0℃下，向搅拌着的S-1m(2.0mmol)和iPr2NEt(2.0mmol)的无水CH2Cl2(4.0mL)溶液中缓慢加入1-异氰酸基-3,5-双(三氟甲基)-苯(2.0mmol)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。完全转化后(通过TLC监测)，粗混合物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/CH2Cl2＝100/1至1/2，首先用100％石油醚除去CH2Cl2用于上样)直接纯化，得到1m(1.72mmol，86％产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(s,3H),7.41(s,1H),7.34(dd,J＝5.0,3.5Hz,2H),7.31–7.26(m,2H),7.26–7.20(m,1H),5.49(s,1H),5.25(d,J＝0.5Hz,1H),5.01(d,J＝1.0Hz,1H),3.23(dd,J＝13.0,7.5Hz,2H),2.51(t,J＝7.5Hz,2H),1.73–1.59(m,2H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.6,147.3,140.7,140.5,132.3(q,J＝33.3Hz),128.5,127.7,126.1,123.2(q,J＝272.8Hz),118.7(d,J＝3.0Hz),116.0(t,J＝3.6Hz),113.1,40.0,32.6,28.3。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.1(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C20H19F6N2O[M+H]+417.1396,found 417.1392。
实施例2
1n和1l的合成
S-1n-1和S-1o-1可以依据文献3(C.；Hennecke,U.Org.Lett.2015,17,3226)报道的步骤进行。
在0℃下，向S-1n-1(0.57g，3.0mmol)，邻苯二甲酰亚胺(0.44g，3.0mmol)和PPh3(0.79g，3.0mmol)的20.0mL THF溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.5mL，3.0mmol)。将混合物温热至室温18小时，抽出溶剂并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc＝20：1～5：1)纯化，得到S-1n-2(0.8g，83％)。
在室温下向S-1n-2(0.64g，2.0mmol)的EtOH(15.0mL)溶液中加入一水合肼(0.4mL，6.0mmol)。将反应混合物搅拌并加热回流2小时。冷却至室温后，过滤混合物，真空浓缩滤液，得到粗制的胺，其未纯化用于下一步骤。
通过于lm类似的步骤获得1n和1l。
化合物S-1n-2：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85–7.80(m,2H),7.72–7.67(m,2H),7.22–7.13(m,3H),7.07(d,J＝5.0Hz,1H),5.26(s,1H),5.08(s,1H),3.73(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H),2.33(s,3H),1.91–1.80(m,2H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.3,147.3,140.9,137.8,133.8,132.1,128.2,126.8,123.14,123.10,112.6,37.7,32.6,27.0,21.4。
化合物S-1o-2：89％产率。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92–7.81(m,2H),7.79–7.61(m,2H),7.29(d,J＝5.0Hz,2H),7.14(d,J＝5.0Hz,2H),5.28(s,1H),5.08(s,1H),3.75(t,J＝7.5Hz,2H),2.57(t,J＝7.5Hz,2H),2.35(s,3H),1.94–1.82(m,2H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.3,146.9,137.9,137.1,133.8,132.0,128.9,125.9,123.1,111.9,37.7,32.5,27.0,21.0。
化合物1n：67％产率。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.43(d,J＝10.0Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.22–7.10(m,5H),7.06(d,J＝5.0Hz,1H),5.47(s,1H),5.22(s,1H),4.98(s,1H),3.19(dd,J＝10.0,5.0Hz,2H),2.47(t,J＝7.5Hz,2H),2.31(s,3H),1.66–1.55(m,2H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.7(s,3F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C20H22F3N2O[M+H]+363.1679,found 363.1668。
化合物1o：74％产率。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.46(d,J＝5.0Hz,1H),7.32–7.20(m,5H),7.10(d,J＝10.0Hz,2H),5.26(t,J＝5.0Hz,1H),5.23(s,1H),4.97(s,1H),3.21(dd,J＝10.0,5.0Hz,2H),2.49(t,J＝6.9Hz,2H),2.31(s,3H),1.67–1.57(m,2H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.6(s,3F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C20H22F3N2O[M+H]+363.1679,found 363.1668。
实施例3
1w和1x的合成
S-1w可以依据文献1、文献2报道的步骤进行。
在氩气保护下，向S-1w(12.0mmol)的甲苯(24.0mL)溶液中加入新戊二醇(36.0mmol)和PPTS(1.98mmol)。然后将反应物在100℃下搅拌18小时。完全转化后(通过TLC监测)，反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/EtOAc＝20/1)，得到S-1x(10.8mmol，90％产率)。
在0℃下，向LiAlH4(456.0mg，12.0mmol)的Et2O(36.0mL)悬浮液中缓慢加入S-1x(6.0mmol)的Et2O(4.0mL)溶液。然后将混合物温热至室温并搅拌3小时。在0℃下，分批慢慢加入水(1mL)和Na2SO4(8.0g)混合物来猝灭反应。将反应混合物升温至室温，再搅拌30分钟，过滤并真空浓缩，得到S-2x，其不经进一步纯化直接用于下一反应。
在0℃下，向搅拌的S-2x(约5.21mmol)和iPr2NEt(5.21mmol)的无水CH2Cl2(13.0mL)溶液中缓慢加入1-异氰酸基-3,5-双(三氟甲基)-苯(5.21mmol)。然后将反应混合物温热至室温并再搅拌1小时。完全转化后(通过TLC监测)，粗混合物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/CH2Cl2＝100/1至1/5，首先用100％石油醚除去CH2Cl2用于上样)直接纯化，得到1w(4.3mmol，83％产率)。
向1w(3.0mmol)的H2O(3.0mL)/CHCl3(50.0mL)溶液中加入CF3COOH(6.0mL)。将混合物在室温下搅拌3小时。完全反应后，将混合物用NaHCO3水溶液淬灭。分离有机层，干燥，过滤并真空浓缩。由此获得的残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc＝20/1至5/1)纯化，得到1x(2.22mmol，74％产率)。
化合物S-1w：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.03(s,1H),7.90(s,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),5.52(s,1H),5.38(s,1H),2.80(s,2H),1.28(s,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.2,142.9,142.5,136.6,132.6,129.6,129.3,127.1,124.3,120.1,45.4,32.9,27.1。
化合物S-1x：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.44(dt,J＝6.5Hz,J＝2.0Hz,1H),7.37–7.32(m,2H),5.47(s,1H),5.40(s,1H),5.31(s,1H),3.77(d,J＝11.0Hz,2H),3.65(d,J＝11.0Hz,2H),2.77(s,2H),1.30(s,3H),1.24(s,6H),0.81(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ143.6,141.8,138.8,128.5,126.9,125.6,124.2,118.9,101.6,77.7,45.3,33.4,30.3,27.1,23.1,21.9。
化合物1w：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(s,2H),7.67(s,1H),7.46–7.44(m,3H),7.42–7.39(m,1H),6.62(s,1H),5.49(s,1H),5.32(s,1H),5.12(s,1H),3.82(t,J＝6.5Hz,1H),3.78(d,J＝11.0Hz,2H),3.72(d,J＝11.0Hz,2H),2.73(d,J＝6.5Hz,2H),2.48(s,2H),1.32(s,3H),0.94(s,6H),0.82(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ154.9,145.6,144.1,140.9,138.3,132.1,131.9(q,J＝33.0Hz),129.5,128.5,125.8,123.2(q,J＝271.1Hz),118.9,117.9,115.5,102.2,77.9,48.3,45.2,35.9,30.3,26.1,22.9,21.7。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.0(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C28H33F6N2O3[M+H]+559.2391,found 559.2390。
化合物1x：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),7.89(s,1H),7.81(s,2H),7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.66(t,J＝2.8Hz,2H),7.49(t,J＝3.6Hz,1H),7.43(s,1H),5.35(s,1H),5.28(t,J＝6.0Hz,1H),5.13(s,1H),2.98(d,J＝6.0Hz,2H),2.52(s,2H),0.76(s,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ193.3,155.3,144.7,144.0,140.6,136.3,132.8,132.2(q,J＝33.0Hz),129.9,129.4,125.9,123.1(q,J＝271.2Hz),118.9,118.4,115.7,50.0,44.5,35.7,25.5。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.1(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C23H23F6N2O2[M+H]+473.1658,found 473.1660。
实施例4
1y的合成
S-2aa可以依据文献1、文献2报道的步骤进行。
在0℃下，向搅拌的S-2aa(4.0mmol)和iPr2NEt(4.0mmol)的无水CH2Cl2(10.0mL)溶液中缓慢加入1-异氰酸基-3,5-双(三氟甲基)-苯(4.0mmol)。然后将反应混合物在0℃下搅拌60min。完全转化后(通过TLC监测)，粗混合物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/EtOAc＝100/1至10/1，首先用100％石油醚除去CH2Cl2用于上样)直接纯化，得到1aa(3.6mmol，90％产率)。
向1aa(2.0mmol)，3-乙氧基羰基苯基硼酸(3.0mmol)，K2CO3(6.0mmol)和2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯(X-Phos，0.16mmol)的CH3CN/H2O(6.0mL/3.0mL)溶液中加入Pd(OAc)2(0.08mmol)。然后将烧瓶短暂抽真空并用氩气回填三次。完成后，将烧瓶密封，将反应混合物在氩气氛、80℃下搅拌12小时。接着，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱进一步纯化(洗脱液：石油醚/EtOAc＝100/1至7/1)，得到1y(0.4mmol，20％产率)。
化合物1aa：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(s,2H),7.49(s,1H),6.92(s,1H),5.98(s,2H),5.10(t,J＝7.5Hz,1H),3.25(d,J＝8.0Hz,2H),2.45(s,2H),1.01(s,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.4,140.4,132.4(q,J＝33.0Hz),128.8,123.1(q,J＝271.1Hz),121.3,118.7,116.0,50.3,49.2,35.8,25.3。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.2(s,6F)。
化合物1y：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.94(s,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),5.43(s,1H),5.17(s,1H),4.89(t,J＝7.2Hz,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.82(d,J＝6.4Hz,2H),2.55(s,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),0.87(s,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.2,155.0,144.6,143.0,141.2,132.0(q,J＝33.0Hz),131.2,130.3,129.2,128.3,126.6,123.3(q,J＝271.0Hz),118.4,117.9,115.2,61.8,48.9,44.0,35.8,25.9,14.2。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.0(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C25H27F6N2O3[M+H]+517.1920,found 517.1921。
实施例5
1t、1z、1za、1bb-1dd的合成
S-1、S-2可以依据文献1、文献2报道的步骤进行。
在0℃下，向搅拌的S-2(2.0mmol)和iPr2NEt(2.0mmol)的无水CH2Cl2(5.0mL)溶液中缓慢加入1-异氰酸基-3,5-双(三氟甲基)-苯(2.0mmol)。然后将反应混合物温热至室温并再搅拌1小时。完全转化后(通过TLC监测)，粗混合物通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/CH2Cl2＝100/1至1/5，首先用100％石油醚除去CH2Cl2用于上样)直接纯化，得到1t、1z、1za、1bb、1cc、1dd。
化合物S-2t：1.01g，两步产率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19–8.17(m,1H),7.86–7.84(m,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.51–7.46(m,2H),7.45–7.38(m,2H),5.43(d,J＝2.0Hz,1H),5.26(d,J＝8.0Hz,1H),2.62(s,2H),2.33(s,2H),0.89(br s,2H),0.79(s,6H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.9,142.3,134.0,130.9,128.5,127.3,126.0,125.8,125.6,125.2,119.9,52.7,47.6,36.4,25.3。
化合物S-1z：740mg，81％产率。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.0Hz,3H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝1.5Hz,2H),5.50(s,1H),5.33(s,1H),2.80(s,2H),1.28(s,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ143.9,142.2,137.6,137.2,129.1,128.8,128.7,128.4,127.8,126.6,125.8(2),125.8(1),124.8,124.7,118.9,45.5,33.3,27.1。
化合物S-1za：570mg，76％产率。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56–7.53(m,3H),7.46(td,J＝1.5Hz,J＝7.0Hz,1H),7.37–7.31(m,5H),5.48(d,J＝1.0Hz,1H),5.34(d,J＝1.0Hz,1H),2.77(s,2H),1.27(s,6H)。
