CN117865937A - 手性2-(β-氨基)吡啶类衍生物、其制备方法及其应用 - Google Patents

手性2-(β-氨基)吡啶类衍生物、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类手性β‑氨基吡啶类衍生物，属于有机化学合成技术领域，所述手性β‑氨基吡啶类衍生物为组装β‑氨基吡啶和氧化吲哚亚结构的化合物；其制备方法为将2‑吡啶乙酸酯（Ⅰ）和靛红亚胺（Ⅱ）溶解在有机溶剂中，然后加入预先络合好的金属和配体复合物，待反应完毕后，分离纯化得到产物（Ⅲ）；本发明提供的手性β‑氨基吡啶类衍生物具有两个连续的手性中心，同时含有具有药效官能团的氧化吲哚和氨基吡啶结构，可以为新药的研发及药物的筛选提供更多候选分子，并且该类化合物在抗肿瘤方面显示出较好的应用前景；制备方法具有新颖、简捷、操作简单、反应条件温和、收率高、立体选择性高等优点。

Description

手性2-(β-氨基)吡啶类衍生物、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及手性2-(β-氨基)吡啶类衍生物、其制备方法及其应用。
背景技术
手性2-烷基取代的吡啶广泛存在于天然或非天然的具有生物活性的分子中，而这些分子的大多数被发现具有很好的生物活性，是开发新药的重要来源。特别地，手性2-(β-氨基)吡啶存在于许多具有生物活性的临床药物分子中。另外一方面，氧化吲哚结构片段也广泛存在于许多天然产物和药物分子中，是一类很好的药效基团，常被广泛用于药物设计。从药物设计的角度来看，有机结合两个或多个药效官能团到一个分子中，可能会产生意想不到的生物活性。因此，合成含有氧化吲哚结构的2-(β-氨基)吡啶类衍生物具有非常重要的意义。
不对称曼尼希反应是构建手性氨基类化合物最直接有效的方法。因此，通过2-取代的吡啶对亚胺的加成，是合成2-(β-氨基)吡啶类衍生物最实用的方法之一。然而，不对称合成手性的2-(β-氨基)吡啶类衍生物的研究却很少，很可能是由于2-烷基取代的吡啶活性较低，对映选择性难以控制。比如，2012年，Lam课题组报道了钯催化的2-烷基吡啶和醛亚胺的不对称曼尼希反应构建2-(β-氨基)吡啶类衍生物(J.Am.Chem.Soc.2012,134,18193-18196)。然而，只有在吡啶环上带有强吸电子取代基，反应才能进行。Terada和Palomo课题组分别报道了吡啶氮氧化合物和醛亚胺的不对称曼尼希反应构建2-(β-氨基)吡啶类衍生物(Chem.Eur.J.2017,23,13332-13336；Chem.Sci.2018,9,4348-4351)。然而，底物中吡啶氮氧化物对反应的活性及立体选择性至关重要。可以看出，这些反应都具有很大的局限性，需要在吡啶环上预官能团化；此外，我们发现，2-取代的吡啶和酮亚胺的不对称曼尼希反应还没有报道。因此，实现2-取代的吡啶和酮亚胺的不对称曼尼希反应，不仅具有非常重要的科研价值，还可以合成一系列含有连续两个手性中心的手性2-(β-氨基)吡啶类衍生物，可以为新药的研发及药物的筛选提供更多候选分子。
发明内容
本发明的目的之一，就在于提供一类新的手性2-(β-氨基)吡啶类衍生物，以解决上述问题。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：一类新的手性2-(β-氨基)吡啶类衍生物，具有如下结构式(Ⅲ)所示的结构：
上述结构式中，R1基选自烷基、烯丙基、炔丙基中的一种；R2基选自氢、烷基、卤素中的一种；R3基取代基选自氢、烷基、烷氧基、卤素中的一种；R4基选自烷基、烯丙基、炔丙基中的一种。
本发明首次公开了一类新的手性2-(β-氨基)吡啶类衍生物，该类化合物同时组装了两个药效官能团：β-氨基吡啶和氧化吲哚亚结构，可以为新药的研发及药物的筛选提供更多候选分子。
本发明的目的之二，在于提供一种上述的手性2-(β-氨基)吡啶类衍生物的制备方法，采用的技术方案为：将2-吡啶乙酸酯(Ⅰ)和靛红亚胺(Ⅱ)溶解在有机溶剂中，然后加入预先络合好的铜盐和手性配体复合物，待反应完毕后，分离纯化得到2-(β-氨基)吡啶产物(Ⅲ)，其中，
所述2-吡啶乙酸酯(Ⅰ)具有如下结构：
靛红亚胺(Ⅱ)具有如下结构：
合成路线为：
本发明采用上述的合成方法，合成了一系列结构新颖的手性2-(β-氨基)吡啶类衍生物。
作为优选的技术方案：所述的反应溶剂选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、氯苯中的一种或者多种混合。
作为进一步优选的技术方案，所述反应溶剂为氯苯，收率更高，立体选择性更高。
作为优选的技术方案，所述的铜盐为三氟甲磺酸酮，六氟磷酸四乙腈亚铜，四氟硼酸四乙腈亚铜等。
作为进一步优选的技术方案，所述金属为六氟磷酸四乙腈亚铜，收率更高，立体选择性更高。
作为优选的技术方案，所述手性恶唑啉配体具有如下式L1或L2或L3或L4的结构：
进一步优选配体L4，对映选择性更高。
作为优选的技术方案，所述反应的温度为-20℃～30℃。
作为进一步优选的技术方案，所述反应的温度为-20℃，该温度下立体选择性更高。
本发明以2-吡啶乙酸酯和靛红亚胺为原料，在六氟磷酸四乙腈亚铜和恶唑啉L4复合物催化下发生不对称曼尼希反应，高立体选择性构建含氧化吲哚骨架的2-(β-氨基)吡啶类衍生物。值得注意的是，该类化合物同时组装了两个药效官能团，β-氨基吡啶和氧化吲哚亚结构。该技术不仅可以为该类化合物的合成提供新的思路与方法，同时也可以大大丰富这类化合物的种类，为新药筛选提供更多的候选分子。
