CN110551115B - 一种噁唑啉类配体、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种噁唑啉类配体、制备方法及其应用。本发明公开的一种如式I所示的噁唑啉类配体，其可实现在哌啶类化合物中引入手性三氟甲氧基或酯基，且反应操作简单、对映选择性高、产物收率高、底物普适性广。
Description
技术领域
本发明涉及一种噁唑啉类配体、制备方法及其应用。
背景技术
噁唑啉类配体作为一类重要的手性配体，在Lewis酸催化以及过渡金属催化的反应中显示出来了对反应对映选择性的良好控制，而且相对于膦配体，噁唑啉类配体在氧化胺化体系中可以更好的兼容(Chin.J.Org.Chem.2016,36,1797)。
光学活性的含氮杂环化合物广泛存在于药物、活性分子以及天然产物中。发展这类化合物的不对称合成方法具有重要意义，其中钯催化的分子内不对称氧化胺化反应是构建该类化合物的有效方法之一，目前该领域的研究相对较少，主要是由于兼容氧化体系的手性配体较少。
含氮手性配体能够兼容氧化体系，在文献J.Am.Chem.Soc.2006,128,3130中报道了以(-)-sparteine为配体，实现了钯催化烯烃的不对称氧化胺化环化反应，以最高91％ee值得到手性二氢吲哚类化合物。但是(-)-sparteine很难进行修饰，相比之下，噁唑啉配体具有很好的可修饰性，在氧化胺化反应中表现出了较好的对映选择性控制。例如Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,9141中，报道了手性吡啶噁唑啉作为配体，实现了钯催化的不对称Aza-Wacker反应，合成了氮邻位含有手性季碳的异吲哚酮类化合物。在文献Org.Lett.2011,13,2830中，报道了在Pd(TFA)2/pyrox催化体系下，实现了普通烯基磺酰胺的不对称Aza-Wacker反应，以高达98％的ee值得到手性四氢吡咯类化合物。在Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,5336中，报道了在二价钯/手性喹啉噁唑啉的体系下，实现了不对称胺芳基化反应，反应以较高的收率和优秀的对映选择性得到了一系列含有手性季碳中心的吲哚啉类化合物。文献J.Am.Chem.Soc.2013,135,8854中，报道了钯催化的烯烃不对称双胺化反应，使用喹啉噁唑啉作为手性配体，能够以99％ee值得到双胺化的产物。以上反应均是通过5-exo环化得到手性五元含氮杂环化合物，如何通过手性配体设计，从而实现不对称6-endo环化构建手性六元含氮杂环化合物至今未有报道。
因此，鉴于上述反应现状，需要发展一种新型的手性吡啶噁唑啉配体，同时发展高效高选择性地合成光学活性的β-酯基取代的哌啶类杂环化合物的方法。
具有光学活性的含氟化合物广泛存在于药物分子以及精细化工产品中，因此发展高效合成这类化合物的方法显得意义重大。目前，如何高对映选择性地引入含氟基团，如-F，CF3等，得到了广泛研究。然而，相比于其他的含氟基团，直接引入OCF3的方法报道很少，而含OCF3的手性化合物的合成研究就更加稀有。分析其原因，可能是由于三氟甲氧基负离子容易分解，另外目前三氟甲氧基化试剂的种类较少。因此，到目前为止，仅有一例有机催化烯烃的不对称溴化三氟甲氧基化反应的相关报道[Guo,S.；Cong,F.；Guo,R.；Wang,L.；Tang,P.Nat.Chem.2017,9,546.]。
近年来，过渡金属催化剂作为一种强有力的方法被用来向分子内引入氟原子以及含氟官能团。其中，利用手性配体诱导的不对称氟化反应已被实现。Gagné、Toste以及Yu小组分别报道了钯或铂催化烯烃或C-H键的不对称氟化反应，其中手性C-F键的形成被认为是通过高价金属的还原消除得到的(J.Am.Chem.Soc.2013,135,628；J.Am.Chem.Soc.2014,136,4101；J.Am.Chem.Soc.2015,137,12207；Nat.Chem.2018,10,755)。这些反应说明通过手性配体引入来控制高价金属参与的含氟化合物的合成是可行的。但是，到目前为止，对于金属催化的含OCF3化合物的不对称合成的研究一直都没有实现。
到目前为止，仅仅报道过一例3-三氟甲氧基哌啶类化合物的合成方法(J.Am.Chem.Soc.2015,137,15648)，但未能得到手性的3-三氟甲氧基哌啶类化合物。
为了解决这个问题，我们基于高价钯容易发生还原消除形成C-OCF3键的策略，通过手性配体的引入，实现了钯催化非活性烯烃的不对称胺三氟甲氧基化反应，在温和条件下高效地合成了光学活性的3-三氟甲氧基化哌啶类化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中无法高效地在哌啶类化合物中引入手性三氟甲氧基或酯基的缺陷，而提供了一种噁唑啉类配体、制备方法及其应用。其实现了在哌啶类化合物中引入手性三氟甲氧基或酯基，且反应操作简单、对映选择性高、产物收率高、底物普适性广。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的噁唑啉类配体，
其中，R1和R2各自独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、或取代或未取代的C6-30芳基，R1和R2不同时为氢或甲基；
R3为取代或未取代的C1-10烷基、或取代或未取代的C6-30芳基；较佳地，当R3为叔丁基时，R1和R2均不为氢；
R4为氢、或取代或未取代的C6-30芳基；或，R3和R4与它们之间的碳原子连接形成
即式I所示的噁唑啉类配体为
较佳地，当R4为氢时，R1、R2和R3不同时为苯基，且R2和R3不同时为苯基或R1和R3不同时为苯基；
所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基和取代或未取代的C6-30芳基中的取代是指被卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、
氰基、C6-30芳基和卤素取代的C1-10烷基中的一个或多个所取代，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；R5为C1-10烷基；
用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。
在本发明的一优选实施方案中，当R1和R2各自独立地为取代或未取代的C1-10烷基时，所述的C1-10烷基为C1-4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基，进一步优选为正丁基。
在本发明的一优选实施方案中，当R1和R2各自独立地为取代或未取代的C3-8环烷基时，所述的C3-8环烷基为C3-7环烷基，优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在本发明的一优选实施方案中，当R1和R2各自独立地为取代或未取代的C6-30芳基时，所述的C6-30芳基为C6-14芳基，优选为苯基、蒽基或萘基。
在本发明的一优选实施方案中，当R3为取代或未取代的C1-10烷基时，所述的C1-10烷基为C1-4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为叔丁基。
在本发明的一优选实施方案中，当R3为取代或未取代的C6-30芳基时，所述的C6-30芳基为C6-14芳基，优选为苯基、蒽基或萘基。
在本发明的一优选实施方案中，当R4为取代或未取代的C6-30芳基时，所述的C6-30芳基为C6-14芳基，优选为苯基、萘基或蒽基。
在本发明的一优选实施方案中，R1、R2、R3或R4中，所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基、取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
在本发明的一优选实施方案中，R1、R2、R3或R4中，所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基、取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为C1-10烷基时，所述的取代基C1-10烷基为C1-4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基，进一步优选为甲基或叔丁基。
在本发明的一优选实施方案中，R1、R2、R3或R4中，所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基、取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为C1-10烷氧基时，所述的C1-10烷氧基为C1-4烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基，进一步优选为甲氧基。
在本发明的一优选实施方案中，R1、R2、R3或R4中，所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基、取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为
时，所述的R5为C1-4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基。
在本发明的一优选实施方案中，R1、R2、R3或R4中，所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基、取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为C6-30芳基时，所述的取代基C6-30芳基为C6-14芳基，优选为苯基、蒽基或萘基。
在本发明的一优选实施方案中，R1、R2、R3或R4中，所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基和取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为卤素取代的C1-10烷基时，所述的卤素取代的C1-10烷基中的卤素为氟、氯、溴或碘；所述的卤素取代的C1-10烷基中的C1-10烷基为C1-4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基。
在本发明的一优选实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、或取代或未取代的C6-30芳基；R1和R2不同时为氢且不同时为甲基；R3为取代或未取代的C1-10烷基、或取代或未取代的C6-30芳基；较佳地，当R3为叔丁基时，R1和R2均不为氢；R4为氢、或取代或未取代的C6-30芳基；或，R3和R4与它们之间的碳原子连接形成
即式I所示的噁唑啉类配体为
较佳地，当R4为氢时，R1、R2和R3不同时为苯基，且R2和R3不同时为苯基或R1和R3不同时为苯基；
所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基和取代或未取代的C6-30芳基中的取代是指被卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基和C6-30芳基中的一个或多个所取代，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。
在本发明的一优选实施方案中，R1为氢、正丁基、苯基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、3,5-二甲基苯基或3,5-二叔丁基苯基；R2为氢、正丁基、苯基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、3,5-二甲基苯基或3,5-二叔丁基苯基；R1和R2不同时为氢且不同时为甲基；R3为苯基、叔丁基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基或4-氯苯基；当R3为叔丁基时，R1和R2均不为氢；R4为氢或苯基；或，R3和R4与它们之间的碳原子连接形成
即式I所示的噁唑啉类配体为
且当R4为氢时，R1、R2和R3不同时为苯基，且R2和R3不同时为苯基或R1和R3不同时为苯基；用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。
在本发明的一优选实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、取代或未取代的C3-8环烷基、或R1和R2同时为取代或未取代的C6-30芳基；R1和R2不同时为氢；R3为取代或未取代的C6-30芳基；R4为氢、或取代或未取代的C6-30芳基；当R4为氢时，R1、R2和R3不同时为苯基，且R2和R3不同时为苯基或R1和R3不同时为苯基；或，R3和R4与它们之间的碳原子连接形成
即式I所示的噁唑啉类配体为
所述的取代或未取代的C3-8的环烷基和取代或未取代的C6-30芳基中的取代是指被C1-10烷基所取代，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。
在本发明的一优选实施方案中，R1为氢、环戊基、环己基；R2为氢、环戊基、环己基；或R1和R2同时为3,5-二甲基苯基或3,5-二叔丁基苯基；R1和R2不同时为氢；R3为苯基、4-叔丁基苯基；R4为氢或苯基；当R4为氢时，R1、R2和R3不同时为苯基，且R2和R3不同时为苯基或R1和R3不同时为苯基；或，R3和R4与它们之间的碳原子连接形成
即式I所示的噁唑啉类配体为
用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。
在本发明的一优选实施方案中，如式I所示的噁唑啉类配体选自以下任一方案：
其中，R1和R2各自独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基或取代或未取代的C6-30芳基，R1和R2不同时为氢或甲基；
R3为取代或未取代的C1-10烷基或取代或未取代的C6-30芳基；
R4为氢或取代或未取代的C6-30芳基；
所述的取代的C1-10烷基、取代的C3-8的环烷基和所述的取代的C6-30芳基中的取代基各自独立地为卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、
氰基、C6-30芳基和卤素取代的C1-10烷基中的一个或多个；R’为C1-10烷基；其中，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。
R1、R2或R3中，所述的取代或未取代的C1-10烷基中的C1-10烷基优选C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基。
R1或R2中，所述的取代或未取代的C3-8的环烷基中的C3-8的环烷基优选C3-6的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
R1、R2、R3或R4中，所述的取代或未取代的C6-30芳基中的C6-30芳基优选C6-14芳基，例如，苯基、萘基或蒽基。
当所述的取代的C1-10烷基、取代的C3-8的环烷基和所述的取代的C6-30芳基中的取代基为卤素时，所述的卤素优选F、Cl、Br或I。
当所述的取代的C1-10烷基、取代的C3-8的环烷基和所述的取代的C6-30芳基中的取代基为C1-10烷基时，所述的C1-10烷基优选C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基。
当所述的取代的C1-10烷基、取代的C3-8的环烷基和所述的取代的C6-30芳基中的取代基为C1-10烷氧基时，所述的C1-10烷氧基优选C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基。
当所述的取代的C1-10烷基、取代的C3-8的环烷基和所述的取代的C6-30芳基中的取代基为C6-30芳基时，所述的C6-30芳基优选C6-14芳基，例如，苯基、萘基或蒽基。
当所述的取代的C1-10烷基、取代的C3-8的环烷基和所述的取代的C6-30芳基中的取代基为卤素取代的C1-10烷基时，所述的卤素取代的C1-10烷基优选氟或氯取代的C1-4烷基。
所述的
中的R’优选C1-4的烷基。
在本发明一优选实施方案中，R1和R2相同或不同，各自独立地优选为氢、取代或未取代的C6-30芳基、C1-10烷基或C3-8的环烷基，R1和R2不同时为氢或甲基。
所述的取代的C6-30芳基中的取代基优选C1-10烷基，更优选C1-4烷基，例如，叔丁基或甲基，其中，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
所述的C6-30芳基优选苯基。所述的C1-10烷基优选甲基。所述的C3-8的环烷基优选环己基。
在本发明一优选实施方案中，R3优选C6-30芳基或取代或未取代的C1-10烷基。所述的C6-30芳基优选苯基。所述的取代或未取代的C1-10烷基优选苄基或异丙基。
在本发明一优选实施方案中，R4优选氢或C6-30芳基。所述的C6-30芳基优选苯基。
较佳地，所述的R1和R2各自独立地为以下任一结构：
所述的R3较佳地为
所述的R4较佳地为H或
所述的
较佳地为以下任一结构：
所述的如式I所示的噁唑啉类配体，优选下列任一化合物：
在本发明的一优选实施方案中，如式I所示的噁唑啉类配体选自以下任一所示的化合物：
本发明还提供了一种手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法，其包括以下步骤：在保护气体下，有机溶剂中，在钯催化剂、如式I所示的噁唑啉类配体和氧化剂的作用下，将如式II所示的化合物与MOCF3进行如下所示的反应，得到如式III所示的化合物即可，
其中，
R1、R2、R3、R4和*如前所定义；如式III所示的化合物的构型与R3相连手性碳的构型一致；R1和R2可同时为氢或甲基；
R6和R7各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、R6和R7与它们之间的碳原子连接形成C3-C20环烷基、或R6和R7与它们之间的碳原子连接形成取代或未取代的C3-C20杂环基，其中杂环基中杂原子独立地选自N、O和S，杂原子个数为1、2或3；所述的取代或未取代的C1-C6的烷基中的取代是指被-OCOR9和-CH＝CH2中的一个或多个取代，当有多个取代基时，所述的取代基相同或不同；所述的取代或未取代的C6-C20芳基中的取代是指被C1-C6的烷基、卤素和C1-C6的烷氧基中的一个或多个取代，当有多个取代基时，所述的取代基相同或不同；所述的取代或未取代的C3-C20杂环烷基中的取代是指被-COOR10取代；所述的R9为C1-C6烷基；所述的R10为C1-C6烷基；R6和R7相同或不同；
所述的R8为取代或未取代的苯磺酰基，所述取代或未取代的苯磺酰基中的取代是指被C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个或多个取代，当有多个取代基时，所述的取代基相同或不同；
所述的M为(Me2N)3S、Me4N或Cs。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的R6和R7各自独立地为取代或未取代的C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为甲基、乙基、或正丙基。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的R6和R7各自独立地为取代或未取代的C6-C20芳基时，所述的C6-C20芳基为C6-C10芳基，优选为苯基。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的R6和R7与它们之间的碳原子连接形成C3-C20环烷基时，所述的C3-C20环烷基为C4-C10环烷基，优选为C4-C7环烷基，进一步优选为环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在本发明的一优选实施方案中，当所述的R6和R7与它们之间的碳原子连接形成取代或未取代的C3-C20杂环基时，所述的C3-C20杂环基为C4-C10杂环基，优选为C4-C7杂环基，进一步优选为C5杂环基，其中杂环基中杂原子优选为N或O，杂原子个数优选为1。
在本发明的一优选实施方案中，R6或R7中，当所述的取代或未取代的C6-C20芳基中的取代基为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为甲基。
在本发明的一优选实施方案中，R6或R7中，当所述的取代或未取代的C6-C20芳基中的取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
在本发明的一优选实施方案中，R6或R7中，当所述的取代或未取代的C6-C20芳基中的取代基为C1-C6的烷氧基时，所述的C1-C6的烷氧基为C1-C4的烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，进一步优选为甲氧基。
在本发明的一优选实施方案中，所述的R9为C1-C4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为甲基。
在本发明的一优选实施方案中，所述的R10为C1-C4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为叔丁基。
在本发明的一优选实施方案中，所述的R6和R7相同。
在本发明的一优选实施方案中，当所述取代或未取代的苯磺酰基中的取代基为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为甲基。
在本发明的一优选实施方案中，当所述取代或未取代的苯磺酰基中的取代基为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，进一步优选为甲氧基。
在本发明的一优选实施方案中，所述的R6为氢、甲基、乙基、正丙基、-CH2OAc、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH＝CH2、苯基、对甲苯基、间甲苯基、对氯苯基、对氟苯基或对甲氧苯基；所述的R7为氢、甲基、乙基、正丙基、-CH2OAc、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH＝CH2、苯基、对甲苯基、间甲苯基、对氯苯基、对氟苯基或对甲氧苯基；或R6和R7与它们之间的碳原子连接形成
所述的R8为
在本发明的一优选实施方案中，所述的如式II所示的化合物选自以下任一化合物：
其中，
在本发明的一优选实施方案中，所述的M为Cs。