化合物1t：890mg，90％产率。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85–7.49(m,4H),7.62(s,2H),7.54(dd,J＝2.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.50(dt,J＝1.0Hz,J＝6.5Hz,1H),7.47–7.45(m,1H),7.44(s,1H),5.97(s,1H),5.43(d,J＝1.5Hz,1H),5.19(d,J＝1.5Hz,1H),4.31(t,J＝6.0Hz,1H),2.97(d,J＝6.0Hz,2H),2.62(s,2H),0.88(s,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ154.6,146.0,140.8,140.4,133.2,132.6,132.1(q,J＝33.1Hz),128.3,127.9,127.7,126.6,126.2,125.1,125.0,123.1(q,J＝271.1Hz),118.3,118.2,115.7,50.0,45.3,35.8,25.8。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.0(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C26H25F6N2O[M+H]+495.1866,found 495.1867。
化合物1z：951mg，两步产率87％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(s,2H),7.54(s,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,2H),7.44(d,J＝5.5Hz,2H),7.38–7.32(m,3H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝16.5Hz,1H),7.11(d,J＝16.5Hz,1H),6.39(s,1H),5.34(s,1H),5.12(s,1H),4.48(s,1H),2.99(d,J＝7.5Hz,2H),2.54(s,2H),0.87(s,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.2,156.1,146.0,143.6,140.3,137.4,137.0,132.1(q,J＝33.1Hz),129.0,128.7,128.3,127.8,126.5,125.7,125.4,124.7,123.0(q,J＝271.1Hz),118.5,117.6,115.8,50.2,45.1,35.7,25.5。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.1(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C30H29F6N2O[M+H]+547.2179,found 547.2177。
化合物1za：933mg，两步产率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,2H),7.57(s,1H),7.53–7.51(m,2H),7.45–7.43(m,2H),7.36–7.31(m,4H),7.26(s,1H),6.66(s,1H),5.33(s,1H),5.11(s,1H),4.63(s,1H),2.99(d,J＝6.0Hz,2H),2.51(s,2H),0.84(s,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.1,145.3,143.6,140.4,132.2(q,J＝33.3Hz),131.6,130.6,129.4,128.7,128.5,128.4,128.6,123.1(q,J＝270.7Hz),123.3,122.8,118.5,118.2,115.9,89.8,89.1,50.0,45.0,35.8,25.6。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.1(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C30H27F6N2O[M+H]+545.2022,found 545.2023。
化合物1bb：850mg，两步产率89％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(s,2H),7.44(s,1H),7.37(s,1H),7.25-7.23(m,4H),5.24(s,1H),5.20(s,1H),5.02(s,1H),3.01(d,J＝5.5Hz,2H),2.44(s,2H),0.75(s,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.3,145.0,141.6,140.3,133.2,132.1(q,J＝33.1Hz),128.5,127.6,123.1(q,J＝271.2Hz),118.6,117.9,116.0,50.3,45.0,35.7,25.4.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.2(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C22H22F6ON2Cl[M+H]+479.1319,found 479.1306。
化合物1cc：811mg，两步产率88％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(s,2H),7.60(s,1H),7.43(s,1H),7.28-7.26(m,2H),6.94(t,J＝8.5Hz,2H),5.36(s,1H),5.19(s,1H),4.99(s,1H),3.01(d,J＝6.0Hz,2H),2.43(s,2H),0.74(s,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.2,161.2,155.6,140.3,139.1,132.2(q,J＝33.1Hz),127.9(d,J＝7.9Hz),123.0(q,J＝271.1Hz),118.6,117.4,116.0,115.2,50.3,45.2,35.7,25.4。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.2(s,6F),-115.0(s,1F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C22H22F7ON2[M+H]+463.1615,found 463.1600。
化合物1dd：682mg，两步产率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.31-7.29(m,2H),7.28–7.24(m,2H),7.23–7.21(m,1H),7.15(d,J＝2.0Hz,2H),6.94(t,J＝2.0Hz,1H),5.56(t,J＝5.6Hz,1H),5.22(s,1H),5.00(s,1H),2.97(d,J＝2.0Hz,2H),2.44(s,2H),0.74(s,6H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.9,146.2,143.2,140.9,135.2,128.4,127.3,126.4,122.7,117.7,117.3,50.2,45.1,35.7,25.5。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C20H23ON2Cl2[M+H]+377.1182,found 377.1185。
实施例6
化合物2a–j的合成
化合物2a–j根据文献4(Berman,A.M.；Johnson,J.S.J.Org.Chem.2006,71,219；He,J.；Shigenari,T.；Yu,J.-Q.Angew.Chem.,Int.Ed.2015,54,6545)的步骤合成。
将装有磁力搅拌棒的经烘干再密封的Schlenk管装入过氧化氢芳基(1.0mmol，1.0当量)，磷酸氢二钾(1.5mmol，1.5当量)，仲胺(1.1mmol，1.1当量)和无水DMF(5mL)中，然后封管在室温下搅拌过夜。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(5mL)淬灭，水层用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/EtOAc(6/1)作为洗脱剂，得到相应的O-苯甲酰羟胺。
242mg，60％产率。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.51(d,J＝3.0Hz,2H),3.43–3.37(m,6H),2.43(s,3H),2.19–1.94(m,2H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.4,163.7,143.6,135.9,131.6,130.0,127.1,121.4,113.9,59.9,57.0,55.6,46.8,44.2,23.8,21.7。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C20H25O5N2S[M+H]+405.1479,found 405.1478。
239mg，76％产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.73(s,2H),3.52(s,2H),3.26(s,2H),3.11(s,2H),2.83(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.4,163.8,131.7,121.0,113.9,55.6,55.3,44.4,34.9。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C13H19O5N2S[M+H]+315.1009,found 315.1004。
238mg，61％产率。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96–7.82(m,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.14–6.79(m,2H),3.85(s,3H),3.68(s,2H),3.44(s,2H),3.07(s,2H),2.84(s,2H),2.45(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.3,163.8,144.3,132.1,131.7,129.9,128.0,121.1,113.9,55.6,55.2,44.9,21.7。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C19H22O5N2NaS[M+Na]+413.1142,found 413.1140。
191mg，81％产率。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝9.0Hz,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.48(s,2H),2.74(s,2H),1.82–1.79(m,4H),1.73–1.66(m,1H),1.27(s,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.7,163.4,131.5,122.1,113.7,57.6,55.6,25.1,23.5。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C13H18O3N[M+H]+236.1281,found 236.1280。
225mg，73％产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),4.14(d,J＝6.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.59(s,1H),3.25(s,1H),2.75(s,1H),2.66–1.57(m,6H),1.27–1.25(m,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.2,164.6,163.6,131.6,121.8,113.8,60.7,56.3,55.6,40.6,27.8,14.3。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C16H22O5N[M+H]+308.1492,found 308.1491。
217mg，82％产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.53(s,1H),3.35(s,3H),3.22(s,2H),2.84(s,1H),2.26–1.61(m,5H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.7,163.5,131.6,121.9,113.8,56.1,55.9,55.6,54.3,52.3。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C14H20O4N[M+H]+266.1387,found 266.1385。
第二部分：
底物1a–1za与2c的不对称双胺化(除有特殊说明外，实施例7～33、40～59按照以下步骤合成)
在氮气保护下，向装有磁力搅拌棒、经烘干再密封的Schlenk管中加入底物1(0.1mmol，1.0当量)，Cu(CH3CN)4BF4(3.1mg，0.01mmol，10mol％)，手性磷酸(S)-A4(6.2mg，0.01mmol，10mol％)，O-苯甲酰羟基吗啉2c(0.15mmol，1.5当量)和活化的分子筛(100mg)。然后在室温下加入2.0mL无水1,4-二氧六环，封管在40℃下搅拌反应。完成后(通过TLC监测，无特殊说明反应时间为60h)，真空除去溶剂，残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc＝20/1至2/1)纯化，得到所需产物3A-3Za。
底物1h与2e-2j的不对称双胺化(除有特殊说明外，实施例34～39按照以下步骤合成)
在氮气保护下，向装有磁力搅拌棒、经烘干再密封的Schlenk管中加入底物1h(0.1mmol，1.0当量)，Cu(CH3CN)4BF4(3.1mg，0.01mmol，10mol％)，手性磷酸(S)-A4(6.2mg，0.01mmol，10mol％)，O-苯甲酰羟基吗啉2e-2j(0.15mmol，1.5当量)和活化的分子筛(100mg)。然后在室温下加入2.0mL无水1,4-二氧六环，封管在40℃下搅拌反应。完成后(通过TLC监测)，真空除去溶剂，残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc＝20/1至2/1)纯化，得到所需产物3Zb–3Zg。
外消旋3A-3Zg的合成
通过与上述相似的步骤合成外消旋产物3A-3Zg：以Cu(CH3CN)4BF4(6.2mg，0.02mmol，20mol％)和磷酸二苯酯(12.5mg，0.05mmol，50mol％)为催化剂，在60℃、无水DCE(2.0mL)中反应40h。完成后(通过TLC监测)，真空除去溶剂，残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc＝20/1至2/1)纯化，得到外消旋产物。
注意：由于反应对水和空气敏感，所以在使用前必须将Schlenk管和试剂进行干燥。
实施例7
78％产率，94％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝97/3,流速0.3mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝24.78min,tR(major)＝27.52min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.04(s,1H),7.64(s,2H),7.39(s,1H),7.31–7.29(m,2H),7.25–7.23(m,2H),7.20–7.17(m,1H),3.75(d,J＝11.0Hz,1H),3.62(d,J＝11.0Hz,1H),3.60–3.46(m,4H),3.41(d,J＝15.0Hz,1H),3.07(d,J＝15.0Hz,1H),2.77(s,2H),2.70–2.68(m,2H),2.18(d,J＝13.5Hz,1H),2.03(d,J＝13.0Hz,1H),1.26(s,3H),1.02(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.0,144.6,141.0,131.9(q,J＝33.1Hz),129.0,127.4,125.8,123.4(q,J＝272.7Hz),119.0,115.4,71.0,67.1,66.6,63.6,58.8,56.1,35.2,28.9,28.3。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.1(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C26H30F6N3O2[M+H]+530.2237,found 530.2232。
实施例8
反应时间为80h。68％产率，93％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝95/5,流速0.6mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝40.19min,tR(major)＝45.44min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.64(s,1H),7.52(s,1H),7.32–7.24(m,6H),7.21–7.16(m,2H),3.75(d,J＝11.0Hz,1H),3.63(d,J＝11.0Hz,1H),3.54(s,4H),3.40(d,J＝15.0Hz,1H),3.05(d,J＝15.0Hz,1H),2.73(s,2H),2.68-2.64(m,2H),2.15(d,J＝13.0Hz,1H),2.06(d,J＝15.0Hz,1H),1.25(s,3H),1.00(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.1,144.7,131.0(q,J＝32.0Hz),139.9,129.2,128.8,127.2,126.0,124.1(q,J＝272.4Hz),122.8,118.9(q,J＝3.8Hz),116.5(q,J＝3.8Hz),70.9,67.1,66.6,63.5,58.7,56.0,35.1,28.8,28.3。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.9(s,3F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C25H31F3N3O2[M+H]+462.2363,found 462.2361。
实施例9
64％产率，92％ee。
HPLC分析:Chiralcel OD3(n-正己烷/i-PrOH＝90/10,流速0.5mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝18.76min,tR(major)＝21.88min.