本发明的目的之三，在于提供上述手性2-(β-氨基)吡啶类衍生物在制备抗癌症药物中的应用。
此外，本发明的化合物的应用价值还在于：现有的2-(β-氨基)吡啶类化合物和氧化吲哚类化合物许多都具有很好的生物活性，从而可以合理预测本发明所提供的新的一大类化合物也具有一定的生物活性，从而为药物活性的筛选提供充足的化合物源；另外，可以为新药的研发及药物的筛选尤其是高通量筛选提供更多候选分子，丰富了该类化合物库。另外，本发明提供了一种条件温和、操作简单的合成方法来得到一系列含氧化吲哚骨架的2-(β-氨基)吡啶类衍生物。
本发明的优点在于：本发明采用2-吡啶乙酸酯和靛红亚胺为原料，在手性铜复合物催化下发生不对称曼尼希反应，制备了一系列结构多样化的含氧化吲哚骨架的2-(β-氨基)吡啶类衍生物。该化合物具有两个连续的手性中心且易官能化基团，便于衍生合成其他手性杂环化合物，可以为新药的研发及药物的筛选尤其是高通量筛选提供更多候选分子，丰富了该类化合物库；同时，通过细胞实验，表明合成的手性2-(β-氨基)吡啶类衍生物具有较好抗癌活性；本发明的方法具有反应条件温和，原料与催化剂易得，操作简单，立体选择性非常好等优点。
附图说明
图1为实施例15制得的Ⅲ-o的氢谱图；
图2为实施例15制得的Ⅲ-o的碳谱图；
图3为实施例15制得的Ⅲ-o的单晶图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：合成化合物(Ⅲ-a)
在一根干燥的反应试管中加入金属铜源(0.01mmol)和配体(0.011mmol)，在溶剂下搅拌络合半小时。然后依次加入2-吡啶乙酸乙酯(I-a)(0.1mmol)和靛红亚胺(II-a)(0.12mmol)。在特定温度下搅拌反应。反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-a，具体如下：
表1不同反应条件
序号 铜盐 配体 溶剂 温度(℃) 时间(h) 收率(％) dr ee(％)
1 Cu(OTf)2 L1 THF 25 18 89 90:10 65
2 Cu(OTf)2 L2 THF 25 12 87 91:9 53
3 Cu(OTf)2 L3 THF 25 18 95 94:6 75
4 Cu(OTf)2 L4 THF 25 18 95 92:8 80
5 Cu(OAc)2 L4 THF 25 12 95 63:37 18
6 Cu(MeCN)4PF6 L4 THF 25 12 93 91:9 84
7 Cu(MeCN)4PF6 L4 CH2Cl2 25 12 92 90:10 87
8 Cu(MeCN)4PF6 L4 MTBE 25 12 92 94:6 91
9 Cu(MeCN)4PF6 L4 1,4-dioxane 25 12 95 93:7 91
10 Cu(MeCN)4PF6 L4 toluene 25 12 92 92:8 88
11 Cu(MeCN)4PF6 L4 PhCl 25 12 99 93:7 92
12 Cu(MeCN)4PF6 L4 mesitylene 25 12 96 96:4 90
13 Cu(MeCN)4PF6 L4 PhCl 0 12 99 94:6 94
14 Cu(MeCN)4PF6 L4 PhCl -20 12 99 96:4 96
从表1中可以看出，通过对不同铜盐，配体，溶剂和温度的考察，最终采用Cu(MeCN)4PF6为铜盐，恶唑啉L4为配体，氯苯做溶剂，反应温度为-20℃，是更为优先的方案。在最优方案下，得到的Ⅲ-a的收率、熔点、立体选择性、旋光、氢谱、碳谱以及质谱数据如下：99％收率,熔点为151.6-153.3℃；96:4dr,96％ee；[α]D 20＝-67.1(c0.2,CH2Cl2)；HPLC:ChiralpakAD-Hcolumn；hexane/i-PrOH＝80/20；flow rate:1.0mL/min；λ＝254nm；tmajor＝45.735min,tminor＝10.137min；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.57(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.25–7.13(m,3H),7.10–6.97(m,2H),6.97–6.89(m,1H),6.66(d,J＝7.8Hz,1H),4.22(s,1H),4.12(dt,J＝10.8,7.1Hz,1H),4.01(dt,J＝10.9,7.3Hz,1H),3.10(s,3H),1.36–1.01(m,12H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.4,169.2,153.9,152.8,149.0,143.8,136.3,129.2,128.6,124.7,124.0,123.1,122.3,107.8,80.1,62.9,61.6,58.3,28.2,26.4,14.0；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C23H28N3O5,426.2023；found,426.2040。