在手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法中，所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，如氮气和/或氩气，优选为氩气。
在手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，如腈类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种。所述的腈类溶剂优选为乙腈。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或乙醚。所述的卤代烃溶剂优选为二氯甲烷、二氯乙烷和三氯甲烷中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂优选为甲苯。所述的酮类溶剂优选为丙酮。所述的有机溶剂优选为卤代烃溶剂和腈类溶剂的混合溶剂，进一步优选为二氯甲烷和乙腈的混合溶剂。当所述的有机溶剂为二氯甲烷和乙腈的混合溶剂时，所述的二氯甲烷和乙腈的体积比可为1:1～10:1，优选为3:1～7:1(例如5:1)。所述的有机溶剂优选为醚类溶剂和腈类溶剂的混合溶剂。当所述的有机溶剂为四氢呋喃和乙腈的混合溶剂时，所述的四氢呋喃和乙腈的体积比可为1:1～10:1，优选为1:1～2:1(例如5:3)。
在手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法中，所述的钯催化剂可为本领域常规的钯催化剂，如氯化钯、碘化钯、醋酸钯、二乙腈二氯化钯、二苯腈二氯化钯、三氟乙酸钯、四乙腈四氟硼酸钯和四乙腈三氟甲烷磺酸钯中的一种或多种，优选为二苯腈二氯化钯或二乙腈二氯化钯，最优选为二苯腈二氯化钯。
在手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法中，所述的氧化剂可为本领域常规的氧化剂，如1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)(Selectfluor)。
在手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法中，所述的如式II所示的化合物在所述有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.001～1mol/L，进一步优选为0.01～0.1mol/L(例如5/90mol/L)。
在手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法中，所述的MOCF3与如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为2:1～5:1，进一步优选为3:1～4:1(例如3:1，4:1)。
在手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法中，所述的钯催化剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:20～1:5，进一步优选为1:15～1:8(例如1:10)。
在手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法中，所述的如式I所示的噁唑啉类配体与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:30～1:5，进一步优选为1:20～3:20(例如1:20，3:20，3:25)。
在手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法中，所述的氧化剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为2:1～1:1，进一步优选为2:1～1.2:1(例如2:1，1.2:1)。
在手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法中，所述反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本发明特别优选为-40～0℃，进一步优选为-20～-35℃(例如-20℃，-30℃)。
在手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法中，所述反应的反应时间可为本领域该类反应常规的反应时间，本发明特别优选为12～72小时，进一步优选为24～48小时(例如36小时，24小时)。
在本发明的一优选实施方案中，所述的手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法，其包括以下步骤：将所述的钯催化剂、所述的如式I所示的噁唑啉类配体、所述的如式II所示的化合物以及所述的氧化剂混合得混合物，在所述的保护气体下，向所述的混合物中加入所述的有机溶剂，反应即可。
在本发明的一优选实施方案中，当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
当所述如式II所示的化合物为
时，所述的如式III所示的化合物为
本发明还提供了一种如式IV所示的络合物，
其中，R1、R2、R3、R4和*如前所定义。
本发明还提供了如式IV所示的络合物的制备方法，其包括以下步骤：将所述的如式I所示的噁唑啉类配体和所述的钯催化剂加到有机溶剂中即可，其中所述的有机溶剂同手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法中的有机溶剂。
本发明还提供了一种手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在保护气体下，有机溶剂中，在氧化剂和如式IV所式的络合物的作用下，将如式II所示的化合物与MOCF3进行如下所示的反应，得到如式III所示的化合物即可，
其中，R6，R7，R8和M如前所定义；所述的保护气体、所述有机溶剂、所述的氧化物如上所述；所述的如式II所示的化合物在所述有机溶剂中的摩尔浓度、所述的MOCF3与如式II所示的化合物的摩尔比、所述的氧化剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比、所述反应的反应温度和所述反应的反应时间如上所述。
所述的络合物与如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，本发明特别优选为1:8～1:12(例如1:10)。
本发明还提供了一种如式I所示的噁唑啉类配体的制备方法，其包括如下步骤：在保护气体下，有机溶剂中，酸的作用下，如式V所示的化合物和如式VI如式的氨基醇进行如下所示的反应即可得到如式I所示的噁唑啉类配体，
其中R1、R2、R3、R4和*标注的碳如前所定义。
在如式I所示的噁唑啉类配体的制备方法中，所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，本发明特别优选为氮气和/或氩气。
在如式I所示的噁唑啉类配体的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，本发明特别优选为卤代芳烃类溶剂，进一步优选为氯苯。
在如式I所示的噁唑啉类配体的制备方法中，所述的酸可为本领域该类反应常规的酸，本发明特别优选为无机酸，进一步优选为盐酸。所述的盐酸优选浓盐酸(质量分数为36～38％)。所述的酸的量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其在有机溶剂中的浓度为1滴/20mL～1滴/5mL(例如1滴/15mL，2滴/15mL)。
在如式I所示的噁唑啉类配体的制备方法中，所述的如式V所示的化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.1～2mol/L，进一步优选为0.2～1mol/L(例如1/3mol/L，7/15mol/L)。
在如式I所示的噁唑啉类配体的制备方法中，所述的如式V所示的化合物与如式VI所示的氨基醇的摩尔浓度比可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为1:10～10:1，进一步优选为1:3～3:1(例如1:1，7:5)。
在如式I所示的噁唑啉类配体的制备方法中，所述的反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，本发明特别优选为60～110℃，进一步优选为70～90℃(例如80℃)。
在如式I所示的噁唑啉类配体的制备方法中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到如式V所示的化合物或如式VI所示的氨基醇消失为反应终点。
在本发明的一优选实施方案中，如式I所示的噁唑啉类配体的制备方法，其包括以下步骤：在所述的保护气体下，将所述的如式V所示的化合物和所述的如式VI所示的氨基醇，与所述的有机溶剂混合后，再加入所述的酸反应即可。
在如式I所示的噁唑啉类配体的制备方法中，反应结束后，还可进一步包括后处理步骤，所述的后处理步骤可为本领域该类反应常规的后处理步骤，本发明特别优选为浓缩和/或纯化。所述的浓缩可为本领域常规的浓缩方式(例如减压浓缩)。所述的纯化方式可为本领域常规的纯化方式，本发明特别优选为柱层析。所述的柱层析所用的溶剂可为本领域常规的溶剂，本发明特别优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(体积比为10:1)，或石油醚、乙酸乙酯和三乙胺的混合溶剂(体积比为10:1:0.5)。
在本发明的一优选实施方案中，在如式I所示的噁唑啉类配体的制备方法中，其中，R1，R2，R3和R4的定义同前所述，用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。
在本发明的一优选实施方案中，在如式I所示的噁唑啉类配体的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域进行此类反应的常规有机溶剂，优选为芳烃类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂优选甲苯和/或卤代芳烃类溶剂。所述的卤代芳烃类溶剂优选氯苯氟苯和三氟甲苯中的一种或多种，更优选氯苯。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的有机溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，只要不影响反应进行即可，优选其与化合物V的体积摩尔比为0.5～5L/mol，更优选为1～3L/mol，例如，2.3L/mol。
在本发明的一优选实施方案中，在如式I所示的噁唑啉类配体的制备方法中，所述的氨基醇优选缬氨醇、缬氨醇、苯丙氨醇、苯丙氨醇、苯甘氨醇、苯甘氨醇或1,2-二苯基-2-氨基乙醇，更优选D-缬氨醇、L-缬氨醇、D--苯丙氨醇、L-苯丙氨醇、D-苯甘氨醇、L-苯甘氨醇或(1R,2S)-1,2-二苯基-2-氨基乙醇。所述的氨基醇与化合物V的摩尔比值优选为0.3～1.0，更优选0.5～0.8，例如，0.71。
在本发明的一优选实施方案中，在如式I所示的噁唑啉类配体的制备方法中，所述的酸优选无机酸，更优选盐酸。所述的盐酸优选浓盐酸(质量分数为36～38％)。所述的酸的物质的量可为本领域进行此类反应的常规当量，优选其与化合物V的摩尔比值优选为0.07～0.7，更优选0.07～0.21，例如，0.14。
在本发明的一优选实施方案中，在如式I所示的噁唑啉类配体的制备方法中，所述的反应的温度优选为60℃～110℃，例如，80℃。
在本发明的一优选实施方案中，在如式I所示的噁唑啉类配体的制备方法中，所述的反应优选在氮气保护下进行。
在本发明的一优选实施方案中，在如式I所示的噁唑啉类配体的制备方法中，所述的反应中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物V消失为反应终点。
在本发明的一优选实施方案中，在如式I所示的噁唑啉类配体的制备方法中，所述的反应结束后，还可进一步包括后处理，所述的后处理的方法为此类反应的常规后处理的方法，优选包括下列步骤：除去有机溶剂，纯化后得到化合物I。例如，减压除去有机溶剂，柱层析分离，得到化合物I。
本发明还提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其还可包括如下步骤：在甲醇中，碱的作用下，如式VII所示的化合物进行如下所示的反应即可得到如式V所示的化合物，
其中R1和R2如前所定义。
在如式V所示化合物的制备方法中，所述的如式VII所示的化合物在所述的甲醇中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.3～5mol/L，进一步优选为0.5～2mol/L(例如0.77mol/L，1.5mol/L)。
在如式V所示化合物的制备方法中，所述的碱可为本领域该类反应常规的的碱，本发明特别优选为R”OM’，R”为C1-4烷基，M’为碱金属。所述的M’优选钠和/或钾；所述的R”优选为甲基和/或乙基。所述的碱优选为甲醇钠和/或乙醇钠。
在如式V所示化合物的制备方法中，所述的如式VII所示的化合物和所述的碱的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:1～10:1，进一步优选为3:1～4:1(例如10:3)。
在如式V所示化合物的制备方法中，所述的反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，本发明特别优选为20～60℃，进一步优选为30～50℃(例如40℃)。
在如式V所示化合物的制备方法中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到如VII所示的化合物消失为反应终点。
如式V所示化合物的制备方法中，所述的反应结束后，还可进一步包括后处理步骤，所述的后处理步骤可为本领域常规的后处理步骤。本发明特别优选为浓缩，萃取，洗涤，干燥和浓缩。所述的萃取所用的溶剂可为本领域常规的溶剂(例如乙酸乙酯)。所述的洗涤所用的溶液可为本领域常规的溶液(例如饱和食盐水)。所述的干燥所用的干燥剂可为本领域常规的干燥剂(例如无水硫酸镁)。
在本发明的一优选实施方案中，如式V所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：将所述的如式VII所示的化合物与所述的甲醇混合，加入所述的碱反应即可。
在本发明的一优选实施方案中，如式V所示化合物的制备方法中，所述的甲醇的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物VII的体积摩尔比为0.5～3L/mol，例如，1.3L/mol。
在本发明的一优选实施方案中，如式V所示化合物的制备方法中，所述的碱优选R”OM’，R”为C1-4烷基，M’为碱金属。所述的M’优选钠和/或钾；所述的R”优选甲基和/或乙基。所述的碱优选甲醇钠和/或乙醇钠。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物VII的摩尔比值为0.1～1.0，例如，0.3。
在本发明的一优选实施方案中，如式V所示化合物的制备方法中，所述的反应的温度优选为20℃～60℃，例如，40℃。
在本发明的一优选实施方案中，如式V所示化合物的制备方法中，所述的反应中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物VII消失为反应终点。
在本发明的一优选实施方案中，如式V所示化合物的制备方法中，所述的反应结束后，还可进一步包括后处理，所述的后处理的方法为此类反应的常规后处理的方法，优选包括下列步骤：浓缩，加入水和有机溶剂，水洗，干燥后得到化合物VII。例如，加入水和乙酸乙酯，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，固液分离，减压蒸馏液体得到化合物VII。
本发明还提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其还可包括如下步骤，在有机溶剂中，三甲基氰硅烷和N,N-二甲基氨基甲酰氯的作用下，如式VIII所示的化合物进行如下所示的反应即可得到如式VII所示的化合物，
其中R1和R2如前所定义。
在如式VII所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，本发明特别优选为卤代烃溶剂，进一步优选为二氯甲烷和/或氯仿。
在如式VII所示化合物的制备方法中，所述的如式VIII所示的化合物在所述有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.1～1mol/L，进一步优选为0.4～0.6mol/L(例如0.45mol/L，0.5mol/L)。
在如式VII所示化合物的制备方法中，所述的如式VIII所示的化合物与所述的三甲基氰硅烷的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为2:1～1:2(例如1:1，10:13)。
在如式VII所示化合物的制备方法中，所述的如式VIII所示的化合物与所述的N,N-二甲基氨基甲酰氯的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为2:1～1:2(例如18:35，10:13)。
在如式VII所示化合物的制备方法中，所述的反应的温度可为本领域常规的反应温度，本发明特别优选为室温。
在如式VII所示化合物的制备方法中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物VIII消失为反应终点，例如3天。
在如式VII所示化合物的制备方法中，所述的反应还可进一步包括后处理步骤，所述的后处理步骤可为本领域该类反应的常规后处理步骤，优选为反应液进行淬灭，萃取，干燥和纯化。所述的淬灭所用的溶液可为本领域常规的溶液(例如碳酸钾水溶液)。所述的萃取所用的溶剂可为本领域常规的溶剂(例如二氯甲烷)。所述的纯化方式可为本领域常规的纯化方式(例如柱层析)。
在本发明的一优选实施方案中，如式VII所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：所述的如式VIII所示的化合物和所述的有机溶剂混合，加入所述的三甲基氰硅烷，再加入所述的N,N-二甲基氨基甲酰氯反应即可。
在本发明的一优选实施方案中，如式VII所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域进行此类反应的常规有机溶剂，优选卤代烃类溶剂，更优选二氯甲烷和/或氯仿。所述的有机溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物VIII的体积摩尔比为0.5～4L/mol，例如，2L/mol。
在本发明的一优选实施方案中，如式VII所示化合物的制备方法中，所述的三甲基氰硅烷的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物VIII的摩尔比值为1.0～2.0，例如，1.3。
在本发明的一优选实施方案中，如式VII所示化合物的制备方法中，所述的N,N-二甲基氨基甲酰氯的用量优选其与化合物VIII的摩尔比值为1.0～2.0，例如，1.3。
在本发明的一优选实施方案中，如式VII所示化合物的制备方法中，所述的反应的温度优选为室温。
在本发明的一优选实施方案中，如式VII所示化合物的制备方法中，所述的反应中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物VIII消失为反应终点，例如，3天。
在本发明的一优选实施方案中，如式VII所示化合物的制备方法中，所述的反应还可进一步包括后处理，所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包括下列步骤：反应结束后，用碱的水溶液淬灭反应，分液，有机溶剂萃取水相，合并有机相，干燥后分离纯化得到化合物VII。例如，10％K2CO3的水溶液淬灭反应，分液，DCM萃取水相，合并有机相，干燥后柱层析纯化得到化合物VII。
本发明还提供一种如式I所示化合物的制备方法，其还可包括下列步骤：在有机溶剂中，在间氯过氧苯甲酸的作用下，将如式IX所示的化合物进行如下所示的氧化反应得到化合物VIII即可，
其中，R1和R2如前所定义。
在如式VIII所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，本发明特别优选为卤代烃类溶剂，更优选为二氯甲烷和/或氯仿。
在如式VIII所示化合物的制备方法中，所述的如式IX所示的化合物在所述的有机溶剂的中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.01～1mol/L，进一步优选为0.1～0.2mol/L(例如0.12mol/L，1/3mol/L)。
在如式VIII所示化合物的制备方法中，所述的如式IX所示化合物和所述的间氯过氧苯甲酸的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:1～1:5，进一步优选为1:1～1:3(例如1:2，4:7)。
在如式VIII所示化合物的制备方法中，所述的反应的温度可为本领域常规的反应温度，本发明特别优选为室温。
在如式VIII所示化合物的制备方法中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到如式IX所示的化合物消失为反应终点。
在如式VIII所示化合物的制备方法中，所述的反应还可进一步包括后处理步骤，所述的后处理步骤可为本领域该类反应的常规后处理步骤，优选下列步骤：反应结束后，用碱淬灭反应，过滤，浓缩。例如，碳酸钾淬灭反应，减压抽滤，滤液浓缩得到如式IX所示的化合物。
在本发明的一优选实施方案中，如式VIII所示化合物的制备方法，其包括下列步骤：将如式IX所示的化合物和所述的有机溶剂混合，分批加入所述的间氯过氧苯甲酸反应即可。
在本发明的一优选实施方案中，如式VIII所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域进行此类反应的常规有机溶剂，优选为卤代烃类溶剂，更优选二氯甲烷和/或氯仿。所述的有机溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物V的体积摩尔比为1.0～5.0L/mol，例如，3.0L/mol。
在本发明的一优选实施方案中，如式VIII所示化合物的制备方法中，所述的间氯过氧苯甲酸的用量优选其与化合物IX的摩尔比值为1.0～2.0，例如，1.75。
在本发明的一优选实施方案中，如式VIII所示化合物的制备方法中，所述的间氯过氧苯甲酸优选通过分批加入的方式加入。
在本发明的一优选实施方案中，如式VIII所示化合物的制备方法中，所述的反应的温度优选为室温。