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.51(s,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.32–7.26(m,5H),7.20–7.18(m,1H),3.76(d,J＝11.0Hz,1H),3.63(d,J＝11.0Hz,1H),3.58–3.55(m,4H),3.40(d,J＝15.0Hz,1H),3.05(d,J＝15.0Hz,1H),2.75(s,2H),2.69–2.67(m,2H),2.14(d,J＝13.0Hz,1H),2.05(d,J＝10.0Hz,1H),1.26(s,3H),1.02(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.8,144.8,142.7,128.9,127.2,126.0(q,J＝3.8Hz),125.9,124.5(q,J＝271.2Hz),123.9(q,J＝32.6Hz),119.0,71.0,66.9,66.7,63.6,58.7,56.1,35.1,28.9,28.4。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.8(s,3F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C25H31F3N3O2[M+H]+462.2363,found 462.2361。
实施例10
66％产率，89％ee。
HPLC分析:Chiralcel OD3(n-正己烷/i-PrOH＝90/10,流速0.4mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝23.94min,tR(major)＝26.18min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.30(s,1H),7.31–7.25(m,6H),7.19(t,J＝7.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),3.73(d,J＝10.5Hz,1H),3.61(d,J＝11.0Hz,1H),3.52(s,4H),3.37(d,J＝15.0Hz,1H),3.02(d,J＝15.0Hz,1H),2.71(s,2H),2.65–2.62(m,2H),2.12(d,J＝13.0Hz,1H),2.06(s,1H),1.24(s,3H),0.99(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.0,144.9,138.5,131.7,128.8 127.2,126.1,121.5,114.9,70.9,67.0,66.8,63.6,58.7,56.0,35.1,28.9,28.4。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C24H31BrN3O2[M+H]+472.1594,found 472.1598。
实施例11
63％产率，91％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝90/10,流速0.6mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝19.75min,tR(major)＝24.79min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),7.38(s,1H),7.33–7.28(m,4H),7.23–7.14(m,3H),7.11(d,J＝7.0Hz,1H),4.11(d,J＝10.5Hz,1H),3.67–3.52(m,4H),3.43(d,J＝15.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.14(d,J＝15.0Hz,1H),2.85(s,2H),2.80(s,2H),2.35(d,J＝13.0Hz,1H),1.74(d,J＝12.0Hz,1H),0.78–0.74(m,1H),0.67–0.60(m,2H),0.51–0.47(m,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.3,144.1,139.9,131.0(q,J＝32.0Hz),129.1,129.0,127.5,125.7,124.1(q,J＝272.4Hz),121.8,118.6,115.5,71.7,66.9,64.9,57.3,56.4,52.6,18.8,14.3,6.9。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.6(s,3F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C25H29F3N3O2[M+H]+460.2206,found 460.2204。
实施例12
74％产率，91％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝90/10,流速0.6mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝21.15min,tR(major)＝28.94min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H),7.42(s,1H),7.31–7.26(m,2H),7.26–7.20(m,4H),7.19–7.07(m,2H),4.08–3.75(m,2H),3.55(s,4H),3.39(d,J＝15.0Hz,1H),2.85(d,J＝15.0Hz,1H),2.78(s,2H),2.72(s,2H),2.23–2.05(m,4H),2.03–1.77(m,4H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.8,144.1,139.9,131.0(q,J＝32.0Hz),129.2,128.9,127.3,124.1(q,J＝272.8Hz),122.2,118.7(q,J＝3.7Hz),115.9(q,J＝3.8Hz),70.9,66.8,65.7,61.8,56.9,56.2,42.1,34.7,31.2,17.0。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.8(s,3F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C26H31F3N3O2[M+H]+474.2363,found 474.2361。
实施例13
65％产率，94％ee。
HPLC分析:Chiralcel IA(n-正己烷/i-PrOH＝95/5,流速0.4mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝68.49min,tR(major)＝72.88min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.56(s,1H),7.52(s,1H),7.35–7.24(m,6H),7.21–7.14(m,2H),,3.74(d,J＝11.0Hz,1H),3.64(d,J＝11.0Hz,1H),3.54(m,4H),3.40(d,J＝15.0Hz,1H),3.01(d,J＝15.0Hz,1H),2.73(s,2H),2.67–2.65(m,2H),2.28–2.05(m,2H),1.96–1.82(m,1H),1.70–1.32(m,10H),1.30–1.04(m,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.1,144.8,140.0,131.0(q,J＝32.0Hz),129.2,128.8,127.1,126.0,124.2(q,J＝272.4Hz),122.7,118.9(q,J＝3.7Hz),116.4(q,J＝3.8Hz),70.8,67.1,66.7,63.2,58.1,56.1,42.1,40.8,40.4,29.4,29.3,24.2,23.9。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.7(s,3F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C29H37F3N3O2[M+H]+516.2832,found 516.2833。
实施例14
88％产率，97％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝97/3,流速0.3mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝30.97min,tR(major)＝36.12min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.92(s,1H),7.60(s,2H),7.37(s,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,2H),7.24(d,J＝7.5Hz,2H),7.18(t,J＝7.0Hz,1H),3.73(d,J＝11.0Hz,1H),3.67(d,J＝11.0Hz,1H),3.55(s,4H),3.42(d,J＝15.0Hz,1H),3.05(d,J＝15.0Hz,1H),2.80(s,2H),2.74(s,2H),2.33(d,J＝13.0Hz,1H),2.06(d,J＝13.0Hz,1H),1.98–1.79(m,1H),1.79–1.44(m,7H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.9,144.5,141.0,131.9(q,J＝33.1Hz),129.0,127.5,125.7,123.4(q,J＝272.7Hz),118.8(d,J＝3.2Hz),115.3(t,J＝3.4Hz),70.8,66.7,66.2,62.4,56.9,56.2,46.3,39.3,38.2,25.0,24.3。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.1(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C28H32F6N3O2[M+H]+556.2393,found 556.2392。
实施例15
79％产率，96％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝97/3,流速0.3mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝32.81min,tR(major)＝41.85min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.00(s,1H),7.64(s,2H),7.39(s,1H),7.32–7.27(m,2H),7.25–7.21(m,2H),7.21–7.16(m,1H),3.78–3.72(m,2H),3.54(s,4H),3.40(d,J＝15.0Hz,1H),3.00(d,J＝15.0Hz,1H),2.72(s,2H),2.67–2.65(m,2H),2.16(d,J＝13.5Hz,1H),2.11–1.93(m,1H),1.74–1.63(m,1H),1.57–1.42(m,4H),1.41–1.28(m,4H),1.28–1.16(m,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.9,144.6,141.1,131.9(q,J＝33.1Hz),129.1,127.4,125.8,123.4(q,J＝272.7Hz),119.0(d,J＝3.2Hz),115.4(t,J＝3.4Hz),70.3,67.5,66.6,61.1,57.0,56.1,38.9,37.9,37.9,25.9,23.6,23.5。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.9(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C29H34F6N3O2[M+H]+570.2550,found 570.2553。
实施例16
81％产率，95％ee。
HPLC分析:Chiralcel ID(n-正己烷/i-PrOH＝90/10,流速0.6mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝15.23min,tR(major)＝18.95min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.07(s,1H),7.55(s,2H),7.44(d,J＝7.5Hz,2H),7.38(s,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,2H),7.29–7.23(m,5H),7.20–7.14(m,6H),5.10(d,J＝10.5Hz,1H),4.16(d,J＝12.0Hz,1H),3.71–3.19(m,4H),3.10(d,J＝15.0Hz,1H),3.04(d,J＝13.0Hz,1H),2.87(dd,J＝13.0,1.5Hz,1H),2.79–2.22(m,5H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.1,146.0,145.3,144.7,140.7,131.9(q,J＝33.1Hz),129.3,129.0,128.8,127.6,127.0,126.8,126.4,126.1,125.3,123.3(q,J＝272.7Hz),118.9(d,J＝3.2Hz),115.5(p,J＝3.8Hz),70.9,66.5,63.8,58.6,56.3,55.9,50.4。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.1(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C36H34F6N3O2[M+H]+654.2546,found 654.2550。
实施例17
62％产率，94％ee。
HPLC分析:Chiralcel OD3(n-正己烷/i-PrOH＝95/5,流速0.5mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝29.30min,tR(major)＝37.98min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(s,2H),7.40(s,1H),7.36–7.29(m,2H),7.25–7.19(m,3H),4.41(d,J＝12.0Hz,1H),4.34(d,J＝12.0Hz,1H),4.32–4.23(m,2H),4.13–3.91(m,2H),3.55(s,4H),3.41(d,J＝15.0Hz,1H),2.92(d,J＝14.0Hz,1H),2.86–2.78(m,2H),2.74(s,2H),2.67(s,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.2,169.1,154.9,142.5,140.6,132.0(q,J＝33.2Hz),129.2,128.1,125.9,123.3(q,J＝272.7Hz),119.0(d,J＝2.8Hz),115.8(t,J＝3.4Hz),70.1,66.7,65.7,62.6,62.5,56.3,56.0,55.1,49.7,14.2,14.0。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.1(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C30H34F6N3O6[M+H]+646.2346,found 646.2346。
实施例18
使用15mol％Cu(CH3CN)4BF4，20mol％(S)-A4，66％产率，83％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝95/5,流速1.0mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝24.59min,tR(major)＝26.94min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),7.42(s,1H),7.33–7.26(m,4H),7.24–7.17(m,3H),7.14–7.10(m,1H),4.04–3.89(m,1H),3.81–3.74(m,1H),3.65–3.53(m,4H),3.46(d,J＝15.0Hz,1H),2.87–2.67(m,5H),2.17–2.05(m,2H),1.98–1.83(m,2H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.4,144.0,140.0,131.0(q,J＝32.0Hz),129.1,129.0,127.5,125.8,124.1(q,J＝272.8Hz),122.0,118.7(q,J＝3.7Hz),115.7(q,J＝3.9Hz),70.1,66.9,65.6,56.2,50.1,45.0,22.1。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.8(s,3F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C23H27F3N3O2[M+H]+434.2050,found 434.2050。