实施例2：合成化合物(Ⅲ-b)
在一根干燥的反应试管中加入Cu(MeCN)4PF6(0.01mmol)和配体L4(0.011mmol)，在氯苯下搅拌络合半小时。然后依次加入2-吡啶乙酸甲酯(I-b)(0.1mmol)和靛红亚胺(II-a)(0.12mmol)，反应混合物在-20℃下搅拌反应。反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-b；
得到的Ⅲ-b的收率、熔点、立体选择性、旋光、氢谱、碳谱以及质谱数据如下：98％收率,熔点为175.1-177.1℃；97:3dr,97％ee；[α]D 20＝-76.1(c 1.0,CH2Cl2)；HPLC:Chiralpak AD-H column；hexane/EtOH＝80/20；flow rate:1.0mL/min；λ＝254nm；tmajor＝18.852min,tminor＝8.071min；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝4.1Hz,1H),7.56(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.24–7.15(m,2H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.06(s,1H),7.00–6.86(m,2H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),4.17(s,1H),3.62(s,3H),3.09(s,3H),1.20(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.4,169.8,153.9,152.7,149.0,143.6,136.3,129.2,128.4,124.9,124.0,123.2,122.4,107.8,80.1,63.0,57.8,52.6,28.1,26.4；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcdfor C22H26N3O5,412.1867；found,412.1883。
实施例3：合成化合物(Ⅲ-c)
在一根干燥的反应试管中加入Cu(MeCN)4PF6(0.01mmol)和配体L4(0.011mmol)，在氯苯下搅拌络合半小时。然后依次加入2-吡啶乙酸异丙酯(I-c)(0.1mmol)和靛红亚胺(II-a)(0.12mmol)，反应混合物在-20℃下搅拌反应。反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-c；
得到的Ⅲ-c的收率、熔点、立体选择性、旋光、氢谱、碳谱以及质谱数据如下：95％收率,熔点为107.4-108.5℃；98:2dr,97％ee；[α]D 20＝-55.5(c 1.0,CH2Cl2)；HPLC:Chiralpak AD-H column；hexane/EtOH＝95/5；flow rate:1.0mL/min；T＝30℃；tmajor＝40.202min,tminor＝12.933min；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57–8.46(m,1H),7.57(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.25–7.17(m,3H),7.13(d,J＝7.4Hz,1H),7.00–6.89(m,2H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),4.90(hept,J＝6.2Hz,1H),4.25(s,1H),3.11(s,3H),1.19(s,9H),1.07–0.99(m,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.3,168.5,153.9,152.8,148.9,144.0,136.3,129.2,128.7,124.6,123.9,123.1,122.3,107.8,80.1,69.2,62.6,58.6,28.2,26.4,21.5,21.4；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C24H30N3O5,440.2180；found,440.2196。
实施例4：合成化合物(Ⅲ-d)
在一根干燥的反应试管中加入Cu(MeCN)4PF6(0.01mmol)和配体L4(0.011mmol)，在氯苯下搅拌络合半小时。然后依次加入2-吡啶乙酸环己基酯(I-d)(0.1mmol)和靛红亚胺(II-a)(0.12mmol)，反应混合物在-20℃下搅拌反应。反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-d；