在本发明的一优选实施方案中，如式VIII所示化合物的制备方法中，所述的反应中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物IX消失为反应终点。
在在本发明的一优选实施方案中，如式VIII所示化合物的制备方法中，所述的反应还可进一步包括后处理，所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选下列步骤：反应结束后，用碱淬灭反应，分液，有机溶剂萃取水相，合并有机相，干燥后得到化合物IX。例如，K2CO3淬灭反应，分液，DCM萃取水相，合并有机相，干燥后得到化合物IX。
本发明还提供了如式V或VII所示的化合物，
其中，R1和R2如前所定义。
本发明所述的室温为10-40℃。
本发明还提供了如前所述的如式I所示噁唑啉类配体在钯催化烯烃的不对称胺化反应中的应用。所述的胺化反应优选胺氧化反应。
本发明还提供了如式IV所示的络合物作为催化剂在钯催化烯烃的不对称胺化反应中的应用。
所述的应用优选包括下列步骤：在有机溶剂中，在钯催化剂和所述的如式I所示的噁唑啉类配体的作用下，将如式X所示的化合物和如式XI所示的PhI(OC(O)R)2进行如下所示的反应，制得如式XII所示的化合物；
其中，R1，R2，R3和R4的定义同前所述，用*标注的碳为S构型或R构型手性碳；
R为取代或未取代的C1-10烷基、C6-30芳基或金刚烷基；较佳地，R不为甲基：
其中，所述的取代的C1-10烷基中的取代基为卤素；
R11、R12分别独立地选自羟基、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基、或取代或未取代的C6-30芳基；或者R11、R12与其相连的碳一起形成取代或未取代的C3-8的环烷基或2-6元杂环基；所述的2-6元杂环基中杂原子为O、N和S中的一种或多种；所述的2-6元杂环基中杂原子的个数为1～4；所述的取代的C1-10烷基、取代的C3-8的环烷基和所述的取代的C6-30芳基中的取代基各自独立的为卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、
(R’选自C1-10烷基)、氰基、烯基、芳基和卤素取代的C1-10烷基中的一个或多个；其中，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
Z为
R’为取代或未取代的C6-30芳基，或C1-4烷基；所述的取代的C6-30芳基中的取代基为C1-4烷基、C1-4烷氧基和硝基中的一个或多个；其中，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
R中，所述的C1-10烷基优选C1-4烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更优选甲基、乙基、叔丁基或异丙基；较佳地，所述的C1-10烷基优选C2-4烷基，例如，乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更优选乙基、叔丁基或异丙基；
所述的C6-30芳基优选C6-14芳基，更优选苯基。
R中，当所述的取代的C1-10烷基中的取代基为卤素时，所述的卤素优选为氟；所述的取代的C1-10烷基优选为三氟甲基。
R11和R12中，所述的取代或未取代的C1-10烷基中的C1-10烷基，优选C1-4的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基。
R11和R12中，所述的C1-10烷氧基优选C1-4的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基。
R11和R12中，所述的取代或未取代的C3-8的环烷基中的C3-8的环烷基优选环丙基、环丁基，环戊基，环己基或环庚基。
R11和R12中，所述的取代或未取代的C6-30芳基中的C6-30芳基，优选C6-14芳基，例如，苯基、萘基或蒽基。
R11和R12中，所述的卤素优选F、Cl、Br或I。
R11和R12中，所述的
中的R’优选C1-4的烷基。
在本发明一优选实施方案中，R11和R12相同或不同，各自独立地优选羟基、取代或未取代的C6-30芳基和取代或未取代的C1-10烷基。所述的取代的C6-30芳基优选卤素取代的C6-30芳基、C1-10烷基取代的芳基、C1-10烷氧基取代的C6-30芳基或
(R’选自C1-10烷基)取代的C6-30芳基；所述取代或未取代的C6-30芳基中的C6-30芳基优选苯基；所述的C1-10烷基优选甲基、乙基或异丙基。所述的卤素取代的C6-30芳基中的卤素优选氟或氯；所述的C1-10烷基取代的芳基中的C1-10烷基优选甲基；所述的C1-10烷氧基取代的C6-30芳基中的C1-10烷氧基优选甲氧基；所述的R’优选乙基。
当R11、R12与其相连的碳一起形成取代或未取代的C3-8的环烷基时，所述的C3-8的环烷基优选环丙烷基、环戊烷基、环己烷基或环庚烷基。
当R11、R12与其相连的碳一起形成2-6元杂环基时，所述的2-6元杂环基优选含氧或氮原子的2-6元杂环基，更优选含氧或氮原子的六元杂环基，最优选
Z中，所述的取代或未取代的C6-30芳基优选取代或未取代的C6-14芳基，例如，苯、萘基或蒽基。
所述的Z优选
所述的R优选甲基、乙基、叔丁基、异丙基、三氟甲基、苯基或金刚烷基
更优选甲基。较佳地，所述的R优选乙基、叔丁基、异丙基、三氟甲基、苯基或金刚烷基
较佳地，所述的R11和R12各自独立地为以下任一结构：
甲基、乙基、正丙基、苄基、
苯基、
或羟基。
较佳地，所述的R11、R12与其相连的碳一起形成以下任一结构：
所述的如式XII所示的化合物的制备方法中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂、卤代芳烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂优选甲苯；所述的卤代芳烃类溶剂优选氯苯、氟苯和三氟甲苯中的一种或多种，更优选三氟甲苯；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的有机溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，只要不影响反应进行即可，优选其与化合物II的体积摩尔比为1～10L/mol，更优选为2～4L/mol，例如，3L/mol。
所述的如式XII所示的化合物的制备方法中，所述的钯催化剂优选为氯化钯、醋酸钯、三氟醋酸钯或二氯二乙腈钯，更优选醋酸钯。所述的钯催化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，只要不影响反应进行即可，优选其与化合物X的摩尔比值为0.02～0.2，更优选为0.1～0.15，例如，0.1。
所述的如式XII所示的化合物的制备方法中，所述的如式I所示的噁唑啉类配体优选
更优选
所述的如式XII所示的化合物的制备方法中，所述的如式I所示的噁唑啉类配体的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，只要不影响反应进行即可，优选其与化合物II的摩尔比值为0.05～0.2，更优选为0.12～0.15，例如，0.12。
所述的如式XII所示的化合物的制备方法中，所述的PhI(OOCR)2的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物X的摩尔比值为1.5～5.0，更优选为2.0～3.0，例如，2.0。
所述的如式XII所示的化合物的制备方法中，所述的反应可在HOAc的存在下进行，或者不在HOAc的存在下进行。当在HOAc的存在下进行时，所述的HOAc与化合物II的摩尔比值优选为1.0～5.0，例如，5.0。
所述的如式XII所示的化合物的制备方法中，所述的反应的温度优选为-10～30℃，优选0℃。
所述的如式XII所示的化合物的制备方法中，所述的反应中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物X消失为反应终点。
所述的如式XII所示的化合物的制备方法中，所述的反应还可进一步包括后处理，所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选下列步骤：有机溶剂稀释，过滤，浓缩，纯化后得到化合物XII。例如，用乙酸乙酯稀释反应液，硅胶短柱过滤，浓缩，粗样品用柱层析分离，得到化合物XII。
本发明中，用*标注的碳为S构型或R构型手性碳。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：噁唑啉类配体在钯催化剂作用下，以烯烃为底物，通过烯烃的不对称6-endo环化反应，以优秀的收率，优秀的区域选择性和对映选择性得到光学活性的β-酯基取代的哌啶类化合物。实现了在哌啶类化合物中引入手性三氟甲氧基，且反应操作简单、对映选择性高、产物收率高、底物普适性广。
附图说明
图1为实施例18的化合物X单晶衍射图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，未限定具体操作温度的，均是指在室温(10-40℃)条件下进行。Equiv指当量；ee指对映体过量；[α]指比旋光度；1H NMR指核磁共振氢谱；19F NMR指核磁共振氟谱；13C NMR指核磁共振碳谱；IR指红外光谱；HRMS指高分辨质谱；calculated是指计算值，measured是指实际值。IR(neat,cm-1)中的neat是指不经KBr压片或者溶液涂抹，直接用纯样品做红外测试。
实施例1～24通用操作步骤：
在10mL封管内，首先按次序称量Pd(PhCN)2Cl2(7.6mg,0.02mmol,10mol％),配体L(18.4mg,0.03mmol,15mol％)、式II所示的烯烃(0.20mmol,1.0equiv.)以及氧化剂Selectfluor(86.4mg,0.24mmol,1.2equiv.)。随后，将封管拿到手套箱中，往其中继续加入CsOCF3(174.4mg,0.8mmol,4.0equiv.)。在氩气条件下，用注射器往预先冷却到-30℃的封管中加入3.6mL二氯甲烷和乙腈的混合溶剂(体积比为5:1)。之后将封管密封好，放入-30℃低温浴中搅拌反应36～48小时。反应结束后，用二氯甲烷稀释，用硅胶短柱过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂，最后通过快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯)得到目标产物。
实施例1
无色油状物.(39mg,收率57％,96％ee).[α]D 30.3＝16.22(c 0.64,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.16–7.05(m,2H),4.38–4.27(m,1H),3.58(dd,J＝12.4,3.2Hz,1H),3.40–3.29(m,1H),3.00(dd,J＝12.4,7.6Hz,1H),2.96–2.88(m,1H),2.57(s,3H),2.37(s,3H),2.03–1.92(m,1H),1.91–1.77(m,1H),1.72–1.61(m,2H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.50(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.8,138.0,133.5,132.6130.5,126.7,121.4(q,J＝253.9Hz),72.1(q,J＝2.4Hz),48.7,44.7,29.8,22.0 21.2,20.3.IR(neat,cm-1):2957,2860,1604,1449,1264,1217,1132,1055,941,741,665,550.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+NH4]+:355.1298,measured:355.1288.HPLC:(IA,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝99/1,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝24.21min(少量)，25.28min(大量)。
实施例2
白色固体.(56mg,收率80％,90％ee).(m.p.63–65℃)[α]D 29.1＝25.60(c 0.83,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),4.51–4.38(m,1H),3.94(dd,J＝11.0,4.8Hz,1H),3.24(d,J＝11.4Hz,1H),2.44(s,3H),2.20(t,J＝10.4Hz,1H),2.05(d,J＝11.4Hz,1H),1.83(dd,J＝13.0,4.4Hz,1H),1.27–1.17(m,1H),1.09(s,3H),0.97(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.37(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.9,133.1,129.8,127.5,121.4(q,J＝255.8Hz),71.2(q,J＝2.4Hz),56.4,49.7,43.1,32.0,28.3,24.7,21.5.IR(neat,cm-1):2973,1598,1467,1399,1285,1133,1089,1031,891,873,809,544.HPLC:(IG,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝90/10,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝9.30min(少量)，10.47min(大量)。
实施例3
白色固体.(62mg,收率85％,93％ee).(m.p.85–87℃)[α]D 29.2＝19.06(c 1.30,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),4.47–4.36(m,1H),3.86(dd,J＝12.0,4.4Hz,1H),3.22(d,J＝12.0Hz,1H),2.63–2.53(m,1H),2.57(s,3H),2.42(d,J＝12.0Hz,1H),2.36(s,3H),1.83(dd,J＝13.2,3.6Hz,1H),1.41–1.30(m,1H),1.01(s,3H),0.96(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.36(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.7,137.6,133.6,132.9,130.2,126.8,121.4(q,J＝255.4Hz),71.2(q,J＝2.3Hz),55.9,48.8,43.2,32.1,28.0,24.8,21.2,20.6.IR(neat,cm-1):2962,2865,1604,1462,1269,1212,1135,1079,989,775,545.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+H]+:366.1345,measured:366.1336.HPLC:(IG,0.46*15cm,3μm,正己烷/异丙醇＝95/5,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝11.78min(少量)，12.42min(大量)。
实施例4
白色固体.(61mg,收率81％,93％ee).(m.p.100–102℃)[α]D 29.3＝18.98(c 0.68,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(s,2H),4.48–4.33(m,1H),3.69(dd,J＝12.4,4.4Hz,1H),3.12(d,J＝12.4Hz,1H),2.74(dd,J＝12.0,9.2Hz,1H),2.61(s,6H),2.57(d,J＝12.4Hz,1H),2.30(s,3H),1.84(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),1.42(dd,J＝12.8,10.0Hz,1H),0.96(s,3H),0.95(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.43(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.8,140.3,132.0,131.4,121.5(q,J＝253.9Hz),71.2(q,J＝2.4Hz),55.4,47.8,43.2,32.1,28.1,25.0,22.9,20.9.IR(neat,cm-1):2958,2847,1598,1461,1277,1141,1026,864,668,586.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+H]+:380.1502,measured:380.1490.HPLC:(IG,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝99/1,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝17.61min(少量)，18.44min(大量)。
实施例5
白色固体.(58mg,收率78％,89％ee).(m.p.98-101℃)[α]D 29.3＝19.56(c 0.70,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝9.0Hz,2H),7.00(d,J＝8.9Hz,2H),4.44(m,1H),3.92(dd,J＝11.0,4.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.23(d,J＝11.4Hz,1H),2.21(t,J＝10.4Hz,1H),2.05(d,J＝11.5Hz,1H),1.82(dd,J＝13.0,4.5Hz,1H),1.27–1.15(m,1H),1.09(s,3H),0.97(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.40(s,3F).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.1,129.6,127.7,121.4(q,J＝255.7Hz),114.3,71.2(q,J＝2.0Hz),56.5,55.6,49.7,43.1,32.0,28.3,24.7.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+H]+:368.1138,measured:368.1142.HPLC:(IG,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝99/1,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝9.71min(少量)，10.82min(大量)。
实施例6
无色油状物.(59mg,收率76％,89％ee).[α]D 29.6＝17.55(c 0.72,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.13–7.10(m,2H),4.48–4.34(m,1H),3.91(dd,J＝11.5,4.9Hz,1H),3.34(d,J＝12.2Hz,1H),2.58(s,3H),2.60-2.51(m,1H),2.37(s,3H),2.33(d,J＝12.2Hz,1H),1.94(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),1.47–1.35(m,2H),1.35–1.17(m,3H),0.77(t,J＝7.6Hz,3H),0.72(t,J＝7.6Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.44(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.7,137.7,133.6,132.8,130.3,126.8,121.4(q,J＝254.1Hz),71.1(q,J＝2.3Hz),52.8,49.2,39.4,37.3,28.9,24.6,21.3,20.6,7.04,7.02.IR(neat,cm-1):2958,2933,2873,1604,1458,1268,1220,1135,1025,977,787,662,545.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+H]+:394.1658,measured:394.1647.HPLC:(IG,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝95/5,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝11.01min(少量)，11.59min(大量)。
实施例7
无色油状物.(67mg,收率80％,91％ee).[α]D 29.7＝13.28(c 0.99,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.11–6.99(m,2H),4.41–4.27(m,1H),3.86(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),3.21(d,J＝12.0Hz,1H),2.51(s,3H),2.55–2.46(m,1H),2.29(s,3H),2.26(d,J＝12.0Hz,1H),1.86(dd,J＝13.2,4.0Hz,1H),1.28–0.87(m,9H),0.82–0.72(m,6H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.44(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.7,137.7,133.5,132.8,130.3,126.8,121.4(q,J＝254.0Hz),71.1(q,J＝2.3Hz),53.2,49.0,40.2,39.6,37.3,35.3,21.2,20.6,16.0,15.9,14.61,14.55.IR(neat,cm-1):2960,2869,1604,1459,1322,1270,1219,1136,989,784,668,550.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+H]+:422.1971,measured:422.1961.HPLC:(IG,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝95/5,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝18.09min(大量)，19.91min(少量)。