实施例19
使用15mol％Cu(CH3CN)4BF4，20mol％(S)-A4，73％产率，71％ee。
HPLC分析:Chiralcel OD3(n-正己烷/i-PrOH＝90/10,流速0.5mL/min,λ＝254nm),tR(major)＝18.42min,tR(minor)＝23.66min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),7.54(s,2H),7.35(s,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H),3.94(dd,J＝17.6,9.6Hz,1H),3.80–3.75(m,1H),3.58(s,4H),3.48(d,J＝14.8Hz,1H),2.82–2.78(m,5H),2.28–2.02(m,2H),2.01–1.92(m,2H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.3,143.8,141.0,131.9(q,J＝32.8Hz),129.2,127.6,125.6,123.4(q,J＝272.2Hz),118.3,115.2,70.3,66.9,65.6,56.3,50.1,45.0,22.1。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.1(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C24H26F6N3O2[M+H]+502.1924,found 502.1921。
实施例20
使用15mol％Cu(CH3CN)4BF4，20mol％(S)-A4，64％产率，81％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝95/5,流速1.0mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝16.38min,tR(major)＝19.22min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),7.36(s,1H),7.22(d,J＝4.5Hz,2H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.12(d,J＝5.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),3.93(dd,J＝18.5,8.5Hz,1H),3.78–3.74(m,1H),3.58(s,4H),3.43(d,J＝14.5Hz,1H),2.86–2.66(m,5H),2.25(s,3H),2.17–2.02(m,2H),2.01–1.85(m,2H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.5,143.9,140.1,138.7,131.0(q,J＝32.5Hz),129.1,128.8,128.2,126.5,124.1(q,J＝272.2Hz),122.8,122.0,118.6(q,J＝3.8Hz),115.67(q,J＝3.8Hz),70.0,66.9,65.6,56.2,50.0,44.8,22.1,21.7。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.8(s,3F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C24H29F3N3O2[M+H]+448.2206,found 448.2205。
实施例21
使用15mol％Cu(CH3CN)4BF4，20mol％(S)-A4，61％产率，88％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝95/5,流速1.0mL/min,λ＝254nm),tR(major)＝19.80min,tR(minor)＝27.46min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),7.34(s,1H),7.29-7.26(m,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.16–7.07(m,5H),3.92(dd,J＝18.5,8.0Hz,1H),3.79–3.71(m,1H),3.57(s,4H),3.42(d,J＝14.5Hz,1H),2.82–2.63(m,5H),2.26(s,3H),2.13–2.04(m,2H),1.99–1.83(m,2H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.5,140.8,140.0,137.2,131.0(q,J＝32.5Hz),129.7,129.2,125.7,124.2(q,J＝272.2Hz),122.3,118.7(q,J＝3.8Hz),115.9(q,J＝3.8Hz),69.9,66.9,65.7,56.2,50.1,45.0,22.0,20.9。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.8(s,3F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C24H29F3N3O2[M+H]+448.2206,found 448.2205。
实施例22
73％产率，92％ee。
HPLC分析:Chiralcel OD3(n-正己烷/i-PrOH＝95/5,流速0.35mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝19.93min,tR(major)＝21.16min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.98(s,1H)7.63(s,2H),7.39(s,1H),7.14–7.07(m,4H),3.74(d,J＝11.0Hz,1H),3.60(d,J＝11.0Hz,1H),3.54(s,4H),3.37(d,J＝15.0Hz,1H),3.05(d,J＝15.0Hz,1H),2.75(s,2H),2.69(s,2H),2.26(s,3H),2.15(d,J＝13.5Hz,1H),2.00(d,J＝12.5Hz,1H),1.25(s,3H),1.01(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.0,141.5,141.1,137.2,131.9(q,J＝33.1Hz),129.7,125.8,123.4(q,J＝273.3Hz),119.1(d,J＝3.0Hz),115.4(t,J＝3.8Hz),70.9,67.2,66.7,63.5,58.8,56.1,35.1,28.9,28.4,20.8。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.1(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C27H32F6N3O2[M+H]+544.2393,found 544.2395。
实施例23
反应时间：80h。73％产率，92％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝90/10,流速0.6mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝22.98min,tR(major)＝27.64min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.33(s,1H),7.47(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),7.04–7.00(m,3H),3.71(d,J＝10.5Hz,1H),3.62–3.47(m,5H),3.33(d,J＝15.0Hz,1H),2.99(d,J＝15.0Hz,1H),2.68(s,2H),2.64–2.61(m,2H),2.29(s,3H),2.10(d,J＝12.5Hz,1H),2.04(s,1H),1.22(s,3H),0.97(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.9,141.6,140.9,136.9,130.0,129.5,126.0,125.3,122.9,122.5,118.4,70.6,67.3,66.7,63.5,58.8,56.0,35.0,28.9,28.4,21.0。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C25H33BrN3O2[M+H]+486.1751,found 486.1754。
实施例24
反应时间：80h。70％产率，94％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝90/10,流速0.6mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝19.02min,tR(major)＝25.10min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),7.46(s,1H),7.22–7.15(m,1H),7.08–6.98(m,6H),3.72(d,J＝11.0Hz,1H),3.60(d,J＝11.0Hz,1H),3.55(s,4H),3.35(d,J＝15.0Hz,1H),3.00(d,J＝15.0Hz,1H),2.69(s,2H),2.65–2.58(m,2H),2.29(s,3H),2.12(d,J＝13.0Hz,1H),2.06(s,1H),1.23(s,3H),0.99(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.0,144.6,140.9,138.5,130.0,128.7,127.9,126.8,125.3,123.2,122.8,122.5,118.3,70.7,67.3,66.8,63.5,58.6,56.0,35.1,28.9,28.4,21.8。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C25H33BrN3O2[M+H]+486.1751,found 486.1754。
实施例25
81％产率，92％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝97/3,流速0.3mL/min,λ＝254nm),tR(major)＝37.58min,tR(minor)＝42.29min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.15(s,1H),7.70(s,2H),7.55–7.50(m,4H),7.43–7.39(m,3H),7.35–7.31(m,3H),3.79(d,J＝10.5Hz,1H),3.65(d,J＝11.0Hz,1H),3.57(s,4H),3.45(d,J＝15.0Hz,1H),3.11(d,J＝15.0Hz,1H),2.79(s,2H),2.74(s,2H),2.21(d,J＝13.0Hz,1H),2.07(s,1H),1.28(s,3H),1.05(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.0,143.6,141.0,140.3,140.0,132.0(q,J＝33.1Hz),128.9,127.7,127.6,127.0,126.3,123.4(q,J＝272.7Hz),119.0(d,J＝3.2Hz),115.5,70.9,67.3,66.6,63.6,58.9,56.1,35.3,28.9,28.4。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.0(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C32H34F6N3O2[M+H]+606.2250,found 606.2253。
实施例26
75％产率，92％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝95/5,流速0.5mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝13.12min,tR(major)＝14.75min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.22(s,1H),7.79–7.71(m,4H),7.61(s,2H),7.50–7.44(m,2H),7.33–7.29(m,2H),3.83(d,J＝11.0Hz,1H),3.68(d,J＝11.0Hz,1H),3.54(d,J＝15.0Hz,5H),3.17(d,J＝15.0Hz,1H),2.78(s,2H),2.72(s,2H),2.28(d,J＝13.5Hz,1H),2.10(d,J＝12.0Hz,1H),1.29(s,3H),1.01(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.0,141.5,141.0,133.0,132.3,131.9(q,J＝33.1Hz),129.3,128.0,127.6,127.0,126.6,124.5,124.1,123.3(q,J＝272.8Hz),119.1(d,J＝2.9Hz),115.4,71.1,67.6,66.6,63.6,58.6,56.1,35.2,29.0,28.3。
19F NMR(376MHz,CDCl3)-63.1(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C30H32F6N3O2[M+H]+580.2393,found 580.2397。
实施例27
反应时间：80h。62％产率，91％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝90/10,流速0.6mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝18.60min,tR(major)＝20.03min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.39–7.23(m,3H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(dt,J＝10.8,2.0Hz,1H),6.90(td,J＝8.0,2.0Hz,1H),3.72(d,J＝10.8Hz,1H),3.62(d,J＝10.8Hz,1H),3,57(s,4H),3.37(d,J＝14.8Hz,1H),3.04(d,J＝14.8Hz,1H),2.74(s,2H),2.69–2.64(m,2H),2.10(s,2H),1.25(s,3H),1.01(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.1(d,J＝246.6Hz),155.7,148.0,147.9,139.9,131.2(q,J＝32.1Hz),130.5(d,J＝5.4Hz),129.3,124.1(q,J＝272.4Hz),122.7,119.2(d,J＝3.4Hz),116.4(q,J＝3.9Hz),114.1(d,J＝20.9Hz),113.4(d,J＝22.9Hz),70.8,66.7,63.5,58.6,56.1,35.3,28.8,28.3。
19F NMR(376MHz,CDCl3)-62.6(s,3F),-111.4(s,1F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C25H30F4N3O2[M+H]+480.2269,found 480.2269。
实施例28
反应时间：80h。65％产率，91％ee。
HPLC分析:Chiralcel OD3(n-正己烷/i-PrOH＝95/5,流速0.5mL/min,λ＝254nm),tR(major)＝25.26min,tR(minor)＝28.18min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.63(s,1H),7.56(s,1H),7.44(t,J＝1.7Hz,1H),7.40-7.27(m,3H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),3.72(d,J＝9.5Hz,1H),3.65-3.45(m,5H),3.37(d,J＝15.0Hz,1H),3.03(d,J＝14.5Hz,1H),2.73(s,2H),2.67-2.63(m,2H),2.10(s,2H),1.24(s,3H),1.01(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.7,147.4,139.8,131.2(q,J＝32.1Hz),130.5,130.2,129.3,126.1,124.8,124.1(q,J＝272.4Hz),122.8,119.2(d,J＝3.4Hz),119.0,116.5(q,J＝3.8Hz),70.7,66.8,63.4,58.4,56.1,35.4,28.7,28.3。