得到的Ⅲ-d的收率、熔点、立体选择性、旋光、氢谱、碳谱以及质谱数据如下：97％收率；熔点为84.7-86.5℃；>96:4dr,96％ee；[α]D 20＝-48.6(c 1.0,CH2Cl2)；HPLC:Chiralpak AD-H column；hexane/i-PrOH＝80/20；flow rate:1.0mL/min；λ＝254nm；tmajor＝55.557min,tminor＝7.368min；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝4.1Hz,1H),7.56(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.19(dd,J＝10.4,7.0Hz,3H),7.09(d,J＝6.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.94(t,J＝7.5Hz,1H),6.66(d,J＝7.7Hz,1H),4.79–4.61(m,1H),4.24(s,1H),3.10(s,3H),1.68–1.08(m,19H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.3,168.5,153.8,152.8,148.9,143.9,136.2,129.2,128.6,124.6,123.8,123.1,122.3,107.8,80.1,74.0,62.6,58.5,31.2,31.1,28.1,26.4,25.3,23.55,23.49；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C27H34N3O5,480.2493；found,480.2515。
实施例5：合成化合物(Ⅲ-e)
在一根干燥的反应试管中加入Cu(MeCN)4PF6(0.01mmol)和配体L4(0.011mmol)，在氯苯下搅拌络合半小时。然后依次加入2-吡啶乙酸三氟乙基酯(I-e)(0.1mmol)和靛红亚胺(II-a)(0.12mmol)，反应混合物在-20℃下搅拌反应。反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-e；
得到的Ⅲ-e的收率、熔点、立体选择性、旋光、氢谱、碳谱以及质谱数据如下：99％收率,熔点为78.4-79.1℃ ℃；97：3dr,94％ee；[α]D 20＝-45.6(c 1.0,CH2Cl2)；HPLC:Chiralpak IA column；hexane/EtOH＝80/20；flow rate:1.0mL/min；λ＝254nm；tmajor＝23.179min,tminor＝7.272min；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.6Hz,1H),7.61(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.32–7.16(m,3H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(t,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝7.0Hz,1H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),4.51–4.30(m,2H),4.20(s,1H),3.15(s,3H),1.22(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.2,167.4,153.8,151.9,149.3,143.5,136.7,129.5,128.2,125.1,123.9,123.6,122.7(q,J＝275.5Hz),122.5,108.1,80.3,62.9,61.0(q,J＝36.5Hz),56.9,28.1,26.5；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C23H25F3N3O5,480.1741；found,480.1753。
实施例6：合成化合物(Ⅲ-f)
在一根干燥的反应试管中加入Cu(MeCN)4PF6(0.01mmol)和配体L4(0.011mmol)，在氯苯下搅拌络合半小时。然后依次加入2-吡啶乙酸烯丙基酯(I-f)(0.1mmol)和靛红亚胺(II-a)(0.12mmol)，反应混合物在-20℃下搅拌反应。反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-f；
得到的Ⅲ-f的收率、熔点、立体选择性、旋光、氢谱、碳谱以及质谱数据如下：99％收率,熔点为76.4-78.6℃；98:2dr,98％ee；[α]D 20＝-58.0(c 1.0,CH2Cl2)；HPLC:ChiralpakAD-H column；hexane/i-PrOH＝80/20；flow rate:1.0mL/min；λ＝254nm；tmajor＝68.694min,tminor＝11.665min；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝4.0Hz,1H),7.57(td,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.25–7.17(m,2H),7.