实施例8
灰白色黏状固体.(48mg,收率51％,94％ee).[α]D 30.1＝-2.31(c 1.00,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),4.58–4.44(m,1H),4.17(d,J＝11.6Hz,1H),4.08(d,J＝11.6Hz,1H),3.99(d,J＝11.2Hz,1H),3.91(d,J＝11.2Hz,1H),3.77(dd,J＝11.4,4.1Hz,1H),3.40(d,J＝12.1Hz,1H),2.53(dd,J＝11.0,9.2Hz,1H),2.46(d,J＝12.4Hz,1H),2.44(s,3H),2.08(s,3H),2.06(s,3H),1.94(dd,J＝14.0,4.8Hz,1H),1.43(dd,J＝13.6,9.6Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.76(s,3F).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.52,170.50,144.4,132.8,130.0,127.6,121.3(q,J＝254.8Hz),69.9(q,J＝2.4Hz),65.7,63.2,49.7,48.8,38.8,33.4,21.6,20.8,20.7.IR(neat,cm-1):2968,1734,1598,1342,1288,1239,1147,1043,896,807,716,663,557.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+NH4]+:485.1564,measured:485.1553.HPLC:(IG,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝80/20,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝20.58min(大量)，21.89min(少量)。
实施例9
白色固体.(60mg,收率79％,92％ee).(m.p.50–52℃)[α]D 29.8＝8.25(c 0.98,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.17–7.09(m,2H),4.32–4.22(m,1H),3.70(dd,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.46(d,J＝12.0Hz,1H),2.72(dd,J＝12.0,8.8Hz,1H),2.65(d,J＝12.0Hz,1H),2.58(s,3H),2.38(s,3H),2.10(dd,J＝12.8,4.0Hz,1H),1.95–1.70(m,6H),1.60–1.51(m,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.45(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.8,137.8,133.6,132.7,130.4,126.8,121.4(q,J＝255.4Hz),71.2,53.9,48.5,41.8,38.0,30.3,30.2,21.3,20.5,15.4.IR(neat,cm-1):2951,2865,1602,1451,1276,1216,1132,1047,658,544.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+H]+:378.1345,measured:378.1336.HPLC:(IA,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝99/1,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝16.07min(少量)，18.08min(大量)。
实施例10
无色油状物.(64mg,收率82％,91％ee).[α]D 29.9＝3.31(c 1.40,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.18–7.06(m,2H),4.40–4.29(m,1H),3.84(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),3.22(d,J＝12.0Hz,1H),2.67(dd,J＝11.6,9.2Hz,1H),2.58(s,3H),2.45(d,J＝12.0Hz,1H),2.37(s,3H),1.90(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),1.71–1.49(m,6H),1.47–1.36(m,2H),1.35–1.24(m,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.33(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.7,137.7,133.6,132.8,130.2,126.8,121.4(q,J＝254.0Hz),72.0(q,J＝2.4Hz),53.7,48.8,43.1,42.3,37.6,35.2,24.4,23.8,21.2,20.6.IR(neat,cm-1):2952,2866,1604,1452,1267,1215,1134,997,785,666,546.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+H]+:392.1502,measured:392.1493.HPLC:(IA,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝99/1,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝17.92min(少量)，19.06min(大量)。
实施例11
无色油状物.(67mg,收率82％,89％ee).[α]D 29.9＝10.55(c 0.82,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.17–7.07(m,2H),4.49–4.36(m,1H),3.87(dd,J＝11.6,4.4Hz,1H),3.52(d,J＝12.4Hz,1H),2.63(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),2.58(s,3H),2.38(d,J＝9.2Hz,1H),2.37(s,3H),1.98(dd,J＝13.2,4.0Hz,1H),1.57–1.24(m,11H).19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-58.39(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.7,137.7,133.6,133.0,130.2,126.8,121.4(q,J＝254.0Hz),72.8(q,J＝2.4Hz),53.2,49.3,41.7,36.9,34.8,32.6,26.1,21.3,21.2,21.1.20.5.IR(neat,cm-1):2928,2856,1603,1452,1266,1134,1062,782,663,545.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+H]+:406.1658,measured:406.1649.HPLC:(IA,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝99/1,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝15.94min(少量)，18.40min(大量)。
实施例12
无色油状物.(74mg,收率88％,89％ee).[α]D 30.0＝7.51(c 1.03,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.16–7.06(m,2H),4.44–4.30(m,1H),3.93(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),3.31(d,J＝12.0Hz,1H),2.58(s,3H),2.54(d,J＝10.8Hz,1H),2.37(s,3H),2.28(d,J＝12.4Hz,1H),2.04(dd,J＝12.8,3.8Hz,1H),1.68(dd,J＝13.2,8.8Hz,1H),1.66–1.53(m,2H),1.52–1.28(m,9H),1.28–1.18(m,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.35(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.7,137.6,133.6,133.0,130.2,126.8,121.4(q,J＝254.0Hz),71.2(q,J＝2.4Hz),54.5,49.0,43.0,39.8,38.0,34.7,30.3,30.2,22.4,22.3,21.3,20.7.IR(neat,cm-1):2923,2856,1604,1456,1269,1213,1135,937,781,662,547.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+H]+:420.1815,measured:420.1804.HPLC:(IA,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝99/1,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝16.40min(少量)，18.47min(大量)。
实施例13
白色固体.(42mg,收率52％,88％ee).(m.p.100–103℃)[α]D 29.9＝3.50(c 0.79,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.18–7.10(m,2H),4.50–4.38(m,1H),3.82(dd,J＝12.0,4.4Hz,1H),3.68–3.58(m,2H),3.54(d,J＝12.4Hz,1H),3.50–3.37(m,2H),2.83(dd,J＝12.0,8.8Hz,1H),2.59(d,J＝12.4Hz,1H),2.57(s,3H),2.37(s,3H),1.98(dd,J＝13.2,4.0Hz,1H),1.63–1.34(m,5H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.53(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.0,137.6,133.6,132.9,130.2,126.9,121.4(q,J＝254.4Hz),70.3(q,J＝2.3Hz),63.1,63.0,52.2,49.0,41.7,35.9,33.1,32.6,21.2,20.5.IR(neat,cm-1):2943,2855,1599,1448,1335,1268,1211,1131,1023,940,788,656,553.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+H]+:408.1451,measured:408.1449.HPLC:(IA,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝90/10,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝13.05min(少量)，16.19min(大量)。
实施例14
浅黄色黏状固体.(72mg,收率71％,87％ee).[α]D 29.9＝-5.12(c 1.08,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.17–7.07(m,2H),4.53–4.36(m,1H),3.81(br,1H),3.67–3.30(m,3H),3.24–2.99(m,2H),2.96–2.69(m,1H),2.56(s,3H),2.66–2.46(m,1H),2.37(s,3H),1.93(d,J＝10.8Hz,1H),1.43(s,9H),1.53–1.33(m,5H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.55(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.7,144.0,137.6,133.6,132.8,130.1,126.9,121.4(q,J＝254.4Hz),70.4,52.1,49.2,41.0,39.5,38.7,35.3,33.5,32.2,28.4,21.3,20.5.IR(neat,cm-1):2974,2927,2861,1687,1604,1421,1270,1140,1032,868,662,545.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+NH4]+:524.2401,measured:524.2388.HPLC:(IG,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝80/20,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝18.25min(少量)，26.08min(大量)。
实施例15
无色液体.(54mg,收率65％,92％ee).[α]D 30.0＝-1.07(c 1.04,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.18–7.10(m,2H),5.79–5.61(m,2H),5.16–4.99(m,4H),4.50–4.37(m,1H),3.88(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),3.32(d,J＝12.0Hz,1H),2.58(s,3H),2.66–2.53(m,1H),2.43(d,J＝12.4Hz,1H),2.38(s,3H),2.21–2.09(m,2H),2.02(d,J＝7.6Hz,2H),1.93(dd,J＝13.2,4.0Hz,1H),1.31(dd,J＝13.2,10.4Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.58(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.9,137.7,133.7,132.6,132.4,132.2,130.3,126.9,121.4(q,J＝254.3Hz),119.2,119.1,70.7(q,J＝2.4Hz),53.0,49.1,41.6,38.9,37.9,37.7,21.3,20.7.IR(neat,cm-1):3075,2971,2919,2864,1639,1601,1443,1278,1215,1132,993,914,780,648,577,541.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+H]+:418.1658,measured:418.1653.HPLC:(AY3,0.46*15cm,3μm,正己烷/异丙醇＝99/1,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝10.95min(少量)，12.19min(大量)。
实施例16
无色液体.(81mg,收率91％,86％ee).[α]D 30.1＝5.30(c 1.25,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),5.80–5.66(m,2H),5.03–4.89(m,4H),4.49–4.35(m,1H),3.90(dd,J＝11.6,4.4Hz,1H),3.30(d,J＝12.4Hz,1H),2.64(dd,J＝11.6,9.6Hz,1H),2.58(s,3H),2.40(d,J＝12.0Hz,1H),2.37(s,3H),2.03–1.74(m,5H),1.54–1.24(m,5H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.48(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.9,137.98,137.97,137.8,133.7,132.7,130.4,126.7,121.4(q,J＝254.3Hz),114.9,114.8,70.9(q,J＝2.3Hz),53.1,49.1,40.1,37.2,36.0,32.1,27.2,27.1,21.3,20.6.IR(neat,cm-1):2928,2859,1641,1604,1455,1269,1216,1137,997,911,668,549.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+NH4]+:463.2237,measured:463.2226.HPLC:(IF3,0.46*15cm,3μm,正己烷/异丙醇＝99/1,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝13.21min(大量)，13.86min(少量)。
实施例17
无色液体.(62mg,收率65％,88％ee).[α]D 30.1＝5.74(c 1.60,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.18–7.03(m,2H),5.82–5.62(m,2H),5.08–4.88(m,4H),4.46–4.33(m,1H),3.91(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),3.25(d,J＝12.0Hz,1H),2.62(dd,J＝11.2,9.6Hz,1H),2.58(s,1H),2.37(s,3H),2.41–2.33(m,1H),2.05–1.88(m,5H),1.38–1.00(m,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.43(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.8,138.3,138.1,137.7,133.6,132.7,130.4,126.8,121.4(q,J＝254.1Hz),115.0,114.9,71.0(q,J＝2.3Hz),53.2,48.9,40.2,37.1,36.4,34.1,34.0,32.4,22.1,21.9,21.3,20.6.IR(neat,cm-1):3075,2933,2860,1641,1604,1456,1270,1138,992,910,667,551.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+NH4]+:491.2550,measured:491.2538.HPLC:(IF3,0.46*15cm,3μm,正己烷/异丙醇＝99/1,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝12.49min(大量)，13.44min(少量)。
实施例18
白色固体.(76mg,收率80％,92％ee).(m.p.125–128℃).[α]D 30.1＝-194.86(c0.91,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.28–7.24(m,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,2H),7.23–7.16(m,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,2H),4.61(d,J＝12.4Hz,1H),4.28–4.14(m,1H),4.06(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),2.98(d,J＝12.4Hz,1H),2.42(s,3H),2.30(d,J＝12.4Hz,1H),2.23(t,J＝10.4Hz,1H),2.13(t,J＝12.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.41(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.1,144.2,142.3,131.9,129.9,128.9,128.6,127.7,127.6,127.0,126.7,126.3,121.3(q,J＝254.8Hz),71.0(q,J＝2.4Hz),53.7,49.7,46.3,41.0,21.5.IR(neat,cm-1):3064,3026,2972,2863,1595,1450,1343,1270,1216,1144,998,701,548.HPLC:(IG,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝80/20,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝7.71min(少量)，10.10min(大量)。
实施例19