19F NMR(376MHz,CDCl3)-62.7(s,3F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C25H30BrF3N3O2[M+H]+540.1468,found 540.1473。
实施例29
70％产率，93％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝95/5,流速0.5mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝13.17min,tR(major)＝14.88min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.82(s,1H),7.65(s,2H),7.57(s,1H),7.36(s,1H),7.29-7.17(m,3H),5.29(s,1H),3.78-3.68(m,3H),3.63-3.50(m,7H),3.42(d,J＝15.2Hz,1H),3.08(d,J＝14.8Hz,1H),2.79(s,4H),2.24(d,J＝13.6Hz,1H),2.02(d,J＝13.6Hz,1H),1.29(s,3H),1.22(s,3H),1.08(s,3H),0.79(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.9,145.3,140.9,139.0,131.8(q,J＝33.0Hz),129.4,126.6,125.7,123.5,123.4(q,J＝272.7Hz),118.8(q,J＝3.0Hz),115.2,101.7,77.8,70.8,66.7,63.7,58.3,56.1,35.3,30.3,29.0,28.4,23.0,21.9。
19F NMR(376MHz,CDCl3)-63.0(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C32H40F6N3O4[M+H]+644.2918,found 644.2900。
实施例30
65％产率，89％ee。
HPLC分析:Chiralcel OD3(n-正己烷/i-PrOH＝90/10,流速0.5mL/min,λ＝254nm),tR(major)＝15.72min,tR(minor)＝21.77min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.12(s,1H),9.97(s,1H),7.84(s,1H),7.69(d,J＝7.0Hz,1H),7.61(s,2H),7.51-7.46(m,2H),7.43-7.37(m,1H),3.75(s,1H),3.71-3.45(m,6H),3.12(d,J＝12.8Hz,1H),2.82(s,2H),2.74(s,2H),2.17-2.04(m,2H),1.29(s,3H),1.04(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ191.9,155.6,146.5,140.8,136.6,132.1(q,J＝33.3Hz),132.0(5),130.1,127.2,125.3,123.3(q,J＝272.7Hz),118.7,115.7,70.9,66.7,63.6,58.6,56.2,44.4,35.6,28.8,28.3。
19F NMR(376MHz,CDCl3)-63.1(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C27H30F6N3O3[M+H]+558.2186,found 558.2189。
实施例31
64％产率，88％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝95/5,流速0.5mL/min,λ＝230nm),tR(minor)＝14.59min,tR(major)＝15.96min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.09(s,1H),8.03(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(s,2H),7.44-7.30(m,3H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(d,J＝10.8Hz,1H),3.62-3.45(m,6H),3.11(d,J＝15.1Hz,1H),2.83(s,2H),2.77(s,2H),2.18(d,J＝13.6Hz,1H),2.06(s,1H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.29(s,3H),1.06(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.2,155.8,145.6,140.9,132.0(q,J＝33.1Hz),130.7,130.5,129.7,128.5,126.7,123.3(q,J＝272.7Hz),118.6,115.4,70.9,66.7,63.6,61.4,58.5,56.1,35.5,28.9,28.4,14.3。
19F NMR(376MHz,CDCl3)-63.1(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C29H34F6N3O4[M+H]+602.2448,found 602.2449。
实施例32
61％产率，86％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝95/5,流速0.5mL/min,λ＝320nm),tR(minor)＝15.45min,tR(major)＝19.34min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.16(s,1H),7.70(s,2H),7.44(d,J＝7.5Hz,2H),7.40-7.23(m,7H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.04-6.92(m,2H),3.79(d,J＝11.0Hz,1H),3.64(d,J＝11.0Hz,1H),3.56(s,4H),3.44(d,J＝15.0Hz,1H),3.10(d,J＝15.0Hz,1H),2.77(s,2H),2.74-2.65(m,2H),2.22(d,J＝13.5Hz,1H),2.08(s,1H),1.27(s,3H),1.03(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.0,145.0,141.1,138.2,136.9,132.0(q,J＝33.1Hz),129.8,129.3,128.8,128.0,126.7,125.2,125.0,124.3,123.4(q,J＝272.7Hz),119.1(d,J＝3.1Hz),115.5,71.0,67.7,66.6,63.5,58.8,56.1,35.2,28.9,28.3。
19F NMR(376MHz,CDCl3)-63.0(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C34H36F6N3O2[M+H]+632.2706,found 632.2707。
实施例33
67％产率，90％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝95/5,流速0.5mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝12.87min,tR(major)＝14.39min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.18(s,1H),7.73(s,2H),7.51-7.49(m,2H),7.43(d,J＝6.8Hz,2H),7.40-7.32(m,4H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),3.76(d,J＝11.2Hz,1H),3.63(d,J＝11.2Hz,1H),3.57(s,4H),3.42(d,J＝15.2Hz,1H),3.08(d,J＝14.8Hz,1H),2.75(s,2H),2.70-2.66(m,2H),2.20(d,J＝13.2Hz,1H),2.11-2.01(m,1H),1.26(s,3H),1.02(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.8,144.9,141.0,132.1(q,J＝33.1Hz),131.8,130.6,129.1(1),129.0(7),128.7,128.5,125.9,124.1,123.4(q,J＝272.8Hz),122.9,119.2(q,J＝3.2Hz),115.6,90.1,88.7,70.7,67.6,66.6,63.5,58.8,56.1,35.2,28.8,28.3。
19F NMR(376MHz,CDCl3)-63.0(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C34H34F6N3O2[M+H]+630.2550,found 630.2549。
实施例34
44％产率，91％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝90/10,流速0.3mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝12.29min,tR(major)＝13.24min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.60(s,1H)7.66(s,2H),7.33(s,1H),7.30-7.22(m,4H),7.18-7.13(m,1H),3.72(d,J＝11.0Hz,1H),3.68(d,J＝11.5Hz,1H),3.38(d,J＝15.0Hz,1H),2.99(d,J＝15.0Hz,1H),2.71(s,3H),2.30(d,J＝13.5Hz,1H),2.01(d,J＝13.0Hz,1H),1.96-1.88(m,1H),1.79-1.33(m,14H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.3,145.1,141.5,131.7(q,J＝32.9Hz),128.9,127.2,125.7,123.5(q,J＝272.6Hz),118.6(d,J＝3.2Hz),114.8,70.9,66.2,62.4,57.3,57.0,46.3,39.3,38.1,25.7,25.1,24.3,23.5。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.1(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C29H34ON3F6[M+H]+554.2601,found 554.2601。
实施例35
使用15mol％(S)-A4。59％产率，91％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝97/3,流速0.3mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝21.39min,tR(major)＝24.24min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.42(s,1H)7.60(s,2H),7.35(s,1H),7.32-7.25(m,4H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H),3.74(d,J＝10.8Hz,1H),3.70(d,J＝10.8Hz,1H),3.43(d,J＝15.2Hz,1H),3.28(s,3H),3.25(s,1H),3.04(d,J＝15.2Hz,1H).2.96(s,2H),2.64(d,J＝27.2Hz,2H),2.32(d,J＝13.2Hz,1H),2.09-2.00(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.74-1.71(m,4H),1.65-1.51(m,6H),1.47-1.41(m,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.2,144.9,141.4,131.8(q,J＝33.1Hz),129.0,127.2,125.7,123.4(q,J＝273.2Hz),118.5,114.9,74.0,71.0,65.0,62.4,57.0,55.6,53.0,46.3,39.3,38.0,30.2,25.1,24.3。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.1(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C30H36O2N3F6[M+H]+584.2706,found 584.2705。
实施例36
47％产率，90％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝90/10,流速0.3mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝15.36min,tR(major)＝16.96min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.25(s,1H)7.62(s,2H),7.34(s,1H),7.31-7.22(m,4H),7.17(t,J＝7.0Hz,1H),4.13-3.98(m,2H),3.73(d,J＝11.5Hz,1H),3.68(d,J＝11.0Hz,1H),3.41(d,J＝15.0Hz,1H),3.08(s,2H),3.02(d,J＝15.0Hz,1H),2.46(d,J＝32.0Hz,2H),2.31(d,J＝13.5Hz,1H),2.03(d,J＝13.0Hz,1H),1.91-1.89(m,2H),1.82-1.47(m,10H),1.42-1.39(m,1H),1.16(t,J＝7.5Hz,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ174.0,156.1,144.7,141.3,131.8(q,J＝33.0Hz),128.9,127.3,125.7,123.4(q,J＝273.2Hz),118.4,114.9,70.9,65.4,62.4,60.6,57.0,55.3,46.3,40.1,39.3,38.1,27.5,25.0,24.3,14.1。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.1(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C32H38O3N3F6[M+H]+626.2812,found 626.2813。
实施例37
87％产率，97％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝95/5,流速1.0mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝17.92min,tR(major)＝26.09min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.51(s,1H)7.62(s,2H),7.38(s,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.26(t,J＝6.4Hz,2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),3.75(d,J＝10.8Hz,1H),3.68(d,J＝10.8Hz,1H),3.48(d,J＝14.8Hz,1H),3.12-2.87(m,9H),2.57(s,3H),2.34(d,J＝13.2Hz,1H),2.11(d,J＝10.0Hz,1H),1.88(s,1H),1.74-1.53(m,6H),1.39(s,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.4,144.0,141.0,132.0(q,J＝33.1Hz),129.1,127.6,125.7,123.3(q,J＝273.2Hz),118.3,115.3,70.7,65.3,62.4,56.9,55.1,46.2,45.6,39.2,38.1,33.7,24.9,24.3。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.0(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C29H35O3N4F6S[M+H]+633.2329,found 633.2327。
实施例38