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.08–6.97(m,2H),6.92(t,J＝7.4Hz,1H),6.66(d,J＝7.8Hz,1H),5.70(ddt,J＝16.4,10.3,5.7Hz,1H),5.20–5.07(m,2H),4.60–4.42(m,2H),4.24(s,1H),3.10(s,3H),1.21(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.3,168.8,153.9,152.6,149.0,143.6,136.4,131.4,129.2,128.4,124.8,124.0,123.2,122.4,118.7,107.9,80.1,66.1,62.8,58.0,28.1,26.4；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C24H28N3O5,438.2023；found,438.2055。
实施例7：合成化合物(Ⅲ-g)
在一根干燥的反应试管中加入Cu(MeCN)4PF6(0.01mmol)和配体L4(0.011mmol)，在氯苯下搅拌络合半小时。然后依次加入2-吡啶乙酸炔丙基酯(I-g)(0.1mmol)和靛红亚胺(II-a)(0.12mmol)，反应混合物在-20℃下搅拌反应。反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-g；
得到的Ⅲ-g的收率、熔点、立体选择性、旋光、氢谱、碳谱以及质谱数据如下：96％收率,熔点为87.3-88.7℃；98:2dr,98％ee；[α]D 20＝-40.3(c 1.0,CH2Cl2)；HPLC:ChiralpakAD-H column；hexane/EtOH＝80/20；flow rate:1.0mL/min；λ＝254nm；tmajor＝32.457min,tminor＝11.732min；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝4.1Hz,1H),7.57(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.25–7.17(m,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.98–6.87(m,2H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),4.61(d,J＝2.5Hz,2H),4.22(s,1H),3.11(s,3H),2.40(t,J＝2.4Hz,1H),1.20(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.2,168.3,153.8,152.2,149.1,143.6,136.4,129.3,128.3,124.9,124.0,123.3,122.4,107.9,80.2,76.9,75.5,62.9,57.5,52.9,28.1,26.4；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C24H26N3O5,436.1867；found,436.1877。
实施例8：合成化合物(Ⅲ-h)
在一根干燥的反应试管中加入Cu(MeCN)4PF6(0.01mmol)和配体L4(0.011mmol)，在氯苯下搅拌络合半小时。然后依次加入3-甲基-2-吡啶乙酸乙酯(I-h)(0.1mmol)和靛红亚胺(II-a)(0.12mmol)，反应混合物在-20℃下搅拌反应。反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-h；
得到的Ⅲ-h的收率、熔点、立体选择性、旋光、氢谱、碳谱以及质谱数据如下：95％收率,熔点为83.7-85.1℃；97:3dr,89％ee；[α]D 20＝-14.6(c 1.0,CH2Cl2)；HPLC:ChiralpakAD-H column；hexane/EtOH＝80/20；flow rate:1.0mL/min；λ＝254nm；tmajor＝7.315min,tminor＝4.558min；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.24–7.12(m,2H),6.75(d,J＝7.7Hz,1H),6.70(t,J＝7.6Hz,1H),6.11(d,J＝7.1Hz,1H),4.28–4.10(m,2H),3.93(s,1H),3.21(s,3H),1.81(s,3H),1.41–0.99(m,12H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.1,168.1,154.1,152.3,146.6,143.2,138.4,133.7,129.0,123.3,123.1,122.1,107.9,79.7,63.4,61.5,51.0,28.2,26.6,18.9,14.1；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C24H30N3O5,440.2180；found,440.2196。
实施例9：合成化合物(Ⅲ-i)