白色固体.(64mg,收率65％,93％ee).(m.p.119–120℃)[α]D 30.2＝-80.43(c 0.87,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.29–7.05(m,12H),4.43(d,J＝12.4Hz,1H),4.34–4.21(m,1H),4.07(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),3.09–2.99(m,1H),2.76(d,J＝12.8Hz,1H),2.56(t,J＝10.4Hz,1H),2.40(s,3H),2.38(s,3H),2.18(dd,J＝12.4,11.6Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.46(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.2,144.1,142.2,138.3,133.8,131.4,130.7,128.8,128.6,127.2,127.0,126.9,126.6,126.1,121.4(q,J＝254.7Hz),71.0(q,J＝2.4Hz),53.5,49.0,46.5,41.1,21.3,20.7.IR(neat,cm-1):3060,2970,2923,2858,1601,1450,1269,1222,1137,1042,996,783,696,543.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+NH4]+:507.1924,measured:507.1912.HPLC:(IG,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝90/10,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝10.83min(少量)，12.20min(大量)。
实施例20
白色固体.(78mg,收率78％,90％ee).(m.p.164–165℃).[α]D 30.1＝-195.34(c1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),4.60(d,J＝12.0Hz,1H),4.33–4.18(m,1H),4.08(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),2.96(d,J＝12.4Hz,1H),2.44(s,3H),2.35(s,3H),2.32–2.26(m,4H),2.23(t,J＝10.4Hz,1H),2.11(t,J＝12.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.35(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.1,142.5,139.4,136.6,136.1,132.0,129.9,129.5,129.3,127.7,127.4,126.1,121.3(q,J＝254.6Hz),71.1(q,J＝2.4Hz),53.8,49.7,45.7,41.1,21.5,20.9,20.8.IR(neat,cm-1):2972,2858,1596,1512,1451,1352,1266,1156,995,811,655,555.HPLC:(IG,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝90/10,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝10.48min(少量)，14.70min(大量)。
实施例21
白色固体.(58mg,收率58％,93％ee).(m.p.143–145℃).[α]D 29.2＝-200.88(c1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.36–7.21(m,5H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝6.8Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.95–6.89(m,2H),4.60(d,J＝12.4Hz,1H),4.27–4.15(m,1H),4.05(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),2.97(d,J＝12.4Hz,1H),2.42(s,3H),2.35(s,3H),2.30–2.25(m,4H),2.22(t,J＝10.4Hz,1H),2.09(t,J＝12.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.36(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.2,144.1,142.2,138.3,138.2,132.1,129.9,128.7,128.5,128.3,127.7,127.4,126.8,124.6,123.3121.3(q,J＝254.7Hz),71.1(q,J＝2.4Hz),53.7,49.7,46.1,41.0,21.7,21.6,21.5.IR(neat,cm-1):3016,2959,2923,2867,1598,1452,1343,1272,1215,1144,1005,707,542.HPLC:(IG,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝90/10,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝7.92min(少量)，9.83min(大量)。
实施例22
白色固体.(74mg,收率72％,91％ee).(m.p.170–173℃).[α]D 30.2＝-185.87(c1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.11–7.02(m,4H),6.99–6.91(m,2H),4.49(d,J＝12.4Hz,1H),4.24–4.12(m,1H),4.07(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),2.88(d,J＝12.8Hz,1H),2.44(s,3H),2.28(d,J＝12.0Hz,1H),2.25(t,J＝10.4Hz,1H),2.12(t,J＝12.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.56(s,3F),-114.92–-115.10(m,1F),-115.38–-115.53(m,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.5(d,J＝245.9Hz),161.4(d,J＝245.4Hz),144.4,140.7(d,J＝3.0Hz),138.0(d,J＝3.0Hz),131.8,130.0,129.4(d,J＝7.9Hz),127.9(d,J＝8.0Hz),127.7,121.3(q,J＝254.9Hz),115.8(d,J＝21.1Hz),115.5(d,J＝21.1Hz),70.7(q,J＝2.3Hz),53.9,49.7,45.6,41.4,21.5.IR(neat,cm-1):3066,2976,2922,2866,1601,1509,1350,1270,1228,1158,994,824,656,550.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+NH4]+:529.1579,measured:529.1575.HPLC:(IG,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝90/10,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝9.78min(少量)，13.47min(大量)。
实施例23
白色固体.(74mg,收率68％,92％ee).(m.p.161–162℃).[α]D 30.2＝-192.66(c1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.8Hz,4H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),4.49(d,J＝12.4Hz,1H),4.25–4.11(m,1H),4.06(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H),2.87(d,J＝12.4Hz,1H),2.43(s,3H),2.28(d,J＝12.4Hz,1H),2.25(t,J＝10.4Hz,1H),2.11(t,J＝12.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.54(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.4,143.1,140.6,133.2,132.9,131.7,130.0,129.2,129.1,128.9,127.7,127.6,121.3(q,J＝255.0Hz),70.6(q,J＝2.4Hz),53.6,49.6,45.8,41.0,21.5.IR(neat,cm-1):2972,2859,1595,1489,1350,1269,1219,1156,1092,1001,889,820,778,656,552.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+NH4]+:561.0988,measured:561.0992.HPLC:(IG,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝90/10,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝11.94min(少量)，17.73min(大量)。
实施例24
黄色固体.(66mg,收率61％,89％ee).(m.p.121–123℃).[α]D 30.2＝-178.87(c1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),4.51(d,J＝12.4Hz,1H),4.28–4.16(m,1H),4.06(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.75(s,3H),2.88(d,J＝12.4Hz,1H),2.43(s,3H),2.25(d,J＝12.4Hz,1H),2.21(t,J＝10.4Hz,1H),2.09(t,J＝12.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.40(s,3F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.2,158.0,144.1,137.6,134.5,132.0,129.9,128.7,127.7,127.4,121.3(q,J＝254.6Hz),114.1,113.8,70.6(q,J＝2.4Hz),55.18,55.16,54.1,49.7,45.2,41.3,21.5.IR(neat,cm-1):2960,2843,1607,1509,1461,1342,1253,1152,1031,890,823,660,561.HRMS:m/z(ESI-TOF)calculated[M+NH4]+:553.1979,measured:553.1973.HPLC:(IG,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝80/20,流速0.7mL/min,检测波长214nm)保留时间＝15.15min(少量)，20.94min(大量)。
实施例25
在10mL封管内，首先按次序称量Pd络合物(15.8mg,0.02mmol,10mol％),配体L(6.1mg,0.01mmol,5mol％)、式II所示的烯烃(0.20mmol,1.0equiv.)以及氧化剂Selectfluor(86.4mg,0.24mmol,1.2equiv.)。随后，将封管拿到手套箱中，往其中继续加入CsOCF3(174.4mg,0.8mmol,4.0equiv.)。在氩气条件下，用注射器往预先冷却到-30℃的封管中加入3.6mL二氯甲烷和乙腈的混合溶剂(体积比为5:1)。之后将封管密封好，放入-30℃低温浴中搅拌反应36小时。反应结束后，用二氯甲烷稀释，用硅胶短柱过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂，最后通过快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯)得到目标产物III(收率82％，91％ee)。
实施例26
在10mL封管内，首先按次序称量Pd(CH3CN)2Cl2(5.2mg,0.02mmol,10mol％),配体L1(9.4mg,0.024mmol,12mol％)、式II所示的烯烃(53.4mg,0.2mmol,1equiv)以及氧化剂Selectfluor(144.0mg,0.4mmol,2.0equiv.)。随后，将封管拿到手套箱中，往其中继续加入三氟甲氧基化试剂((Me2N)3S OCF3)(149.4mg,0.6mmol,3.0equiv.)。在氩气条件下，用注射器往预先冷却到-20℃的封管中加入3.6mL四氢呋喃和乙腈的混合溶剂(体积比为5:3)。之后将封管密封好，放入-20℃低温浴中搅拌反应24小时。反应结束后，用二氯甲烷稀释，用硅胶短柱过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂，最后通过快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯)得到白色固体(收率53％,69％ee)。
实施例27
在10mL封管内，首先按次序称量Pd(CH3CN)2Cl2(5.2mg,0.02mmol,10mol％),配体L1(9.4mg,0.024mmol,12mol％)、式II所示的烯烃(53.4mg,0.2mmol,1equiv)以及氧化剂Selectfluor(144.0mg,0.4mmol,2.0equiv.)。随后，将封管拿到手套箱中，往其中继续加入三氟甲氧基化试剂(Me4NOCF3)(95.4mg,0.6mmol,3.0equiv.)。在氩气条件下，用注射器往预先冷却到-20℃的封管中加入3.6mL四氢呋喃和乙腈的混合溶剂(体积比为5:3)。之后将封管密封好，放入-20℃低温浴中搅拌反应24小时。反应结束后，用二氯甲烷稀释，用硅胶短柱过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂，最后通过快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯)得到白色固体(收率38％,69％ee)。
实施例28
在10mL封管内，首先按次序称量Pd(PhCN)2Cl2(7.6mg,0.02mmol,10mol％),配体L’(0.03mmol,15mol％)、式II所示的烯烃(53.4mg,0.2mmol,1.0equiv.)以及氧化剂Selectfluor(86.4mg,0.24mmol,1.2equiv.)。随后，将封管拿到手套箱中，往其中继续加入CsOCF3(174.4mg,0.8mmol,4.0equiv.)。在氩气条件下，用注射器往预先冷却到-30℃的封管中加入3.6mL二氯甲烷和乙腈的混合溶剂(体积比为5:1)。之后将封管密封好，放入-30℃低温浴中搅拌反应36小时。反应结束后，用二氯甲烷稀释，用硅胶短柱过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂，最后通过快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯)得到目标产物，产物收率及对映选择性如下表所示(当ee值为负值时，产物S构型过量)。
表1不同配体下的反应收率及ee％值
实施例31～49通用操作步骤：以
(实施例29)为例，实施例31～49以6位取代的2-氰基吡啶为起始原料。
Ar＝3，5-二叔丁基苯基
化合物S2的合成：于250mL反应瓶中加入S1(8.52g,18mmol)和二氯甲烷(150mL),搅拌下分批加入间氯过氧苯甲酸(7.5g,36mmol),室温反应，TLC监测。反应结束后，加入碳酸钾(7.0g),室温搅拌30分钟后减压抽滤，滤液旋干得到吡啶氮氧化合物。然后向吡啶氮氧化合物的二氯甲烷溶液(40mL)中加入三甲基氰硅烷(2.5mL，18mmol),室温搅拌10分钟后加入N,N-二甲基氨基甲酰氯(3.2mL，35mmol),室温反应，TLC监测。反应结束后加入10％的碳酸钾水溶液(60mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤旋干，柱层析分离，得到白色固体S2(7.5g)，收率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(s,2H),7.06(d,J＝1.6Hz,4H),5.66(s,1H),1.26(s,36H)。
化合物S3的合成：向S2(7.5g,15mmol)的甲醇溶液中(10mL),加入甲醇钠(240mg，4.5mmol),加热至40℃反应，TLC监测反应。反应结束后减压除去大部分甲醇，残留物中加入适量乙酸乙酯和水分液，有机相用饱和食盐水洗涤一次，有机相无水硫酸镁干燥，抽滤旋干，得到亚胺S3(7.4g)，收率93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(br s,1H),7.75–7.65(m,2H),7.32–7.26(m,3H),7.20–7.16(m,4H),5.61(s,1H),4.01(s,3H),1.27(s,36H)。
配体L的合成：向S3(5.3g,10mmol)和R-苯甘氨醇(1.4g,10mmol)的氯苯溶液(30mL)中加入浓盐酸(2滴)。氮气保护下，加热至80度反应，TLC监测反应。反应结束后减压除去氯苯，柱层析分离(洗脱剂：PE:EA＝10:1),得到白色固体产物L(5.0g)，收率81％。M.p.150-152℃.[α]D 28.5＝50.07(c 1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.42–7.17(m,8H),7.06(s,4H),5.87(s,1H),5.43(t,J＝9.6Hz,1H),4.89(t,J＝9.6Hz,1H),4.38(t,J＝8.8Hz,1H),1.25(s,36H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.8,164.3,150.3,146.1,142.0,141.5,136.5,128.7,127.7,126.9,125.9,123.8,122.1,120.1,75.38,70.2,60.1,34.8,31.4.IR(neat,cm-1):2956,2900,2867,1639,1586,1459,1360,1246,1194,1105,978,747,703,537.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:615.4309,measured:615.4292。
实施例30
以
为例：于250mL反应瓶中加入取代的吡啶S1(4.9g,20mmol)和二氯甲烷(60mL),搅拌下分批加入间氯过氧苯甲酸(7.2g,35mmol),室温反应，TLC监测。反应结束后，加入5.0g K2CO3,室温搅拌30min后减压抽滤，滤液旋干得到吡啶氮氧化合物S2，直接投入下一步反应。
于100ml蛋形瓶中加入S2(5.2g,20mmol)，二氯甲烷(40mL),三甲基氰硅烷(2.5g,26mmol),室温搅拌10min后加入N,N-二甲基氨基甲酰氯(2.7g,26mmol),室温反应3d。加入10％K2CO3(80ml)淬灭反应，室温搅拌10min后分液，水相用DCM萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤旋干，柱层析分离，得到白色固体S3 2.1g，收率39％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.23(m,7H),7.17-7.14(m,4H),5.73(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.1,141.5,137.4,133.4,129.2,128.6,127.2,126.9,126.4,117.3 59.1.HRMS:m/z(EI)calculated[M]+:270.1157,measured:270.1158.
50ml蛋形瓶中加入S3(2.1g,7.7mmol),MeOH(10mL),搅拌下加入甲醇钠(125mg),加热至40℃反应，TLC监测反应。反应结束后减压除去大部分甲醇，残留物中加入适量乙酸乙酯和水分液，有机相用饱和食盐水洗涤一次，有机相无水硫酸镁干燥，抽滤旋干，得到S42.1g(产物具有足够的纯度可以直接投入下一步反应)，收率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(br,1H),7.77-7.69(m,2H),7.31-7.18(m,11H),5.71(s,1H),3.98(s,3H)。
25ml蛋形瓶中加入S4(2.1g,7mmol),D-苯甘氨醇(586mg,5mmol),PhCl(15ml)，混合液搅拌均匀后加入浓盐酸HCl(2滴)。氮气保护下，80℃加热反应，TLC监测反应。反应结束后减压除去氯苯，柱层析分离(洗脱剂：PE:EA:Et3N＝10:1:0.5),得到白色固体产物1.14g，收率42％。熔点：106-108℃.[α] D 27.2＝61.18(c 1.06,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.29(m,9H),7.25-7.20(m,3H),7.17-7.14(m,4H),5.98(s,1H),5.43(t,J＝9.6Hz,1H),4.88(t,J＝9.6Hz,1H),4.38(t,J＝8.4Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ164.0,163.4,146.3,142.5,141.8,136.8,129.3,128.7,128.4,127.6,126.8,126.5,126.0,122.3,75.4,70.1,59.2.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:391.1805,measured:391.1798.IR(neat):3059,1634,1568,1493,1450,1359,1243,1154,968,706,697cm-1.