88％产率，97％ee。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝95/5,流速0.5mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝34.39min,tR(major)＝39.35min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H)7.37(d,J＝7.5Hz,2H),7.27-7.23(m,3H),7.20-6.93(m,7H),3.67(d,J＝11.0Hz,1H),3.63(d,J＝10.5Hz,1H),3.44(d,J＝15.0Hz,1H),3.05-2.88(m,8H),2.29(s,1H),2.25(s,3H),1.95(d,J＝54.5Hz,2H),1.84-1.65(m,3H),1.64-1.45(m,5H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.7,144.8,143.9,140.2,131.5,131.6(q,J＝33.0Hz),129.6,129.2,127.4,125.3,123.1(q,J＝273.2Hz),118.8,115.0,71.2,63.6,62.4,56.4,54.8,46.6,46.0,39.4,38.2,25.1,24.2,21.3。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.1(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C35H39O3N4F6S[M+H]+709.2642,found 709.2637。
实施例39
67％产率，93％ee。
HPLC分析:Chiralcel OD3(n-正己烷/i-PrOH＝90/10,流速0.5mL/min,λ＝254nm),tR(major)＝15.46min,tR(minor)＝17.37min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.39(s,1H)7.78-7.43(m,4H),7.39-7.24(m,7H),7.20(t,J＝7.0Hz,1H),3.86-3.59(m,3H),3.55-3.27(m,2H),3.18-3.15(m,3H),3.00-2.73(m,4H),2.41(s,3H),2.27(d,J＝13.5Hz,1H),2.17(s,1H),1.87-1.79(m,3H),1.76-1.49(m,6H),1.49-1.46(m,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.9,143.9,143.7,141.6,135.6,131.9(q,J＝33.0Hz),129.9,128.9,127.4,126.9,125.8,123.4(q,J＝273.2Hz),118.1,114.9,71.1,62.3,60.8,57.1,56.5,55.7,46.8,45.9,38.9,38.0,27.4,24.8,24.5,21.6。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.1(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C36H41O3N4F6S[M+H]+723.2798,found 723.2797。
实施例40
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，Cu(CH3CN)4PF6(10mol％)，手性磷酸(R)-A1(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2当量)，溶剂为1.0mL DCE，60℃反应20h。85％产率，13％ee。
实施例41
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，Cu(CH3CN)4PF6(10mol％)，手性磷酸(R)-A2(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2当量)，溶剂为1.0mL DCE，60℃反应20h。73％产率，8％ee。
实施例42
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，Cu(CH3CN)4PF6(10mol％)，手性磷酸(S)-A3(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2当量)，溶剂为1.0mL DCE，60℃反应20h。72％产率，33％ee。
实施例43
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，Cu(CH3CN)4PF6(10mol％)，手性磷酸(S)-A4(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2当量)，溶剂为1.0mL DCE，60℃反应20h。82％产率，52％ee。
实施例44
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，Cu(CH3CN)4PF6(10mol％)，手性磷酸(S)-A5(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2当量)，溶剂为1.0mL DCE，60℃反应20h。65％产率，26％ee。
实施例45
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，Cu(CH3CN)4PF6(10mol％)，手性磷酸(R)-A6(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2当量)，溶剂为1.0mL DCE，60℃反应20h。78％产率，-33％ee。
实施例46
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，Cu(CH3CN)4PF6(10mol％)，手性磷酸(S)-A4(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2当量)，溶剂为1.0mL CHCl3，60℃反应20h。88％产率，73％ee。
实施例47
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，Cu(CH3CN)4PF6(10mol％)，手性磷酸(S)-A4(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2当量)，溶剂为1.0mL甲苯，60℃反应20h。77％产率，76％ee。
实施例48
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，Cu(CH3CN)4PF6(10mol％)，手性磷酸(S)-A4(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2当量)，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环，60℃反应20h。52％产率，84％ee。
实施例49
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，Cu(CH3CN)4BF4(10mol％)，手性磷酸(S)-A4(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2当量)，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环，60℃反应20h。57％产率，86％ee。
实施例50
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，CuCl(10mol％)，手性磷酸(S)-A4(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2当量)，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环，60℃反应20h。32％产率，81％ee。
实施例51
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，CuBr(10mol％)，手性磷酸(S)-A4(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2当量)，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环，60℃反应20h。34％产率，85％ee。
实施例52
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，CuOAc(10mol％)，手性磷酸(S)-A4(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2当量)，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环，60℃反应20h。42％产率，80％ee。
实施例53
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，Cu(CH3CN)4BF4(10mol％)，手性磷酸(S)-A4(15mol％)，底物2a(0.10mmol，2当量)，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环和CHCl3(1：4)，60℃反应20h。71％产率，84％ee。
实施例54
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，Cu(CH3CN)4BF4(10mol％)，手性磷酸(S)-A4(15mol％)，底物2b(0.10mmol，2当量)，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环和CHCl3(1：4)，60℃反应20h。68％产率，80％ee。
实施例55
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，Cu(CH3CN)4BF4(10mol％)，手性磷酸(S)-A4(15mol％)，底物2c(0.10mmol，2当量)，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环和CHCl3(1：4)，60℃反应20h。75％产率，84％ee。
实施例56
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，Cu(CH3CN)4BF4(10mol％)，手性磷酸(S)-A4(15mol％)，底物2d(0.10mmol，2当量)，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环和CHCl3(1：4)，60℃反应20h。65％产率，77％ee。
实施例57
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，Cu(CH3CN)4BF4(10mol％)，手性磷酸(S)-A4(15mol％)，底物2c(0.10mmol，1.2当量)，加入分子筛，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环，40℃反应40h。76％产率，86％ee。
实施例58
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，Cu(CH3CN)4BF4(10mol％)，手性磷酸(S)-A4(15mol％)，底物2c(0.10mmol，1.2当量)，加入分子筛，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环，40℃反应40h。76％产率，93％ee。
实施例59
合成化合物3A。
底物1a(0.05mmol，1.0当量)，Cu(CH3CN)4BF4(10mol％)，手性磷酸(S)-A4(10mol％)，底物2c(0.10mmol，1.5当量)，加入分子筛，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环，40℃反应60h。82％产率，94％ee。
第三部分：
底物1a、1bb、1cc、2c、1dd、1h和4a的不对称叠氮胺化(除有特殊说明外，实施例60～64、68～85按照以下步骤合成)
在氮气保护下，向装有磁力搅拌棒、经烘干再密封的Schlenk管中加入底物1(0.1mmol，1.0当量)，CuI(1.9mg，0.01mmol，10mol％)，手性磷酸(S)-A5(7.2mg，0.01mmol，10mol％)，4a(34.7mg，0.12mmol，1.2当量)，NaHCO3(10.1mg，0.12mmol，1.2当量)和活化的分子筛(100mg)。然后在室温下加入4.0mL无水1,4-二氧六环，封管在25℃下搅拌反应。完成后(通过TLC监测)，真空除去溶剂，残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc＝50/1至20/1)纯化，得到所需产物5A-5E。
外消旋5A-5E的合成
通过与上述相似的步骤合成外消旋产物5A-5E：以CuI(1.9mg，0.01mmol，10mol％)和4-羟基萘并[2,1-d：1'，2'-f][1,3,2]二氧杂环庚烷-4-氧化物(34.8mg，0.01mmol，10mol％)为催化剂，在25℃、无水1,4-二氧六环(2.0mL)中反应24h。完成后(通过TLC监测)，真空除去溶剂，残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc＝50/1至20/1)纯化，得到外消旋产物。
实施例60
83％产率，92％ee。
HPLC分析:Chiralcel ODH(n-正己烷/i-PrOH＝97/3,流速0.8mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝10.18min,tR(major)＝11.70min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(s,2H),7.49(s,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,2H),7.26(t,J＝7.5Hz,3H),6.89(s,1H),4.57(s,1H),3.62(s,1H),3.53(s,2H),2.47(d,J＝8.0Hz,1H),2.10(d,J＝8.0Hz,1H),1.18(s,3H),0.90(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ153.4,142.8,140.3,132.0(q,J＝33.0Hz),128.5,127.3,125.8,123.2(q,J＝271.0Hz),119.6,116.3,71.5,62.2,56.9,52.2,36.3,28.0,27.9。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.0(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C22H22F6N5O[M+H]+486.1723,found 486.1718。
实施例61
77％产率，94％ee。
HPLC分析:Chiralcel ODH(n-正己烷/i-PrOH＝99/1,流速0.4mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝23.42min,tR(major)＝24.89min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(s,2H),7.52(s,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(s,1H),4.57(d,J＝12.5Hz,1H),3.56(d,J＝12.5Hz,1H),3.51(t,J＝12.5Hz,2H),2.48(d,J＝12.5Hz,1H),2.04(d,J＝12.5Hz,1H),1.18(s,3H),0.90(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ153.3,141.5,140.2,133.0,132.1(q,J＝33.1Hz),128.6,127.3,123.2(q,J＝271.1Hz),119.6,116.5,71.4,62.1,56.6,52.1,36.5,27.9,27.8。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.0(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C22H21F6N5OCl[M+H]+520.1333,found 520.1333。
实施例62
75％产率，90％ee。
HPLC分析:Chiralcel ASH(n-正己烷/i-PrOH＝95/5,流速0.5mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝10.86min,tR(major)＝16.28min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(s,2H),7.53(s,1H),7.26-7.23(m,2H),7.02(t,J＝9.0Hz,2H),6.80(s,1H),4.57(d,J＝12.0Hz,1H),3.56(d,J＝12.0Hz,1H),3.52(t,J＝12.0Hz,2H),2.48(d,J＝12.5Hz,1H),2.05(d,J＝12.5Hz,1H),1.19(s,3H),0.90(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.7(d,J＝245.0Hz),153.3,140.2,138.7,132.1(q,J＝33.2Hz),127.5(d,J＝7.9Hz),123.2(q,J＝271.0Hz),119.6,116.5,115.3(d,J＝21.3Hz),71.4,62.1,56.8,52.4,36.5,27.9,27.8。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.0(s,6F),-115.7(s,1F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C22H21F7N5O[M+H]+504.1629,found 504.1624。