在一根干燥的反应试管中加入Cu(MeCN)4PF6(0.01mmol)和配体L4(0.011mmol)，在氯苯下搅拌络合半小时。然后依次加入5-乙基-2-吡啶乙酸乙酯(I-i)(0.1mmol)和靛红亚胺(II-a)(0.12mmol)，反应混合物在-20℃下搅拌反应。反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-i；
得到的Ⅲ-i的收率、熔点、立体选择性、旋光、氢谱、碳谱以及质谱数据如下：94％收率,熔点为75.9-77.8℃；95:5dr,93％ee；[α]D 20＝-56.7(c 1.0,CH2Cl2)；HPLC:ChiralpakAD-H column；hexane/EtOH＝80/20；flow rate:1.0mL/min；λ＝254nm；tmajor＝14.439min,tminor＝6.094min；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.41(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.22(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.16–7.05(m,2H),7.00(d,J＝7.0Hz,1H),6.92(t,J＝7.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),4.17(s,1H),4.14–4.04(m,1H),4.03–3.93(m,1H),3.12(s,3H),2.63(q,J＝7.6Hz,2H),1.33–1.01(m,15H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.4,169.2,153.9,149.9,148.7,143.8,138.8,135.7,129.2,128.8,124.3,123.8,122.3,107.8,80.1,62.7,61.5,57.8,28.1,26.4,25.8,15.2,13.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C25H32N3O5,454.2336；found,454.2550。
实施例10：合成化合物(Ⅲ-j)
在一根干燥的反应试管中加入Cu(MeCN)4PF6(0.01mmol)和配体L4(0.011mmol)，在氯苯下搅拌络合半小时。然后依次加入5-氯-2-吡啶乙酸乙酯(I-j)(0.1mmol)和靛红亚胺(II-a)(0.12mmol)，反应混合物在-20℃下搅拌反应。反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-j；
得到的Ⅲ-j的收率、熔点、立体选择性、旋光、氢谱、碳谱以及质谱数据如下：91％yield,m.p.86.2-87.0℃；99:1dr,87％ee；[α]D 20＝-27.8(c 1.0,CH2Cl2)；HPLC:ChiralpakAD-H column；hexane/EtOH＝80/20；flow rate:1.0mL/min；λ＝254nm；tmajor＝10.458min,tminor＝6.176min；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝2.3Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.29–7.21(m,1H),7.21–7.11(m,2H),6.98(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),6.66(s,1H),4.30(s,1H),4.15–4.04(m,1H),4.04–3.95(m,1H),3.10(s,3H),1.21(s,9H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.2,169.0,153.9,150.8,147.8,143.9,136.0,132.0,129.5,128.3,125.5,124.2,122.5,108.0,80.4,62.8,61.8,57.7,28.2,26.4,13.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C23H27ClN3O5,460.1634；found,460.1645。
实施例11：合成化合物(Ⅲ-k)
在一根干燥的反应试管中加入Cu(MeCN)4PF6(0.01mmol)和配体L4(0.011mmol)，在氯苯下搅拌络合半小时。然后依次加入2-吡啶乙酸乙酯(I-a)(0.1mmol)和6-甲氧基-靛红亚胺(II-b)(0.12mmol)，反应混合物在-20℃下搅拌反应。反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-k；
