CN116554100A - 一种钯催化合成菲啶酮类化合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种钯催化合成菲啶酮类化合物的方法，该方法在有机溶剂体系中，以2‑溴苯甲酰胺类化合物和邻溴苯甲酸为原料，以金属钯盐为催化剂，加入碱和配体搅拌反应，在100～120℃条件下反应完全后，反应液后处理后得到菲啶酮类化合物。本发明选用邻卤苯甲酸为原料，以金属钯盐作催化剂，构建最佳反应体系，Pd催化2‑溴苯甲酰胺与邻溴苯甲酸通过钯缔合苯的分子间[4+2]环化反应，提供了一种方便的菲啶酮骨架的模块化方法。该方法采用一锅法制备，原料易得，反应条件温和，体系绿色环保，产物易分离纯化，可以高效、高收率地制得高纯度的菲啶酮类化合物。

Description

一种钯催化合成菲啶酮类化合物的方法

技术领域

本发明涉及精细化工有机合成技术领域，具体涉及一种钯催化合成菲啶酮类化合物的方法。

背景技术

菲啶酮是一类重要的含氮杂环化合物，是很多天然产物和生物活性分子的关键核心单元。例如丙型肝炎治疗剂、具有抗肿瘤活性的胰蛋白酶抑制剂^[103]以及PJ34PARP抑制剂能够影响癌细胞的自我复制方式，表现出良好的抗癌活性，用于治疗相关疾病。也被发现存在于很多天然产物中，例如Phenaglydon、Crinasiadine和Trisphaeridine(结构式如下)，这些天然产物，都是基于菲啶酮骨架。

近年来已开发出许多方法来合成菲啶酮衍生物，其中苯甲酰胺因为其与菲啶-6(5H)酮具有相同的片段是各位科学家们的首选起始材料之一。

2007年，Furuta等开发了钯介导的多米诺反应以方便地合成菲啶酮衍生物。两分子的酰胺发生芳基-芳基偶联和脱酰胺反应构筑C-N键。该反应的多功能性和对广泛底物的适用性使其可用于生物活性衍生物的开发。

2011年，Li课题组通过N-甲氧基苯甲酰胺与碘苯反应，在钯催化下首先是C-N键的乌尔曼偶联反应，再是氧化偶联脱氢反应，通过一锅法构筑C-C和C-N键，实现了对生物重要的菲啶酮的合成，涉及四个键断裂和两个键形成。

2012年，Cheng课题组将碘苯替换为苯硼酸，报道了铑催化的N-甲氧基苯甲酰胺与芳基硼酸的高效双C-H键活化和环化为菲啶酮结构提供了一种直接和通用的方法，在温和条件下形成高度区域选择性的C-C和C-N键提供了广泛的取代菲啶酮。

2012年，Larock课题组报道钯催化邻卤代苯甲酰胺与苯炔前体(邻三甲基硅烷基苯基三氟甲磺酸酯)反应，以良好的产率生成N-取代的菲啶酮。该方法在相对温和的反应条件下，通过同时形成C-C和C-N键，在一个步骤中提供了这一重要的杂环系统，并允许多种官能团的存在。

2018年，Hoover课题组开发了镍催化的简单苯甲酰胺和(杂)芳族羧酸盐的氧化脱羧环化反应。该反应提供了大量菲啶酮及其杂环类似物的途径，突出了氧化脱羧偶联策略在C-C键形成中的实用性和多功能性。

尽管目前已经有由苯炔合成菲啶酮的方法被报道，但是它们的底物局限性比较大，因此开发一种底物适用性更广的方法显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种钯催化合成菲啶酮类化合物的方法，该方法通过一锅法制备，操作简单，反应原料易得，反应条件温和，反应体系绿色环保，产物也易分离纯化，可以高效、高收率地制得高纯度的菲啶酮类化合物；另外，该方法适用于合成各种高度官能化的菲啶酮类化合物，并且通过将菲啶酮产物在三氟甲磺酸中回流一步合成了天然产物，为天然产物的合成提供了一种更便捷更易操作的方法，进一步丰富该方法在天然产物制备中的应用前景。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供一种钯催化合成菲啶酮类化合物的方法，以式(1)所示的2-溴苯甲酰胺类化合物和式(2)所示的邻溴苯甲酸为反应原料加入到有机溶剂中，在金属钯盐的催化下以及碱、配体存在的条件下，于100～120℃条件下搅拌反应，反应完全后，对反应液进行处理后得到式(3)所示的菲啶酮类化合物；