实施例31
[α] D 32.0＝30.55(c 1.33,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.24(m,10H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),5.45(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),4.91(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),4.41(t,J＝8.4Hz,1H),4.31(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.0,161.6,146.0,141.8,138.9,137.0,129.3,128.7,128.6,127.7,126.8,126.5,125.3,122.0,75.4,70.2,44.6.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:315.1492,measured:315.1487.IR(neat):3027,1636,1571,1493,1452,1363,1107,1081,973,743,696cm-1.
实施例32
[α] D 31.0-57.25(c 1.01,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.26(m,9H),7.24-7.19(m,3H),7.15-7.13(m,4H),5.96(s,1H),5.41(dd,J＝10.0,8.8Hz,1H),4.85(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),4.35(t,J＝8.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.0,163.4,146.3,142.5,141.8,136.8,129.3,128.7,128.3,127.6,126.8,126.5,126.0,122.3,75.4,70.1,59.2.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:391.1805,measured:391.1797.IR(neat):3023,1634,1568,1493,1450,1359,1243,1104,968,760,697cm-1.
实施例33
[α] D 31.8 65.22(c 0.96,CHCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.27(m,5H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),5.43(t,J＝9.6Hz,1H),4.90(t,J＝9.2Hz,1H),4.39(t,J＝8.8Hz,1H),2.77(d,J＝7.2Hz,2H),1.83-1.79(m,1H),1.68-1.65(m,5H),1.23-1.19(m,3H),1.05-0.99(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.2,161.6,146.2,141.9,136.3,128.6,127.6,126.8,125.7,121.7,75.4,70.1,46.2,38.3,32.9,26.4,26.1.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:321.1961,measured:321.1955.IR(neat):2923,1640,1589,1492,1365,1259,1126,1100,974,746,730cm-1.
实施例34
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.40–7.20(m,6H),5.41(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),4.88(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),4.37(t,J＝8.8Hz,1H),2.89(d,J＝7.6Hz,2H),2.40–2.20(m,1H),1.80–1.60(m,4H),1.60–1.41(m,2H),1.30–1.08(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.2,162.4,146.0,141.9,136.5,128.6,127.6,126.7,125.1,121.6,75.3,70.1,44.3,40.4,32.3,24.9.
实施例35
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝7.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.40–7.20(m,6H),5.42(dd,J＝10.0,8.8Hz,1H),4.89(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),4.37(t,J＝8.4Hz,1H),2.80(d,J＝7.2Hz,2H),2.10–1.95(m,1H),1.75–1.20(m,12H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.3,162.0,146.1,141.9,136.4,128.7,127.6,126.8,125.7,121.7,75.4,70.1,46.5,39.9,34.2,28.3,26.2.
实施例36
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.42–7.20(m,6H),5.43(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),4.90(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),4.37(t,J＝8.4Hz,1H),2.80(t,J＝8.8Hz,1H),2.35–2.20(m,2H),2.00–1.88(m,2H),1.60–1.35(m,10H),1.30–1.10(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.1,164.6,145.5,142.1,135.9,128.7,127.6,126.8,125.1,121.7,75.5,70.0,57.5,44.7,44.6,31.83,31.77,30.6,30.5,25.3,25.2,24.6,24.5.
实施例37
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.40–7.30(m,5H),7.19.(d,8.0Hz,1H),5.87(s,1H),5.42(dd,J＝9.6,8.8Hz,1H),4.90(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),4.37(t,J＝8.4Hz,1H),2.71(t,J＝7.6Hz,1H),2.00–1.45(m,12H),1.40–0.55(m,10H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.7,163.5,145.7,142.2,135.5,128.7,127.6,126.8,125.4,121.8,75.4,70.0,59.2,37.9,31.8,31.76,29.6,29.5,26.7,26.6.
实施例38
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.40–7.30(m,5H),7.28–7.20(m,1H),5.43(t,J＝8.8Hz,1H),4.90(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),4.38(t,J＝8.8Hz,1H),2.90(t,J＝7.2Hz,1H),2.00–1.00(m,12H),0.83(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.5,164.5,146.0,142.1,136.5,128.7,127.6,126.8,123.7,121.9,70.1,56.4,48.0,35.3,29.6,22.8,14.0.
实施例39
[α] D 31.4-107.84(c 1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.28(m,5H),7.25-7.20(m,6H),7.02-6.99(m,6H),6.95-6.92(m,4H),6.08(d,J＝10.4Hz,1H),5.97(s,1H),5.79(d,J＝10.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.3,163.6,146.2,142.6,137.3,136.9,136.3,129.32,129.30,128.3,127.9,127.5,127.3,126.9,126.5,126.3,126.2,122.3,85.7,74.5,59.1.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:467.2118,measured:467.2109.IR(neat):3062,1663,1642,1571,1492,1450,1330,1155,1106,970,912,727,695cm-1.
实施例40
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.30–7.15(m,7H),7.06(s,4H),5.86(s,1H),5.39(t,J＝8.8Hz,1H),4.86(t,J＝9.6Hz,1H),4.36(t,J＝8.4Hz,1H),2.33(s,3H)1.24(s,36H),.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.7,164.2,150.3,146.2,141.6,141.5,139.0,137.3,136.4,129.4,126.8,125.9,123.8,122.1,120.1,75.4,67.0,60.1,34.8,31.4,21.1.
实施例41
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝7.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.35–7.20(m,5H),7.10–6.95(m,6H),5.87(s,1H),5.41(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),4.87(t,J＝10.4,8.8Hz,1H),4.33(t,J＝8.8Hz,1H),1.24(s,36H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-114.85–-114.96(m,1F).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.9,164.4,150.4,145.9,141.5,136.5,128.6,128.5,126.0,123.8,122.1,120.2,115.7,115.5,75.4,69.6,60.1,34.8,31.4.
实施例42
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.30–7.23(m,4H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(s,4H),5.86(s,1H),5.39(dd,J＝10.0,8.8Hz,1H),4.86(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),4.42(t,J＝8.4Hz,1H),1.30(s,9H),1.24(s,36H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.7,164.1,150.6,150.3,146.2,141.58,141.55,138.9,136.4,126.7,125.9,125.7,123.8,122.1,120.1,75.3,69.9,60.1,34.8,34.5,31.4,31.3.
实施例43
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝10.4Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.02(s,2H),6.98(s,2H),5.64(s,1H),4.25–4.10(m,1H),3.79(dd,J＝11.6,3.6Hz,1H),3.39(dd,J＝11.6,8.8Hz,1H),1.24(s,36H),0.86(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.7,163.2,150.44,150.39,148.5,141.6,141.4,137.6,126.6,123.7,123.6,120.1,120.1,119.8,59.5,58.1,45.0,35.1,34.8,31.4,26.7.
实施例44
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.61–7.55(m,1H),7.30–7.20(m,5H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(s,4H),5.83(s,1H),5.78(d,J＝8.0Hz,1H),5.64–5.52(m,1H),3.60–3.40(m,1H),1.22(s,36H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.6,163.6,150.3,146.3,141.7,141.5,139.9,136.3,128.5,127.4,125.71,125.65,125.3,123.7,122.0,120.1,83.8,77.0,56.0,39.8,34.8,31.4.
实施例45
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.40–7.27(m,5H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(s,2H),6.75(s,4H),5.79(s,1H),5.42(t,J＝8.8Hz,1H),4.88(t,J＝8.8Hz,1H),4.37(t,J＝8.8Hz,1H),2.24(s,12H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.2,163.9,146.2,142.5,141.9,137.7,136.7,128.8,128.2,127.7,127.2,126.9,126.1,122.2,75.4,70.2,59.2,21.4.
实施例46
[α] D 32.4 71.20(c 1.07,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.19(m,9H),7.15-7.13(m,4H),6.89-6.87(m,2H),5.95(s,1H),5.37(t,J＝9.6Hz,1H),4.84(t,J＝9.6Hz,1H),4.34(t,J＝8.4Hz,1H),3.79(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ163.8,163.4,159.1,146.4,142.5,136.8,134.0,129.3,128.4,128.0,126.5,126.0,122.3,114.1,75.4,69.7,59.2,55.3.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:421.1911,measured:421.1902.IR(neat):2889,1630,1612,1511,1448,1358,1241,1175,1102,1028,970,824,699cm-1.
实施例47
[α] D 26.5 38.45(c 1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.14(m,15H),5.95(s,1H),5.39(t,J＝9.2Hz,1H),4.85(t,J＝9.2Hz,1H),4.29(t,J＝8.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.2,163.5,146.1,142.4,140.3,136.9,133.4,129.3,128.8,128.4,128.1,126.5,126.1,122.3,69.4,59.2.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:425.1415,measured:425.1408.IR(neat):2991,1633,1568,1490,1449,1359,1242,1102,1084,970,700cm-1.
实施例48
[α] D 32.6 22.28(c 1.24,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.29(m,6H),7.17-7.14(m,3H),5.46(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),4.92(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),4.42(t,J＝8.8Hz,1H),4.30(s,2H),1.31(s,18H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ164.1,162.0,151.0,145.9,141.9,137.9,136.9,128.7,127.7,126.8,125.2,123.7,121.9,120.4,75.4,70.3,45.2,34.8,31.4.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:427.2744,measured:427.2736.IR(neat):2961,1640,1454,1362,1247,1106,977,746,698,661cm-1.
实施例49
[α] D 32.3 27.33(c 1.41,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.29(m,5H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.92-6.86(m,3H),5.45(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),4.91(dd,J＝10.0,8.8Hz,1H),4.42(t,J＝8.4Hz,1H),4.23(s,2H),2.29(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.0,161.8,145.9,141.9,138.8,138.1,136.9,128.7,128.1,127.7,127.1,126.8,125.3,121.9,75.4,70.2,44.5,21.2.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:343.1805,measured:343,1798.IR(neat):2967,1637,1570,1453,1362,1254,1106,1081,977,745,696cm-1.
实施例50
在10mL反应管中，依次加入钯催化剂(0.01mmol),配体I(0.012mmol)，底物X-a(0.1mmol),氧化剂XI(0.4mmol)和醋酸(0.5mmol)。随后加入三氟甲苯(0.3mL)溶解，0℃下反应。TLC板检测，反应结束后，乙酸乙酯稀释反应液，硅胶短柱过滤，溶剂选干，粗样品柱层析分离，得到化合物P1。ee值由HPLC通过手性柱拆分测定。
表2.不同氧化剂在不对称胺氧化反应中的结果
表3.不同钯催化剂在不对称胺氧化反应中的结果
| [Pd] | 收率(％) | ee值(％) |
| Pd(OAc)<sub>2</sub> | 74 | 78 |
| PdCl<sub>2</sub> | 51 | 64 |
| Pd(OTFA)<sub>2</sub> | 59 | 74 |
| PdCl<sub>2</sub>(CH<sub>3</sub>CN)<sub>2</sub> | 65 | 71 |
表4.不同配体在不对称胺氧化反应中的结果
aEtOAc，室温.bEtOAc，0℃.cPhCF3，0℃.d不加HOAc.
实施例51
在10mL反应管中，依次加入Pd(OAc)2(0.02mmol，4.4mg)，配体I(0.024mmol，9.4mg)，底物X(0.2mmol)，PhI(OAc)2XI(0.4mmol，128.8mg)。随后加入三氟甲苯(0.6mL)溶解，0℃下反应。TLC板检测，反应结束后，乙酸乙酯稀释反应液，硅胶短柱过滤，溶剂选干，粗样品柱层析分离，得到化合物XII。ee值由HPLC通过手性柱拆分测定。
化合物P1
白色固体(53.1mg,82％yield,92％ee).[α] D 26.9＝41.17(c 1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),5.01-4.97(m,1H),3.60(dd,J＝10.8,3.6Hz,1H),3.04(d,J＝11.2Hz,1H),2.43(s,3H),2.42(dd,J＝10.8,8.4Hz,1H),2.31(d,J＝11.2Hz,1H),2.02(s,3H),1.68-1.65(m,1H),1.19-1.15(m,1H),1.06(s,3H),1.00(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,143.4,133.2,129.5,127.3,66.7,56.6,49.0,41.7,31.5,27.8,25.3,21.3,20.9.
HPLC(IC,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝50/50,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝15.18min(少量)and 26.36min(多量).
化合物P2
白色固体(50.7mg,75％yield,95％ee).熔点80-82℃.[α] D 33.0＝29.49(c 1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.13-7.09(m,2H),4.98-4.93(m,1H),3.59(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),3.05(d,J＝12.0Hz,1H),2.73(dd,J＝11.6,8.8Hz,1H),2.65-2.59(m,4H),2.36(s,3H),2.00(s,3H),1.71(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),1.29(dd,J＝13.2,9.6Hz,1H),0.97(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.0,143.6,137.7,133.4,132.9,130.4,126.7,66.9,56.1,48.2,41.9,31.8,27.9,25.6,21.3,21.1,20.6.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+NH4]+:357.1843,measured:357.1836.IR(neat):2959,1732,1596,1467,1340,1236,1160,1087,911,805,627cm-1.
HPLC(IC,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝50/50,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝14.10min(少量)and 30.03min(多量).
化合物P3
淡黄色黏稠液体(56.5mg,80％yield,92％ee).[α] D 33.4＝15.54(c 0.94,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),5.02-4.96(m,1H),3.64(dd,J＝10.8,4.4Hz,1H),3.17(d,J＝11.6Hz,1H),2.43(s,3H),2.36(t,J＝9.6Hz,1H),2.21(d,J＝11.6Hz,1H),2.00(s,3H),1.77(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),1.50-1.40(m,2H),1.37-1.23(m,2H),1.08(dd,J＝13.2,10.0Hz,1H),0.83-0.76(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.9,143.5,133.5,129.7,127.5,66.7,53.8,49.4,37.9,36.9,28.6,25.3,21.5,21.1,7.2,7.1.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+NH4]+:371.1999,measured:371.1995.
HPLC(IC,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝50/50,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝13.90min(少量)and 21.49min(大量).
化合物P4
白色固体(62.5mg,82％yield,93％ee).熔点92-93℃.[α] D 23.3＝18.66(c 1.07,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),5.02-4.97(m,1H),3.67(dd,J＝11.2,4.4Hz,1H),3.19(d,J＝11.6Hz,1H),2.44(s,3H),2.36(t,J＝10.0Hz,1H),2.21(d,J＝11.6Hz,1H),2.01(s,3H),1.79(dd,J＝13.6,4.0Hz,1H),1.41-1.37(m,2H),1.26-1.17(m,6H),1.09(dd,J＝13.2,10.0Hz,1H),0.92-0.85(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.9,143.5,133.4,129.7,127.5,66.7,54.4,49.4,39.5,38.7,36.9,35.9,21.5,21.1,16.0,14.74,14.70.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:382.2047,measured:382.2039.
HPLC(IC3,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝50/50,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝8.32min(少量)and 10.94min(大量).