得到的Ⅲ-k的收率、熔点、立体选择性、旋光、氢谱、碳谱以及质谱数据如下：97％yield,m.p.79.6-80.7℃；97:3dr,93％ee；[α]D 20＝-51.3(c 1.0,CH2Cl2)；HPLC:ChiralpakAD-H column；hexane/EtOH＝85/15；flow rate:1.0mL/min；λ＝254nm；tmajor＝31.472min,tminor＝11.710min；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝4.1Hz,1H),7.56(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.22–7.13(m,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.42(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.23(d,J＝2.2Hz,1H),4.21(s,1H),4.18–4.08(m,1H),4.07–3.97(m,1H),3.76(s,3H),3.06(s,3H),1.31–1.05(m,12H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.8,169.3,160.9,153.9,152.9,149.0,145.1,136.2,124.9,124.7,123.1,120.5,106.0,95.8,80.0,62.5,61.5,58.4,55.5,28.2,26.4,14.0；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C24H30N3O6,456.2129；found,456.2146。
实施例12：合成化合物(Ⅲ-l)
在一根干燥的反应试管中加入Cu(MeCN)4PF6(0.01mmol)和配体L4(0.011mmol)，在氯苯下搅拌络合半小时。然后依次加入2-吡啶乙酸乙酯(I-a)(0.1mmol)和5-甲基-靛红亚胺(II-c)(0.12mmol)，反应混合物在-20℃下搅拌反应。反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-l；
得到的Ⅲ-l的收率、熔点、立体选择性、旋光、氢谱、碳谱以及质谱数据如下：97％收率,熔点为83.0-84.6℃；97:3dr,94％ee；[α]D 20＝-47.5(c 1.0,CH2Cl2)；HPLC:ChiralpakAD-H column；hexane/EtOH＝90/10；flow rate:1.0mL/min；λ＝254nm；tmajor＝31.821min,tminor＝9.730min；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝4.3Hz,1H),7.57(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.21(ddd,J＝7.7,4.9,1.1Hz,1H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.05–6.97(m,2H),6.80(s,1H),6.56(d,J＝7.9Hz,1H),4.18(s,1H),4.15–4.06(m,1H),4.06–3.95(m,1H),3.08(s,3H),2.22(s,3H),1.35–1.00(m,12H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.3,169.1,153.9,152.8,149.0,141.4,136.5,136.2,131.7,129.5,124.8,124.7,123.1,107.6,80.1,62.9,61.5,58.2,28.2,26.4,21.2,13.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C24H30N3O5,440.2180；found,440.2194。
实施例13：合成化合物(Ⅲ-m)
在一根干燥的反应试管中加入Cu(MeCN)4PF6(0.01mmol)和配体L4(0.011mmol)，在氯苯下搅拌络合半小时。然后依次加入2-吡啶乙酸乙酯(I-a)(0.1mmol)和5-氟-靛红亚胺(II-d)(0.12mmol)，反应混合物在-20℃下搅拌反应。反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-m；
得到的Ⅲ-m的收率、熔点、立体选择性、旋光、氢谱、碳谱以及质谱数据如下：99％收率,熔点为76.7-79.2℃；95:5dr,96％ee；[α]D 20＝-66.2(c 1.0,CH2Cl2)；HPLC:ChiralpakAD-H column；hexane/EtOH＝80/20；flow rate:1.0mL/min；λ＝254nm；tmajor＝12.355min,tminor＝7.399min；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝4.6Hz,1H),7.58(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.24–7.12(m,2H),6.97(s,1H),6.95–6.81(m,2H),6.56(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),4.20(s,1H),4.17–4.00(m,2H),3.07(s,3H),1.38–1.06(m,12H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.2,169.2,159.0(d,J＝238.9Hz),153.9,152.5,149.1,139.7(d,J＝1.9Hz),136.4,130.0(d,J＝7.5Hz),124.7,123.3,115.4(d,J＝23.5Hz),112.5(d,J＝25.1Hz),108.3(d,J＝7.9Hz),80.4,63.1,61.7,57.9,28.2,26.5,14.0；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd forC23H27FN3O5,444.1929；found,444.1939。