所述式(1)所示的2-溴苯甲酰胺类化合物的结构式为

所述式(2)所示的邻溴苯甲酸的结构式为

所述式(3)所示的菲啶酮类化合物的结构式为

其中，R₁、R₂均选自为氢、烷基、烷氧基、杂芳基或卤素；

所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、氯仿、二甲基亚砜中的一种；

所述金属钯盐为醋酸钯、二氯化钯、四三苯基膦钯中的一种；

所述配体为三苯基膦、邻菲罗琳、L-脯氨酸中的一种；

所述碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾中的一种；

所述式(1)所示的2-溴苯甲酰胺类化合物与式(2)所示的邻溴苯甲酸之间的摩尔比为1：(1.5～2)。

优选地，所述反应温度为110～120℃，所述式(1)所示的2-溴苯甲酰胺类化合物与式(2)所示的邻溴苯甲酸之间的摩尔比1：1.5。

优选地，所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，所述有机溶剂的用量以式(1)所示的2-溴苯甲酰胺类化合物的物质的量为4mL/mmol。

优选地，所述金属钯盐为醋酸钯。

优选地，所述金属钯盐的用量为式(1)所示的2-溴苯甲酰胺类化合物的10mol％。

优选地，所述配体为三苯基膦，所述配体的用量为式(1)所示的2-溴苯甲酰胺类化合物的20mol％。

优选地，所述碱的用量为式(1)所示的2-溴苯甲酰胺化合物的100mol％。

优选地，通过TLC跟踪检测至反应完全，TLC跟踪反应所用的展开剂为体积比为15：1的石油醚/乙酸乙酯混合液。

优选地，反应液进行处理的方法为：反应结束后，将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，然后用水反洗有机相，经无水氯化钙干燥、减压蒸馏后再经硅胶柱层析分离，所得洗脱液减压蒸馏，干燥，制得式(3)所示的菲啶酮类化合物。

优选地，所述硅胶柱层析的洗脱液为体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯混合液。

本发明反应原理：本发明选用邻卤苯甲酸为原料，以金属钯盐作催化剂，构建最佳反应体系，Pd催化2-溴苯甲酰胺与邻溴苯甲酸通过钯缔合苯的分子间[4+2]环化反应，提供了一种方便的菲啶酮骨架的模块化方法。钯催化的反应机理如附图1所示，邻溴苯甲酸与钯氧化加成形成钯中间体，在碱性条件下脱去溴和二氧化碳生成苯炔中间体，2-溴苯甲酰胺钯氧化加成形成钯中间体，进攻苯炔发生C(sp²)-N键偶联，随后脱去溴，还原消除得到最终产物。

与现有技术相比，本发明的具有以下：

(1)本发明中使用的邻卤苯甲酸是有机合成中用途广泛且易于获得的一类结构单元，广泛应用于构建杂环或稠环骨架；

(2)本发明采用一锅法制备，操作简单，反应原料易得，反应条件温和，反应体系绿色环保，反应产物易分离纯化，可以高效、高收率地制得高纯度的菲啶酮类化合物；

(3)本发明适用于合成各种高度官能化的菲啶酮类化合物，适用于大规模工业生产，并且通过将菲啶酮产物在三氟甲磺酸中回流一步合成了天然产物，为天然产物的合成提供了一种更便捷更易操作的方法，进一步丰富该方法在天然产物制备中的应用前景。

附图说明

图1为本发明提供的一种钯催化合成菲啶酮类化合物的反应机理图；

图2为实施例1菲啶酮3a的¹H-NMR的核磁共振谱；

图3为实施例1菲啶酮3a的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图4为实施例2菲啶酮3b的¹H-NMR的核磁共振谱；

图5为实施例2菲啶酮3b的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图6为实施例3菲啶酮3c的¹H-NMR的核磁共振谱；

图7为实施例3菲啶酮3c的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图8为实施例4菲啶酮3d的¹H-NMR的核磁共振谱；

图9为实施例4菲啶酮3d的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图10为实施例5菲啶酮3e的¹H-NMR的核磁共振谱；

图11为实施例5菲啶酮3e的¹³C-NMR的核磁共振谱。

图12为实施例6菲啶酮3f的¹H-NMR的核磁共振谱；

图13为实施例6菲啶酮3f的¹³C-NMR的核磁共振谱。

图14为实施例7天然产物4的¹H-NMR的核磁共振谱；

图15为实施例7天然产物4的¹³C-NMR的核磁共振谱；

图1中，1和2分别代表反应原料1和反应原料2，3代表反应产物，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ分别代表反应中间体。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。