实施例63
81％产率，89％ee。
HPLC分析:Chiralcel ODH(n-正己烷/i-PrOH＝95/5,流速1.0mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝9.77min,tR(major)＝12.72min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝5.6Hz,2H),7.33(d,J＝7.2Hz,2H),7.27-7.23(m,3H),7.01(t,J＝5.6Hz,1H),6.55(s,1H),4.56(d,J＝11.6Hz,1H),3.60(d,J＝11.6Hz,1H),3.49(s,2H),2.45(d,J＝12.8Hz,1H),2.08(d,J＝12.8Hz,1H),1.18(s,3H),0.90(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ153.9,143.5,141.3,135.6,129.0,127.7,126.4,123.6,118.6,72.0,62.6,57.5,53.1,36.9,28.6,28.5。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C20H22N5OCl2[M+H]+418.1196,found 418.1198。
实施例64
90％产率，85％ee。
HPLC分析:Chiralcel ODH(n-正己烷/i-PrOH＝97/3,流速0.8mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝9.35min,tR(major)＝11.68min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90(s,2H),7.50(s,1H),7.34(t,J＝7.0Hz,2H),7.27(d,J＝7.0Hz,3H),6.81(s,1H),4.58(s,1H),3.69(s,1H),3.60(s,2H),2.60(d,J＝9.0Hz,1H),2.16(d,J＝9.0Hz,1H),1.72-1.63(m,2H),1.59(s,4H),1.44-1.42(m,1H),1.05(s,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ153.1,142.3,140.3,132.1(q,J＝33.0Hz),128.5,127.4,125.8,123.2(q,J＝271.0Hz),119.4,116.3,70.9,62.0,56.5,50.7,46.9,38.7,38.0,25.0,24.3。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.9(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C24H24F6N5O[M+H]+512.1880,found 512.1878。
实施例65
向装有磁力搅拌棒、经烘干再密封的Schlenk管中加入5A(145.5mg，0.3mmol)，三苯基膦(118.0mg，0.45mmol)，0.1mL H2O和四氢呋喃(3.0mL)。然后将密封管在80℃下搅拌12小时。完成后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至室温。然后将粗产物真空浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(10/1)作为洗脱剂，得到5F(111mg，81％产率，88％ee)。
HPLC分析:Chiralcel ODH(n-正己烷/i-PrOH＝97/3,流速0.8mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝15.81min,tR(major)＝25.43min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.60(s,1H),7.90(s,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,3H),7.27(s,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,2H),3.81(d,J＝13.5Hz,1H),3.81(dd,J＝11.2Hz,15Hz,2H),3.33(d,J＝13.5Hz,1H),2.23(d,J＝13.0Hz,1H),2.13(d,J＝13.0Hz,1H),1.76(br s,2H),1.15(s,3H),0.83(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.5,142.5,142.4,131.6(q,J＝32.7Hz),129.2,127.1,125.8,124.4(q,J＝271.0Hz),118.2,114.5,70.4,63.1,59.0,51.1,34.2,28.9,27.7。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.9(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C22H24F6N3O[M+H]+460.1818,found 460.1817。
实施例66
在0℃，向装有磁力搅拌棒、经烘干再密封的Schlenk管中加入5F(66.0mg，0.14mmol)，二碳酸二叔丁酯(49.0μL，0.21mmol)和2.0mL二氯甲烷，然后加入三乙胺(39.0μL，0.28mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时。完成后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至室温。然后将粗产物真空浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/EtOAc(8/1)作为洗脱剂，得到5G(70mg，87％产率，86％ee)。
HPLC分析:Chiralcel ODH(n-正己烷/i-PrOH＝97/3,流速0.4mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝14.67min,tR(major)＝18.02min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94(s,2H),7.50(s,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),7.22(d,J＝7.0Hz,3H),6.95(s,1H),5.50(s,1H),4.01(d,J＝7.5Hz,1H),3.74(d,J＝7.5Hz,1H),3.51(s,2H),2.31(d,J＝13.0Hz,1H),2.16(d,J＝13.0Hz,1H),1.39(s,9H),1.14(s,3H),0.84(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.7,153.7,142.9,140.5,133.9(q,J＝33.1Hz),128.5,126.9,125.7,124.1(q,J＝271.1Hz),119.4,116.3,79.4,73.3,62.2,53.8,48.5,36.0,29.0,28.3,28.1。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.9(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C27H31F6N3O3Na[M+Na]+582.2162,found 582.2156。
实施例67
向装有磁力搅拌棒、经烘干再密封的Schlenk管中加入5F(66.0mg，0.14mmol)，(溴甲基)苯(42μL，0.35mmol)，K2CO3(97.0mg，0.7mmol)和2.0mL乙腈。将溶液在80℃下搅拌12小时。完成后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至室温。将固体过滤，并将液体真空浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，使用石油醚/EtOAc(6/1)作为洗脱剂，得到5H(49mg，55％产率，88％ee)。
HPLC分析:Chiralcel ODH(n-正己烷/i-PrOH＝98/2,流速0.4mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝15.34min,tR(major)＝17.20min。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62-7.64(m,2H),7.38(s,1H),7.30-7.26(m,10H),7.21-7.20(m,2H),7.15-7.00(m,3H),3.81-3.74(m,2H),3.68-3.61(m,4H),3.49-3.43(m,2H),2.23-2.14(m,1H),1.74-1.57(m,1H),1.14(s,3H),0.83(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.7,143.5,141.2,136.1,133.5(q,J＝32.2Hz),130.0,128.6,127.9,126.8,124.2(q,J＝271.1Hz),119.3,115.3,114.1,71.2,64.1,63.5,58.8,34.5,29.7,28.6,28.0。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.8(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C36H36F6N3O[M+H]+640.2757,found 640.2754。
实施例68
合成化合物5A。
底物1a(0.05mmol)，CuI(10mol％)，手性磷酸(R)-A7(10mol％)，底物4a(1.2当量)，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环，25℃反应24h。82％产率，7％ee。
实施例69
合成化合物5A。
底物1a(0.05mmol)，CuI(10mol％)，手性磷酸(R)-A8(10mol％)，底物4a(1.2当量)，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环，25℃反应24h。80％产率，13％ee。
实施例70
合成化合物5A。
底物1a(0.05mmol)，CuI(10mol％)，手性磷酸(R)-A9(10mol％)，底物4a(1.2当量)，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环，25℃反应24h。85％产率，33％ee。
实施例71
合成化合物5A。
底物1a(0.05mmol)，CuI(10mol％)，手性磷酸(S)-A10(10mol％)，底物4a(1.2当量)，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环，25℃反应24h。82％产率，13％ee。
实施例72
合成化合物5A。
底物1a(0.05mmol)，CuI(10mol％)，手性磷酸(S)-A4(10mol％)，底物4a(1.2当量)，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环，25℃反应24h。81％产率，0％ee。
实施例73
合成化合物5A。
底物1a(0.05mmol)，CuI(10mol％)，手性磷酸(S)-A5(10mol％)，底物4a(1.2当量)，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环，25℃反应24h。86％产率，71％ee。
实施例74
合成化合物5A。
底物1a(0.05mmol)，CuI(10mol％)，手性磷酸(S)-A5(10mol％)，底物4a(1.2当量)，溶剂为1.0mL THF，25℃反应24h。77％产率，55％ee。
实施例75
合成化合物5A。
底物1a(0.05mmol)，CuI(10mol％)，手性磷酸(S)-A5(10mol％)，底物4a(1.2当量)，溶剂为1.0mL EA，25℃反应24h。20％产率，42％ee。
实施例76
合成化合物5A。
底物1a(0.05mmol)，Cu(CH3CN)4BF4(10mol％)，手性磷酸(S)-A5(10mol％)，底物4a(1.2当量)，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环，25℃反应48h。42％产率，3％ee。
实施例77
合成化合物5A。
底物1a(0.05mmol)，CuBr(10mol％)，手性磷酸(S)-A5(10mol％)，底物4a(1.2当量)，溶剂为1.0mL 1,4-二氧六环，25℃反应48h。36％产率，23％ee。
实施例78
合成化合物5A。
底物1a(0.05mmol)，CuI(10mol％)，手性磷酸(S)-A5(10mol％)，底物4a(1.2当量)，溶剂为2.0mL 1,4-二氧六环，25℃反应24h。84％产率，84％ee。
实施例79
合成化合物5A。
底物1a(0.05mmol)，CuI(10mol％)，手性磷酸(S)-A5(10mol％)，底物4a(1.2当量)，溶剂为4.0mL 1,4-二氧六环，25℃反应24h。83％产率，79％ee。
实施例80
合成化合物5A。
底物1a(0.05mmol)，CuI(10mol％)，手性磷酸(S)-A5(10mol％)，底物4a(1.2当量)，加入50.0mg分子筛，溶剂为2.0mL 1,4-二氧六环，25℃反应24h。84％产率，83％ee。
实施例81
合成化合物5A。
底物1a(0.05mmol)，CuI(10mol％)，手性磷酸(S)-A5(10mol％)，底物4a(1.2当量)，加入50.0mg分子筛，溶剂为2.0mL 1,4-二氧六环，25℃反应24h。85％产率，88％ee。
实施例82
合成化合物5A。
底物1a(0.05mmol)，CuI(10mol％)，手性磷酸(S)-A5(10mol％)，底物4a(1.2当量)，加入50.0mg分子筛，溶剂为2.0mL 1,4-二氧六环，25℃反应24h。62％产率，75％ee。
实施例83
合成化合物5A。
底物1a(0.05mmol)，CuI(10mol％)，手性磷酸(S)-A5(10mol％)，底物4a(1.2当量)，加入50.0mg分子筛和1.2当量的Na2CO3，溶剂为2.0mL 1,4-二氧六环，25℃反应24h。86％产率，89％ee。
实施例84
合成化合物5A。
底物1a(0.05mmol)，CuI(10mol％)，手性磷酸(S)-A5(10mol％)，底物4a(1.2当量)，加入50.0mg分子筛和1.2当量的NaHCO3，溶剂为2.0mL 1,4-二氧六环，25℃反应24h。85％产率，92％ee。
实施例85
合成化合物5A。
底物1a(0.05mmol)，CuI(10mol％)，手性磷酸(S)-A5(10mol％)，底物4a(1.2当量)，加入50.0mg分子筛和1.2当量的KHCO3，溶剂为2.0mL 1,4-二氧六环，25℃反应24h。84％产率，90％ee。
第四部分：化合物的用途
实施例86
将装有磁力搅拌棒、经烘干再密封的Schlenk管装入3A(52.9mg，0.1mmol)，CuI(1.9mg，0.010mmol)，DMAP(3.7mg，0.030mmol)，(t-BuO)2(29.2mg，0.20mmol)和DCE(0.5mL)。然后将烧瓶密封，将混合物在100℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)淬灭。水层用EtOAc(3×10mL)萃取，有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/EtOAc(8/1)作为洗脱剂，得到7-syn产物(25.3mg，48％产率)和7-anti产物(25.4mg，48％产率)。
HPLC分析:Chiralcel ASH(n-正己烷/i-PrOH＝95/5,流速0.5mL/min,λ＝254nm),tR(major)＝9.27min,tR(minor)＝12.66min。
1H NMR(500MHz,Acetone-d6)δ8.38(s,2H),7.75(s,1H),7.57–7.24(m,5H),5.92(s,1H),3.87(d,J＝12.5Hz,1H),3.24(br s,1H),3.02(d,J＝12.5Hz,1H),2.97–2.92(m,2H),2.82(d,J＝17.0Hz,1H)2.68(br s,1H),2.50–2.10(m,5H),1.06(s,3H),0.67(s,3H)。
13C NMR(125MHz,Acetone-d6)δ161.5,142.9,141.4,132.4(q,J＝33.1Hz),130.1,129.0,128.6,128.0,126.5,124.5(q,J＝272.7Hz),122.5,117.3(p,J＝3.8Hz),82.4,75.5,67.8,66.9,60.7,55.7,53.7,44.8,40.1,31.7,29.1.