化合物P5
白色固体(58.0mg,68％yield,87％ee).[α] D 33.6＝-18.05(c1.10,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.33-7.17(m,10H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),5.30-5.22(m,1H),3.59(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),3.31(d,J＝11.2Hz,1H),2.89(s,2H),2.67(d,J＝14.0Hz,1H),2.57(d,J＝14.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.30(d,J＝11.6Hz,1H),2.06(t,J＝9.6Hz,1H),2.00(s,3H),1.77(dd,J＝12.8,4.4Hz,1H),1.15(dd,J＝12.8,10.0Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,143.8,136.9,136.5,132.5,131.0,130.9,129.6,128.1,127.9,127.6,126.5,126.3,66.6,52.3,49.1,43.9,42.5,38.5,35.9.21.5,21.0.
HPLC(IC,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝50/50,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝17.69min(少量)and 35.08min(大量).
化合物P6
白色固体(66.2mg,75％yield,80％ee).M.p.142-144℃.[α] D 27.5＝9.96(c 1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.98(m,1H),4.15-3.96(m,4H),3.20-2.90(m,4H),2.43(s,3H),2.05(s,3H),2.04(s,3H),2.01(s,3H),1.72-1.68(m,1H),1.58-1.53(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,170.4,169.9,143.9,133.3,129.8,127.5,65.7,65.0,64.7,49.1,48.9,37.9,31.8,21.5,21.0,20.7,20.6.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+NH4]+:459.1796,measured:459.1790.
HPLC(IC,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝50/50,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝35.97min(少量)and 50.80min(大量).
化合物P7
白色固体(77.2mg,86％yield,93％ee).[α] D 22.0＝-51.06(c 1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝7.6Hz,2H),7.35-7.15(m,10H),4.84-4.77(m,1H),4.23(d,J＝12.4Hz,1H),3.70(dd,J＝10.4,4.0Hz,1H),2.82-2.80(m,2H),2.47(t,J＝10.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.16(dd,J＝12.4,10.0Hz,1H),1.87(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.7,145.6,143.8,143.3,132.2,129.7,128.5,128.3,127.6,127.4,126.5,126.4,126.3,66.8,53.9,49.1,45.9,39.3,21.4,20.8.
HPLC(IC,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝50/50,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝14.02min(大量)and 24.55min(少量).
化合物P8
白色固体(79.6mg,82％yield,92％ee).M.p.160-162℃.[α] D 26.1＝-72.35(c 1.01,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.40-7.27(m,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.14-7.11(m,2H),7.02(t,J＝8.4Hz,2H),6.94(t,J＝8.4Hz,2H),4.79-4.75(m,1H),4.13(d,J＝12.4Hz,1H),3.71(dd,J＝10.4,4.0Hz,1H),2.76-2.72(m,2H),2.47(t,J＝9.6Hz,1H),2.42(s,3H),2.11(dd,J＝12.4,10.4Hz,1H),1.90(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,161.3(d,J＝245.2Hz),161.2(d,J＝245.2Hz),144.0,141.3(d,J＝2.3Hz),138.9(d,J＝3.8Hz),132.1,129.9,129.2(d,J＝8.4Hz),128.1(d,J＝7.6Hz),127.7,115.5(d,J＝21.2Hz),115.3(d,J＝21.3Hz),66.6,54.2,49.1,45.2,39.7,21.5,20.8.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-115.8(m),-115.9(m).HRMS:m/z(ESI)calculated[M+NH4]+:503.1811,measured:503.1807.
HPLC(IC3,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝70/30,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝12.58min(少量)and 21.55min(大量).
化合物P9
白色固体(89.1mg,86％yield,95％ee).M.p.166-168℃.[α] D 24.0＝-63.84(c 1.05,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.27(m,6H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),4.79-4.75(m,1H),4.10(d,J＝12.4Hz,1H),3.70(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),2.77-2.73(m,2H),2.48(t,J＝9.6Hz,1H),2.42(s,3H),2.11(dd,J＝12.4,10.0Hz,1H),1.90(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.7,144.1,143.7,141.6,132.7,132.1,129.9,128.9,128.8,128.7,127.9,127.6,66.5,53.8,49.1,45.4,39.3,21.5,20.8.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+NH4]+:535.1220,measured:535.1219.
HPLC(IC3,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝70/30,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝11.24min(少量)and 21.44min(大量).
化合物P10
白色固体(72.5mg,71％yield,92％ee).M.p.94-96℃.[α] D 22.4＝-74.13(c 0.98,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.29(m,4H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),4.82-4.77(m,1H),4.22(d,J＝12.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.78-3.74(m,1H),3.74(s,3H),2.76(d,J＝12.8Hz,1H),2.64(d,J＝12.0Hz,1H),2.41(s,3H),2.38(t,J＝10.0Hz,1H),2.06(dd,J＝12.4,10.8Hz,1H),1.92(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,157.9,157.8,143.8,138.2,135.5,132.3,129.8,128.6,127.7,127.5,113.9,113.7,66.9,55.2,55.1,54.3,49.2,44.9,39.8,21.5,20.9.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+NH4]+:527.2210,measured:527.2207.
HPLC(IC-3,0.46*25cm,3μm,正己烷/异丙醇＝70/30,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝27.91min(大量)and 36.12min(少量).
化合物P11
白色固体(64.2mg,67％yield,89％ee).M.p.162℃.[α] D 26.6＝-45.85(c 1.02,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.32-7.28(m,4H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.07-7.03(m,4H),4.82-4.75(m,1H),4.27(d,J＝12.0Hz,1H),3.74(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),2.80(d,J＝12.8Hz,1H),2.67(d,J＝12.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.38(t,J＝10.0Hz,1H),2.30(s,3H),2.27(s,3H),2.07(dd,J＝12.4,10.8Hz,1H),1.91(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,143.8,143.1,140.4,136.1,135.9,132.4,129.8,129.3,129.1,127.8,127.3,126.3,67.0,54.1,49.2,45.5,39.6,21.5,20.9,20.88,20.83.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+NH4]+:495.2312,measured:495.2308.
HPLC(IC-3,0.46*25cm,3μm,正己烷/异丙醇＝85/15,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝25.32min(大量)and 27.42min(少量).
化合物P12
白色固体(61.6mg,65％yield,94％ee).M.p.85℃.[α] D 24.6＝-65.38(c 1.12,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.19(m,3H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.02-6.97(m,4H),4.81-4.76(m,1H),4.27(d,J＝12.0Hz,1H),3.73(dd,J＝10.4,4.0Hz,1H),2.83(d,J＝12.0Hz,1H),2.73(d,J＝12.0Hz,1H),2.44-2.39(m,4H),2.33(s,3H),2.27(s,3H),2.17-2.04(m,1H),1.90(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,145.7,143.8,143.2,137.99,137.95,132.5,129.8,128.4,128.3,128.2,127.7,127.2,127.1,127.0,124.5,123.5,66.9,53.9,49.1,45.7,39.5,21.7,21.6,21.5,20.9.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+NH4]+:495.2312,measured:495.2308.
HPLC(IC-3,0.46*25cm,3μm,正己烷/异丙醇＝85/15,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝19.32min(大量)and 28.11min(少量).
化合物P13
白色固体(42.3mg,65％yield,83％ee).M.p.162-165℃.[α] D 33.5＝18.14(c 1.07,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.99-4.93(m,1H),3.48(dd,J＝11.6,4.0Hz,1H),2.83-2.74(m,3H),2.43(s,3H),2.03(s,3H),1.54-1.47(m,2H),0.55-0.48(m,2H),0.44-0.36(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.1,143.6,133.7,129.7,127.6,67.9,53.9,48.8,37.7,21.5,21.1,15.7,11.0,10.8.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:324.1264,measured:324.1257.
HPLC(IC,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝50/50,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝18.60min(少量)and 43.20min(大量).
化合物P14
白色固体(59.7mg,85％yield,90％ee).M.p.84-86℃.[α] D 32.9＝23.02(c 1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.94-4.89(m,1H),3.56(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),3.03(d,J＝11.6Hz,1H),2.48(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),2.43(s,3H),2.35(d,J＝11.6Hz,1H),2.02(s,3H),1.79-1.50(m,7H),1.43-1.30(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.0,143.5,133.4,129.7,127.5,67.5,54.7,49.1,42.7,41.1,37.6,35.7,24.5,24.2,21.5,21.1.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+NH4]+:369.1843,measured:369.1836.
HPLC(IC,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝50/50,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝15.23min(少量)and 23.01min(大量).
化合物P15
白色固体(52.7mg,72％yield,92％ee).[α] D 34.6＝14.15(c 1.01,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),5.00-4.96(m,1H),3.62(dd,J＝10.8,4.4Hz,1H),3.28(d,J＝11.6Hz,1H),2.45(dd,J＝10.8,8.8Hz,1H),2.43(s,3H),2.31(d,J＝11.6Hz,1H),2.01(s,3H),1.80(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),1.50-1.30(m,10H),1.13(dd,J＝13.2,9.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.0,143.5,133.5,129.7,127.4,66.5,49.6,36.5,34.3,33.4,26.2,21.5,21.4,21.2,21.1.
HPLC(IC,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝50/50,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝15.69min(少量)and 26.20min(大量).
化合物P16
白色固体(60.4mg,83％yield,91％ee).M.p.142-145℃.[α] D 33.3＝16.79(c 0.99,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.99-4.89(m,1H),3.70-3.61(m,4H),3.51(d,J＝10.8Hz,1H),3.27(d,J＝11.2Hz,1H),2.63-2,54(m,2H),2.42(s,3H),2.01(s,3H),1.83-1.79(m,1H),1.60-1.52(m,4H),1.30-1.23(m,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.9,143.7,133.4,129.7,127.4,66.0,63.2,63.1,53.3,49.4,39.9,35.8,33.7,32.1,21.5,21.0.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+NH4]+:385.1792,measured:385.1785.
HPLC(IC,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝50/50,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝31.87min(少量)and 60.55min(大量).
化合物P17
无色粘稠液体(65.6mg,70％yield,91％ee).[α] D 26.8＝9.24(c 0.97,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.99-4.94(m,1H),3.69-3.10(m,6H),3.05-2.69(m,1H),2.55-2.30(m,4H),2.01(s,3H),1.85-1.36(m,15H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.9,154.8,143.7,133.5,129.8,127.4,79.5,66.1,53.1,49.5,39.3,38.5,34.9,32.9,28.4,25.3,21.5,21.0.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+NH4]+:484.2476,measured:484.2471.
HPLC(IC-3,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝50/50,流速0.7mL/min,检测范围波长230nm)保留时间＝24.14min(少量)and 78.37min(大量).
化合物P18
白色固体(57.1mg,72％yield,82％ee).M.p.123-125℃.[α] D 33.6＝3.44(c 0.20,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.95-4.89(m,1H),3.81(d,J＝11.6Hz,1H),3.68-3.58(m,3H),3.27-2.99(m,4H),2.43(s,3H),2.03(s,3H),1.54-1.50(m,1H),1.41(s,6H),1.38-1.32(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.9,143.7,133.4,129.7,127.6,98.4,66.3,66.2,65.9,50.2,49.4,33.8,33.7,26.8,21.5,21.1,20.3.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+NH4]+:415.1897,measured:415.1890.
HPLC(IC,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝50/50,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝18.81min(少量)and 23.50min(大量).
化合物P19
无色粘稠液体(56.8mg,75％yield,92％ee).[α] D 26.4＝15.71(c 0.95,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),4.99-4.92(m,1H),3.68(dd,J＝10.8,4.4Hz,1H),3.17(d,J＝11.6Hz,1H),2.43(s,3H),2.32(t,J＝10.0Hz,1H),2.13(d,J＝11.2Hz,1H),2.01(s,3H),1.87(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),1.76-1.69(m,1H),1.63-1.35(m,11H),1.06(dd,J＝12.8,10.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.9,143.5,133.5,129.7,127.4,66.8,55.5,49.3,41.3,39.6,37.6,35.3,30.3,30.2,22.6,22.4,21.5,21.1.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+:380.1890,measured:380.1885.
HPLC(IC,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝50/50,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝15.53min(少量)and 22.95min(大量).
化合物P20
无色粘稠液体(36.2mg,48％yield,96％ee).[α] D 33.7＝3.94(c 0.89,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),5.82-5.70(m,2H),5.13-5.00(m,5H),3.58(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H),3.13(d,J＝11.2Hz,1H),2.47-2.42(m,4H),2.35(d,J＝11.2Hz,1H),2.20-2.18(m,2H),2.10-2.06(m,2H),2.02(s,3H),1.75(dd,J＝13.6,4.8Hz,1H),1.18(dd,J＝13.6,9.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.9,143.6,133.3,132.8,132.7,129.7,127.5,119.1,118.9,66.4,53.7,49.4,41.2,38.6,37.7,37.4,21.5,21.1.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+NH4]+:395.1999,measured:395.1991.
HPLC(IC,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝50/50,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝12.91min(少量)and 16.69min(大量).
化合物P21
白色固体(43.9mg,62％yield,98％ee).M.p.94-96℃.[α] D 27.8＝37.04(c 1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),5.89-5.83(m,1H),5.20-5.12(m,3H),3.71(dd,J＝11.2,4.4Hz,1H),3.30(d,J＝12.0Hz,1H),2.55(d,J＝12.0Hz,1H),2.48-2.42(m,4H),2.34-2.31(m,2H),2.03(s,3H),1.99(dd,J＝13.6,4.4Hz,1H),1.38(dd,J＝13.2,9.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.9,143.6,133.3,131.9,129.8,127.5,119.9,69.9,66.5,54.8,48.9,44.0,39.8,21.5,21.0.HRMS:m/z(ESI)calculated[M+NH4]+:371.1635,measured:371.1630.
HPLC(IC,0.46*25cm,5μm,正己烷/异丙醇＝50/50,流速0.7mL/min,检测范围波长214nm)保留时间＝30.48min(少量)and 70.64min(大量).