实施例1

实验影响因素探究

本发明为了研究各因素对反应收率的影响，对同一个反应底物，改变反应温度、催化剂、配体和碱，得到不同反应条件下的产量如下表1所示：

表1钯催化合成菲啶酮类化合物

由表1中数据可以得出最优反应条件为：金属钯盐为醋酸钯、配体为三苯基膦、碱为碳酸铯、溶剂为DMF、反应温度为120℃。

实施例2菲啶酮衍生物3a的制备

向带有磁力搅拌装置的25mL史莱克瓶中加入2-溴苯甲酰胺1a(0.214g，1.0mmol)、邻溴苯甲酸2a(0.301g，1.5mmol)、三苯基膦(0.053g，20％mmol)，碳酸铯(0.326g，1.0mmol)和醋酸钯(0.022g，10％mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(4mL)搅拌均匀后，将其放入120℃油浴中继续搅拌。TLC(展开剂为V_石油醚:V_乙酸乙酯＝15:1)检测底物消失，反应结束。将反应液倾入水中(30mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，然后用水(3×10mL)反洗有机相，经过无水氯化钙干燥、抽虑、减压蒸馏等步骤得到粘稠的固体，最后经过硅胶柱层析(洗脱液为V_石油醚:V_乙酸乙酯＝30:1)得到白色固体，经过NMR、MS证实为菲啶衍生物3a，其收率为71％。

谱图解析数据3a：

白色固体；¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ_H 8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.32–8.25(m,2H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.61–7.53(m,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),3.82(s,3H)(图2)；

¹³C NMR(CDCl₃,101MHz):161.7,138.0,133.5,132.4,129.6,128.9,127.9,125.6,123.2,122.5,121.6,119.3,115.0,30.0(图3)。

实施例3

用1b代替实施例2中的1a，其他条件同实施例2，其收率为67％。

谱图解析数据3b：

白色固体；¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ_H 8.62(d,J＝7.6Hz,1H),8.39–8.34(m,2H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.67–7.60(m,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),4.54(q,J＝6.8Hz,2H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H)(图4)；

¹³C NMR(CDCl₃,101MHz):δ_C 161.1,136.9,133.5,132.3,129.5,128.7,127.9,125.6,123.5,122.2,121.5,119.5,114.9,37.7,12.7(图5)。

实施例4

用1c代替实施例2中的1a，其他条件同实施例2，其收率为73％。

谱图解析数据3c：

白色固体；¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ_H 8.56(d,J＝8.0Hz,1H),8.29(t,J＝9.2Hz,2H),7.76(t,J＝7.2Hz,1H),7.61–7.52(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),4.36(t,J＝7.6Hz,1H),1.90–1.80(m,2H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)(图6)；

¹³C NMR(CDCl₃,101MHz):161.4,137.1,133.6,132.4,129.5,128.8,127.9,125.5,123.4,122.2,121.5,119.5,115.1,44.2,20.7,11.4(图7)。

实施例5

用1d代替实施例2中的1a，其他条件同实施例2，其收率为69％。

谱图解析数据3d：

白色固体；¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ_H 8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(t,J＝8.8Hz,2H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.60–7.52(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),4.40(t,J＝7.6Hz,1H),1.83–1.76(m,2H),1.58–1.49(m,2H),1.02(t,J＝7.6Hz,3H)(图8)；

¹³C NMR(CDCl₃,101MHz):δ_C 161.3,137.1,133.5,132.3,129.5,128.8,127.9,125.5,123.4,122.2,121.5,119.5,115.1,42.5,29.5,20.4,13.9(图9)。

实施例6

用1e代替实施例2中的1a，其他条件同实施例2，其收率为68％。

谱图解析数据3e：

白色固体；¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ_H 8.63(d,J＝8.0Hz,1H),8.30(t,J＝7.6Hz,2H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.32–7.21(m,7H),5.67(s,2H)(图10)；

¹³C NMR(CDCl₃,101MHz):δ_C 161.9,137.3,136.6,133.8,132.7,129.5,129.2,128.8,128.0,127.2,126.5,125.4,123.3,122.6,121.7,119.5,116.0,46.5(图11)。

实施例7

用1f代替实施例6中的1e，其他条件同实施例2，其收率为64％。

谱图解析数据3f：

白色固体；¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ_H 8.43(s,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.39–7.35(m,1H),7.31–7.21(m,7H),5.67(s,2H),2.55(s,3H)(图12)；