19F NMR(376MHz,Acetone-d6)δ-63.4(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C26H28O2N3F6[M+H]+528.2080,found 528.2075。
HPLC分析:Chiralcel OD3(n-正己烷/i-PrOH＝95/5,流速0.5mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝10.27min,tR(major)＝11.15min。
1H NMR(500MHz,Acetone-d6)δ8.39(s,2H),7.62(s,1H),7.49–7.47(m,2H),7.44–7.38(m,2H),7.31–7.28(m,1H),5.17(s,1H),3.61–3.57(m,2H),3.53(d,J＝11.0Hz,1H),3.51–3.48(m,1H),3.16(d,J＝10.5Hz,1H),3.03–3.00(m,2H),2.97–2.88(m,2H),2.84(s,1H),2.67(d,J＝13.0Hz,1H),2.29(d,J＝13.5Hz,1H),1.26(s,3H),0.78(s,3H)。
13C NMR(125MHz,Acetone-d6)δ158.1,147.3,143.0,132.2(q,J＝33.0Hz),129.8,128.2,126.1,124.6(q,J＝272.7Hz),120.3,116.3(p,J＝3.8Hz),86.3,74.7,67.9,58.0,48.6,47.7,42.8,30.1,29.3。
19F NMR(376MHz,Acetone-d6)δ-63.5(s,6F)。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C26H28O2N3F6[M+H]+528.2080,found 528.2081。
化合物3A经过简单一步转化可以得到化合物7，化合物7是下列具有生物活性的化合物的骨架。
由于本发明请求保护的其他化合物，尤其是3B～3Zg、5A～5H具有与3A类似的结构，本领域技术人员可以确信，本发明请求保护的其他化合物在相同或类似条件下也可以进行类似的转变，从而具有类似的用途。
实施例87
向装有磁力搅拌棒、经烘干再密封的Schlenk管中加入3A(158.7mg，0.3mmol)，叔丁胺(0.064mL，0.6mmol)和甲苯(5.0mL)。然后将密封管在80℃下搅拌72小时。完成后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至室温。然后将粗产物真空浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(10/1)作为洗脱剂，得到化合物6(56.1mg，68％产率)。
HPLC分析:Chiralcel AD3(n-正己烷/i-PrOH＝90/10,流速0.5mL/min,λ＝254nm),tR(minor)＝8.64min,tR(major)＝9.29min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(m,2H),7.30(m,2H),7.19(m,1H),3.57(t,J＝4.4Hz,4H),2.82(d,J＝10.4Hz,1H),2.72(d,10.4Hz,1H),2.63(d,J＝13.6Hz,1H),2.55(d,J＝13.6Hz,1H),2.35–2.29(m,2H),2.28–2.21(m,2H),1.94(d,J＝12.8Hz,1H),1.87(d,J＝12.8Hz,1H)1.15(s,3H),0.94(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ148.3,128.0,126.1(3),126.0(7),69.2,68.7,67.3,59.6,55.7,52.6,40.1,29.2,29.1。
HRMS(ESI)m/z calcd.for C17H27ON2[M+H]+275.2118,found 275.2118。
化合物3A经过简单一步转化可以得到化合物6，化合物6可以作为有机催化剂用于催化不对称反应，比如不对称迈克尔加成反应：
向0.05当量的β-硝基苯乙烯(0.05mmol)的THF(0.2mL)溶液中加入丙醛(0.15mmol)和吡咯烷衍生的二胺催化剂6或8(0.015mmol，30mol％)。将反应物在28℃下搅拌适当的时间(6：60h；8，4h)。然后将溶液用MeOH(1mL)稀释，并在0℃加入NaBH4(0.25mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。处理后，真空除去溶剂。残余物用饱和NH4Cl溶液(2mL)处理，并用EtOAc(3×2mL)充分萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并通过硅胶色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc＝8/1)纯化，得到所需产物9。
外消旋产物9a和9aa按照上述方法制备，以吡咯烷作为催化剂。
HPLC分析:Chiralcel IC(n-正己烷/i-PrOH＝96/4,流速1.2mL/min,λ＝214nm),tR(major)＝27.12min,tR(minor)＝31.97min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.10(m,5H,–C6H5),4.90(syn)and 4.86(anti)(dd,J＝12.4,6.0and 12.8,5.6Hz,1H,–CHHNO2),4.78(anti)and 4.76(syn)(dd,J＝12.4,10.0and 12.8,9.6Hz,1H,–CHHNO2),3.69–3.63(syn)and 3.56–3.52(anti)(m,1H,–CH–Ph),3.61(syn)and 3.43(anti)(dd,J＝11.2,4.8and 10.8,6.0Hz,1H,–CHHOH),3.49(syn)and 3.37(anti)(dd,J＝10.8,6.8and 10.8,5.2Hz,1H,–CHHOH),2.16–1.94(m,1H,–CH–CH3),1.04(anti)and 0.82(syn)(d,J＝7.2and 7.2Hz,3H,–CH3)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)(anti)δ138.1,129.0,128.3,127.8,79.2,65.5,47.3,38.7,15.2；(syn)δ137.8,128.8,128.5,127.7,78.9,65.8,46.4,38.5,14.2。
HPLC分析:Chiralcel IC(n-正己烷/i-PrOH＝96/4,流速1.2mL/min,λ＝214nm),tR(major)＝26.36min,tR(minor)＝31.04min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.10(m,5H,–C6H5),4.90(syn)and 4.86(anti)(dd,J＝12.8,6.4and 12.8,5.6Hz,1H,–CHHNO2),4.78(anti)and 4.76(syn)(dd,J＝12.8,10.0and 14.4,9.6Hz,1H,–CHHNO2),3.69–3.63(syn)and 3.56–3.52(anti)(m,1H,–CH–Ph),3.61(syn)and3.43(anti)(dd,J＝10.8,4.4and 10.8,6.0Hz,1H,–CHHOH),3.49(syn)and 3.37(anti)(dd,J＝10.8,6.8and 10.8,5.2Hz,1H,–CHHOH),2.16–1.94(m,1H,–CH–CH3),1.04(anti)and 0.82(syn)(d,J＝6.8and 6.8Hz,3H,–CH3)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)(anti)δ138.1,128.9,128.3,127.8,79.1,65.5,47.3,38.7,15.2；(syn)δ137.8,128.8,128.5,127.7,78.9,65.8,46.3,38.5,14.2。
化合物6用于催化不对称迈克尔加成反应具有很好的对映选择性和非对映选择性，优于传统的催化剂8。
化合物3D按照以上条件可以转化成化合物6。
化合物3H按照以上条件可以转化成化合物10
化合物3P按照以上条件可以转化成化合物11
化合物3Z按照以上条件可以转化成化合物1
化合物3Zb按照以上条件可以转化成化合物13
化合物3Ze按照以上条件可以转化成化合物14
化合物5A按照以上条件可以转化成化合物15
化合物10～15催化本实施例的不对称迈克尔加成反应，ee值为72～88％，dr为1：3左右。
由于本发明请求保护的其他化合物，尤其是3B～3Zg、5A～5H具有与3A类似的结构，本领域技术人员可以确信，本发明请求保护的其他化合物在相同或类似条件下也可以进行类似的转变，从而具有类似的用途。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种通式I所示的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体：
其中：
Ar1、Ar2各自独立地选自芳基、杂芳基，所述芳基、杂芳基无取代基或有至少一个取代基；
R1选自氢、烷基、苯基、酯基、亚甲基；其中，当R1为亚甲基时，通过0～5个亚甲基形成A环；
X选自N3、NH2、NHBoc、N(Bn)2、其中，B环为4到7元饱和或不饱和杂环，M为碳或氮，当M为碳时，G选自氢、烷基、烷氧基、酯基，当M为氮时，G选自Ms、Ts、Boc、Bn。
2.根据权利要求1所述的通式I所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、对映异构体、非对映异构体，其特征在于，X选自N3、NH2、NHBoc、N(Bn)2、
3.根据权利要求1或2所述的通式I所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、对映异构体、非对映异构体，其特征在于，R1选自氢、甲基、苯基、CO2Et、亚甲基；其中，当R1为亚甲基时，通过0～4个亚甲基形成A环。
4.根据权利要求1或2所述的通式I所示的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体，其特征在于，Ar1为至少有一个卤素或三氟甲基取代的苯基，Ar2为苯基或2-萘基，Ar2的取代基选自卤素、醛基、酯基、苯乙烯基、苯炔基、
5.根据权利要求1所述的通式I所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、对映异构体、非对映异构体，其特征在于，选自以下化合物：
6.一种合成权利要求1所述的通式I所示的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体的方法，该方法包括以下步骤：
通式II化合物与X的供体化合物以手性磷酸、亚铜离子为催化剂，在溶剂中反应得到通式I化合物；
其中：
X的供体化合物为Ar为苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对三氟甲基苯基；X为其中，B环为4到7元饱和或不饱和杂环，M为碳或氮，当M为碳时，G选自氢、烷基、烷氧基、酯基，当M为氮时，G选自Ms、Ts、Boc、Bn；Ar1、Ar2、R1如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述手性磷酸是以下化合物或其对映异构体中的至少一种：
所述亚铜离子选自Cu(CH3CN)4PF6、Cu(CH3CN)4BF4、CuCl、CuBr、CuOAc中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述手性磷酸的用量是至少10mol％，所述亚铜离子的用量是至少5mol％；所述溶剂为二氯乙烷、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一种。
9.根据权利要求6～8任意一项所述的方法，其特征在于，反应体系加入分子筛、分子筛、分子筛中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，反应体系加入Na2CO3、NaHCO3、KHCO3中的至少一种。
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