对比实施例1
在10mL封管内，首先按次序称量Pd(CH3CN)2Cl2(5.2mg,0.02mmol,10mol％),配体L1(9.4mg,0.024mmol,12mol％)、式II所示的烯烃(53.4mg,0.2mmol,1.0equiv.)以及氧化剂Selectfluor(144.0mg,0.4mmol,2.0equiv.)。随后，将封管拿到手套箱中，往其中继续加入三氟甲氧基化试剂(MOCF3)(0.6mmol,3.0equiv.)。在氩气条件下，用注射器往预先冷却到-20℃的封管中加入3.6mL四氢呋喃和乙腈的混合溶剂(体积比为5:3)。之后将封管密封好，放入-20℃低温浴中搅拌反应24小时。反应结束后，用二氯甲烷稀释，用硅胶短柱过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂，最后通过快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯)得到目标产物，产物收率及对映选择性如下表所示。
表5不同三氟甲氧基化试剂对反应收率及ee％的影响
对比实施例2
在10mL干燥的封管内，依次称入Pd(CH3CN)2Cl2(5.2mg,0.02mmol,10mol％)、SelectFluor(141.6mg,0.4mmol,2.0equiv.)以及式II所示的烯烃(53.4mg,0.2mmol,1.0equiv.)，最后加入搅拌子，在氩气条件下，将封管放到-20℃低温槽中预先冷却2min。随后用注射器加入1.6mL四氢呋喃和乙腈的混合溶剂(体积比为5:3)和三氟甲氧基化试剂(MOCF3)(3.0equiv.)，之后将封管密封好，放入-20℃低温槽中搅拌6小时。反应完成后，用二氯甲烷稀释，硅胶短柱过滤，浓缩，用旋转蒸发仪除去溶剂，最后通过快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯)得到目标产物，产物收率如下表所示。
表6不同三氟甲氧基化试剂对消旋反应收率的影响
| 编号 | 三氟甲氧基化试剂 | 收率％ |
| 1 | AgOCF<sub>3</sub> | 72 |
| 2 | CsOCF<sub>3</sub> | 10 |
| 3 | Me<sub>4</sub>NOCF<sub>3</sub> | 11 |
| 4 | (Me<sub>2</sub>N)<sub>3</sub>SOCF<sub>3</sub> | 15 |
Claims (10)
1.一种手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在保护气体下，有机溶剂中，在钯催化剂、如式I所示的噁唑啉类配体和氧化剂的作用下，将如式II所示的化合物与MOCF3进行如下所示的反应，得到如式III所示的化合物即可，
其中，
R1和R2各自独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、或取代或未取代的C6-30芳基；
R3为取代或未取代的C6-30芳基；
R4为氢；或，R3和R4与它们之间的碳原子连接形成
R1或R2中，所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基和取代或未取代的C6-30芳基中的取代是指被卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、
氰基、C6-30芳基和卤素取代的C1-10烷基中的一个或多个所取代，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；R5为C1-10烷基；
R3中，所述的取代或未取代的C6-30芳基中的取代是指被卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、
氰基、C6-30芳基和卤素取代的C1-10烷基中的一个或多个所取代，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
用*标注的碳为S构型或R构型手性碳；
R6和R7各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、R6和R7与它们之间的碳原子连接形成C3-C20环烷基、或R6和R7与它们之间的碳原子连接形成取代或未取代的C3-C20杂环基，其中杂环基中杂原子独立地选自N、O和S，杂原子个数为1、2或3；所述的取代或未取代的C1-C6的烷基中的取代是指被-OCOR9和-CH＝CH2中的一个或多个取代，当有多个取代基时，所述的取代基相同或不同；所述的取代或未取代的C6-C20芳基中的取代是指被C1-C6的烷基、卤素和C1-C6的烷氧基中的一个或多个取代，当有多个取代基时，所述的取代基相同或不同；所述的取代或未取代的C3-C20杂环烷基中的取代是指被-COOR10取代；所述的R9为C1-C6烷基；所述的R10为C1-C6烷基；R6和R7相同或不同；
所述的R8为取代或未取代的苯磺酰基，所述取代或未取代的苯磺酰基中的取代是指被C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个或多个取代，当有多个取代基时，所述的取代基相同或不同；
所述的M为(Me2N)3S、Me4N或Cs；
所述的氧化剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)。
2.如权利要求1所述的手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，
当R1和R2各自独立地为取代或未取代的C1-10烷基时，所述的C1-10烷基为C1-4烷基；
和/或，当R1和R2各自独立地为取代或未取代的C3-8环烷基时，所述的C3-8环烷基为C3-7环烷基；
和/或，当R1和R2各自独立地为取代或未取代的C6-30芳基时，所述的C6-30芳基为C6-14芳基；
和/或，当R3为取代或未取代的C6-30芳基时，所述的C6-30芳基为C6-14芳基；
和/或，R1或R2中，当所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基、取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，R3中，当所述的取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，R1或R2中，当所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基、取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为C1-10烷基时，所述的取代基C1-10烷基为C1-4烷基；
和/或，R3中，当所述的取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为C1-10烷基时，所述的取代基C1-10烷基为C1-4烷基；
和/或，R1或R2中，当所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基、取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为C1-10烷氧基时，所述的C1-10烷氧基为C1-4烷氧基；
和/或，R3中，当所述的取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为C1-10烷氧基时，所述的C1-10烷氧基为C1-4烷氧基；
和/或，R1或R2中，当所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基、取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为
时，所述的R5为C1-4烷基；
和/或，R3中，当所述的取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为
时，所述的R5为C1-4烷基；
和/或，R1或R2中，当所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基和取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为C6-30芳基时，所述的取代基C6-30芳基为C6-14芳基；
和/或，R3中，当所述的取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为C6-30芳基时，所述的取代基C6-30芳基为C6-14芳基；
和/或，R1或R2中，当所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基和取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为卤素取代的C1-10烷基时，所述的卤素取代的C1-10烷基中的卤素为氟、氯、溴或碘，所述的卤素取代的C1-10烷基中的C1-10烷基为C1-4烷基；
和/或，R3中，当所述的取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为卤素取代的C1-10烷基时，所述的卤素取代的C1-10烷基中的卤素为氟、氯、溴或碘，所述的卤素取代的C1-10烷基中的C1-10烷基为C1-4烷基；
和/或，当所述的R6和R7各自独立地为取代或未取代的C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基；
和/或，当所述的R6和R7各自独立地为取代或未取代的C6-C20芳基时，所述的C6-C20芳基为C6-C10芳基；
和/或，当所述的R6和R7与它们之间的碳原子连接形成取代或未取代的C3-C20环烷基时，所述的C3-C20环烷基为C4-C10环烷基；
和/或，当所述的R6和R7与它们之间的碳原子连接形成取代或未取代的C3-C20杂环基时，所述的C3-C20杂环基为C4-C10杂环基；
和/或，当所述的R6和R7与它们之间的碳原子连接形成取代或未取代的C3-C20杂环基时，所述的C3-C20杂环基中，杂原子为N或O；
和/或，当所述的R6和R7与它们之间的碳原子连接形成取代或未取代的C3-C20杂环基时，所述的C3-C20杂环基中，杂原子个数为1个；
和/或，R6或R7中，当所述的取代或未取代的C6-C20芳基中的取代基为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基；
和/或，R6或R7中，当所述的取代或未取代的C6-C20芳基中的取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，R6或R7中，当所述的取代或未取代的C6-C20芳基中的取代基为C1-C6的烷氧基时，所述的C1-C6的烷氧基为C1-C4的烷氧基；
和/或，R6或R7中，所述的R9为C1-C4烷基；
和/或，R6或R7中，所述的R10为C1-C4烷基；
和/或，当所述取代或未取代的苯磺酰基中的取代基为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当所述取代或未取代的苯磺酰基中的取代基为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基；
和/或，所述的M为Cs；
和/或，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，所述的有机溶剂为腈类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的钯催化剂为氯化钯、碘化钯、醋酸钯、二乙腈二氯化钯、二苯腈二氯化钯、三氟乙酸钯、四乙腈四氟硼酸钯和四乙腈三氟甲烷磺酸钯中的一种或多种；
和/或，所述的如式II所示的化合物在所述有机溶剂中的摩尔浓度为0.001～1mol/L；
和/或，所述的MOCF3与如式II所示的化合物的摩尔比为2:1～5:1；
和/或，所述的钯催化剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1:20～1:5；
和/或，所述的如式I所示的噁唑啉类配体与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1:30～1:5；
和/或，所述的氧化剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为2:1～1:1；
和/或，所述反应的反应温度为-40～0℃；
和/或，所述反应的反应时间为12～72小时。
3.如权利要求2所述的手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，
当R1和R2各自独立地为取代或未取代的C1-10烷基时，所述的C1-10烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基；
和/或，当R1和R2各自独立地为取代或未取代的C3-8环烷基时，所述的C3-8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
和/或，当R1和R2各自独立地为取代或未取代的C6-30芳基时，所述的C6-30芳基为苯基、蒽基或萘基；
和/或，当R3为取代或未取代的C6-30芳基时，所述的C6-30芳基为苯基、蒽基或萘基；
和/或，R1或R2中，当所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基、取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，R3中，当所述的取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，R1或R2中，当所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基、取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为C1-10烷基时，所述的取代基C1-10烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基；
和/或，R3中，当所述的取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为C1-10烷基时，所述的取代基C1-10烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基；
和/或，R1或R2中，当所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基、取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为C1-10烷氧基时，所述的C1-10烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基；
和/或，R3中，当所述的取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为C1-10烷氧基时，所述的C1-10烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基；
和/或，R1或R2中，当所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基、取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为
时，所述的R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基；
和/或，R3中，当所述的取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为
时，所述的R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基；
和/或，R1或R2中，当所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基和取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为C6-30芳基时，所述的取代基C6-30芳基为苯基、蒽基或萘基；
和/或，R3中，当所述的取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为C6-30芳基时，所述的取代基C6-30芳基为苯基、蒽基或萘基；
和/或，R1或R2中，当所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基和取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为卤素取代的C1-10烷基时，所述的卤素取代的C1-10烷基中的卤素为氟、氯、溴或碘，所述的卤素取代的C1-10烷基中的C1-10烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基；
和/或，R3中，当所述的取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为卤素取代的C1-10烷基时，所述的卤素取代的C1-10烷基中的卤素为氟、氯、溴或碘，所述的卤素取代的C1-10烷基中的C1-10烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基；
和/或，当所述的R6和R7各自独立地为取代或未取代的C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R6和R7各自独立地为取代或未取代的C6-C20芳基时，所述的C6-C20芳基为苯基；
和/或，当所述的R6和R7与它们之间的碳原子连接形成取代或未取代的C3-C20环烷基时，所述的C3-C20环烷基为C4-C7环烷基；
和/或，当所述的R6和R7与它们之间的碳原子连接形成取代或未取代的C3-C20杂环基时，所述的C3-C20杂环基为C4-C7杂环基；
和/或，R6或R7中，当所述的取代或未取代的C6-C20芳基中的取代基为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，R6或R7中，当所述的取代或未取代的C6-C20芳基中的取代基为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，R6或R7中，当所述的取代或未取代的C6-C20芳基中的取代基为C1-C6的烷氧基时，所述的C1-C6的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，R6或R7中，所述的R9为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，R6或R7中，所述的R10为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述取代或未取代的苯磺酰基中的取代基为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述取代或未取代的苯磺酰基中的取代基为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，所述的钯催化剂为二苯腈二氯化钯或二乙腈二氯化钯；
和/或，所述的如式II所示的化合物在所述有机溶剂中的摩尔浓度为0.01～0.1mol/L；
和/或，所述的MOCF3与如式II所示的化合物的摩尔比为3:1～4:1；
和/或，所述的钯催化剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1:15～1:8；
和/或，所述的如式I所示的噁唑啉类配体与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1:20～3:20；
和/或，所述的氧化剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为2:1～1.2:1；
和/或，所述反应的反应温度为-20～-35℃；
和/或，所述反应的反应时间为24～48小时。
4.如权利要求3所述的手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，
当R1和R2各自独立地为取代或未取代的C1-10烷基时，所述的C1-10烷基为正丁基；
和/或，R1或R2中，当所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基、取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为C1-10烷基时，所述的取代基C1-10烷基为甲基或叔丁基；和/或，R3中，当所述的取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为C1-10烷基时，所述的取代基C1-10烷基为甲基或叔丁基；
和/或，R1或R2中，当所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基、取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为C1-10烷氧基时，所述的C1-10烷氧基为甲氧基；
和/或，R3中，当所述的取代或未取代的C6-30芳基中所述取代的取代基为C1-10烷氧基时，所述的C1-10烷氧基为甲氧基；
和/或，当所述的R6和R7各自独立地为取代或未取代的C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基、乙基、或正丙基；
和/或，当所述的R6和R7与它们之间的碳原子连接形成取代或未取代的C3-C20环烷基时，所述的C3-C20环烷基为环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
和/或，当所述的R6和R7与它们之间的碳原子连接形成取代或未取代的C3-C20杂环基时，所述的C3-C20杂环基为C5杂环基；
和/或，R6或R7中，当所述的取代或未取代的C6-C20芳基中的取代基为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基；
和/或，R6或R7中，当所述的取代或未取代的C6-C20芳基中的取代基为C1-C6的烷氧基时，所述的C1-C6的烷氧基为甲氧基；
和/或，R6或R7中，所述的R9为甲基；
和/或，R6或R7中，所述的R10为叔丁基；
和/或，当所述取代或未取代的苯磺酰基中的取代基为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当所述取代或未取代的苯磺酰基中的取代基为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为甲氧基；
和/或，所述的钯催化剂为二苯腈二氯化钯。
5.如权利要求2～4任一项所述的手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，
所述的R1和R2各自独立地为氢、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、或取代或未取代的C6-30芳基；R3为取代或未取代的C6-30芳基；R4为氢；或，R3和R4与它们之间的碳原子连接形成
R1或R2中，所述的取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C3-8的环烷基和取代或未取代的C6-30芳基中的取代是指被卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基和C6-30芳基中的一个或多个所取代，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R3中，所述的取代或未取代的C6-30芳基中的取代是指被卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基和C6-30芳基中的一个或多个所取代，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
和/或，所述的R6为氢、甲基、乙基、正丙基、-CH2OAc、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH＝CH2、苯基、对甲苯基、间甲苯基、对氯苯基、对氟苯基或对甲氧苯基；所述的R7为氢、甲基、乙基、正丙基、-CH2OAc、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH＝CH2、苯基、对甲苯基、间甲苯基、对氯苯基、对氟苯基或对甲氧苯基；或R6和R7与它们之间的碳原子连接形成
和/或，所述的R8为
和/或，所述的R6和R7相同；
和/或，当所述的有机溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，当所述的有机溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃和/或乙醚；
和/或，当所述的有机溶剂为卤代烃溶剂时，所述的卤代烃溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷和三氯甲烷中的一种或多种；
和/或，当所述的有机溶剂为芳烃类溶剂时，所述的芳烃类溶剂为甲苯；
和/或，当所述的有机溶剂为酮类溶剂时，所述的酮类溶剂为丙酮；
和/或，当所述的有机溶剂为卤代烃溶剂和腈类溶剂的混合溶剂，所述的混合溶剂为二氯甲烷和乙腈的混合溶剂；所述的二氯甲烷和乙腈的体积比为1:1～10:1；
和/或，当所述的有机溶剂为醚类溶剂和腈类溶剂的混合溶剂，所述的混合溶剂为四氢呋喃和乙腈的混合溶剂，所述的四氢呋喃和乙腈的体积比为1:1～10:1。
6.如权利要求5所述的手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，
当所述的有机溶剂为卤代烃溶剂和腈类溶剂的混合溶剂，所述的混合溶剂为二氯甲烷和乙腈的混合溶剂；所述的二氯甲烷和乙腈的体积比为3:1～7:1；
和/或，当所述的有机溶剂为醚类溶剂和腈类溶剂的混合溶剂，所述的混合溶剂为四氢呋喃和乙腈的混合溶剂，所述的四氢呋喃和乙腈的体积比为1:1～2:1。
7.如权利要求5所述的手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，
R1为氢、正丁基、苯基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、3,5-二甲基苯基或3,5-二叔丁基苯基；R2为氢、正丁基、苯基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、3,5-二甲基苯基或3,5-二叔丁基苯基；R3为苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基或4-氯苯基；R4为氢；或，R3和R4与它们之间的碳原子连接形成
和/或，所述的如式II所示的化合物选自以下任一化合物：
其中，
8.如权利要求7所述的手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，如式I所示的噁唑啉类配体选自以下任一所示的化合物：
9.一种手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在保护气体下，有机溶剂中，在氧化剂和如式IV所示的络合物的作用下，将如式II所示的化合物与MOCF3进行如下所示的反应，得到如式III所示的化合物即可，
其中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、M和*如权利要求1～8任一项所定义。
10.如权利要求9所述的手性3-三氟甲氧基哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式IV所示的络合物与如式II所示的化合物的摩尔比为1:8～1:12。
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