¹³C NMR(CDCl₃,101MHz):δ_C 162.0,138.2,137.0,136.6,134.0,131.4,129.0,128.9,128.8,127.1,126.5,125.2,123.0,122.5,121.7,119.7,116.0,46.4,21.4(图13)。

实施例8天然产物Phenaglydon(4)的制备

将实施例7制备得到的5-苄基-8-甲基菲烷-6(5H)-酮(50mg)加入到史莱克瓶(25mL)中，加入三氟甲磺酸(2.0mL)，加热至回流温度搅拌，TLC监测直到原料反应完全(约10h)。将混合物使用10％氢氧化钠溶液中和至中性，乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取。干燥有机层，旋转蒸发有机层回收乙酸乙酯；对残余物进行柱层析(乙酸乙酯与石油醚之间的体积比为1:20)分离得到白色固体。

谱图解析数据4：

白色固体；¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ_H 10.67(s,1H),8.39(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),2.56(s,3H)(图14)；

¹³C NMR(CDCl₃,101MHz):δ_C 162.7,138.1,135.5,134.2,132.3,129.0,128.1,125.5,122.9,122.7,122.0,118.8,116.4,21.4(图15)。

本实施例成功的进行衍生化实验合成了天然产物Phenaglydon，进一步丰富了本发明在天然产物制备中的应用前景。

Claims (10)

1.一种钯催化合成菲啶酮类化合物的方法，其特征在于，以式(1)所示的2-溴苯甲酰胺类化合物和式(2)所示的邻溴苯甲酸为反应原料加入到有机溶剂中，在金属钯盐的催化下以及碱、配体存在的条件下，于100～120℃条件下搅拌反应，反应完全后，对反应液进行处理后得到式(3)所示的菲啶酮类化合物；

所述式(1)所示的2-溴苯甲酰胺类化合物的结构式为

所述式(2)所示的邻溴苯甲酸的结构式为

所述式(3)所示的菲啶酮类化合物的结构式为

其中，R₁、R₂均选自氢、烷基、烷氧基、杂芳基或卤素；

所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、氯仿、二甲基亚砜中的一种；

所述金属钯盐为醋酸钯、二氯化钯、四三苯基膦钯中的一种；

所述配体为三苯基膦、邻菲罗琳、L-脯氨酸中的一种；

所述碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾中的一种；

所述式(1)所示的2-溴苯甲酰胺类化合物与式(2)所示的邻溴苯甲酸之间的摩尔比为1：(1.5～2)。

2.根据权利要求1所述的一种钯催化合成菲啶酮类化合物的方法，其特征在于，所述反应温度为110～120℃，所述式(1)所示的2-溴苯甲酰胺类化合物与式(2)所示的邻溴苯甲酸之间的摩尔比为1：1.5。

3.根据权利要求1所述的一种钯催化合成菲啶酮类化合物的方法，其特征在于，所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，所述有机溶剂的用量以式(1)所示的2-溴苯甲酰胺类化合物的物质的量为4mL/mmol。

4.根据权利要求1所述的一种钯催化合成菲啶酮类化合物的方法，其特征在于，所述金属钯盐为醋酸钯。

5.根据权利要求1所述的一种钯催化合成菲啶酮类化合物的方法，其特征在于，所述金属钯盐的用量为式(1)所示的2-溴苯甲酰胺类化合物的10mol％。

6.根据权利要求1所述的一种钯催化合成菲啶酮类化合物的方法，其特征在于，所述配体为三苯基膦，所述配体的用量为式(1)所示的2-溴苯甲酰胺类化合物的20mol％。

7.根据权利要求1所述的一种钯催化合成菲啶酮类化合物的方法，其特征在于，所述碱的用量为式(1)所示的2-溴苯甲酰胺类化合物的100mol％。

8.根据权利要求1所述的一种钯催化合成菲啶酮类化合物的方法，其特征在于，通过TLC跟踪检测至反应完全，TLC跟踪反应所用的展开剂为体积比为15：1的石油醚/乙酸乙酯混合液。

9.根据权利要求1所述的一种钯催化合成菲啶酮类化合物的方法，其特征在于，反应液进行处理的方法为：反应结束后，将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，然后用水反洗有机相，经无水氯化钙干燥、减压蒸馏后再经硅胶柱层析分离，所得洗脱液减压蒸馏，干燥，制得式(3)所示的菲啶酮类化合物。

10.根据权利要求9所述的一种钯催化合成菲啶酮类化合物的方法，其特征在于，所述硅胶柱层析的洗脱液为体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯混合液。