实施例14：合成化合物(Ⅲ-n)
在一根干燥的反应试管中加入Cu(MeCN)4PF6(0.01mmol)和配体L4(0.011mmol)，在氯苯下搅拌络合半小时。然后依次加入2-吡啶乙酸乙酯(I-a)(0.1mmol)和5-氯-靛红亚胺(II-e)(0.12mmol)，反应混合物在-20℃下搅拌反应。反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-n；
得到的Ⅲ-n的收率、熔点、立体选择性、旋光、氢谱、碳谱以及质谱数据如下：96％收率,熔点为90.3-91.8℃；96:4dr,97％ee；[α]D 20＝-44.8(c 1.0,CH2Cl2)；HPLC:ChiralpakAD-H column；hexane/i-PrOH＝80/20；flow rate:1.0mL/min；λ＝254nm；tmajor＝31.609min,tminor＝9.446min；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝4.2Hz,1H),7.59(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.25–7.12(m,3H),7.02(d,J＝2.0Hz,2H),6.59(d,J＝8.3Hz,1H),4.22–3.98(m,3H),3.08(s,3H),1.37–1.06(m,12H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.0,169.0,153.8,152.4,149.1,142.4,136.4,130.0,129.1,127.6,124.7,124.6,123.3,108.8,80.5,62.9,61.7,57.9,28.2,26.5,13.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C23H27ClN3O5,460.1634；found,460.1646。
实施例15：合成化合物(Ⅲ-o)
在一根干燥的反应试管中加入Cu(MeCN)4PF6(0.01mmol)和配体L4(0.011mmol)，在氯苯下搅拌络合半小时。然后依次加入2-吡啶乙酸乙酯(I-a)(0.1mmol)和5-溴-靛红亚胺(II-f)(0.12mmol)，反应混合物在-20℃下搅拌反应。反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-o。
得到的Ⅲ-o的收率、熔点、立体选择性、旋光、氢谱(如图1所示)、碳谱(如图2所示)以及质谱数据如下：99％收率,熔点为97.9-99.6℃；95:5dr,97％ee；[α]D 20＝-37.7(c 1.0,CH2Cl2)；HPLC:Chiralpak AD-H column；hexane/EtOH＝80/20；flow rate:1.0mL/min；λ＝254nm；tmajor＝14.358min,tminor＝7.982min；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝4.1Hz,1H),7.59(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.34(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.22(ddd,J＝7.7,4.9,1.1Hz,1H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝1.7Hz,1H),7.04(s,1H),6.55(d,J＝8.3Hz,1H),4.21–3.98(m,3H),3.08(s,3H),1.35–1.06(m,12H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.9,169.0,153.8,152.4,149.1,142.9,136.4,132.0,130.5,127.3,124.6,123.3,114.9,109.3,80.5,62.8,61.7,57.9,28.2,26.5,13.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd forC23H27BrN3O5,504.1129；found,504.1144。
单晶衍衍射实验：
单晶培养：将实施例15中得到的主要组分化合物III-o(40mg)溶于20mL二氯甲烷和乙醇的混合液中，于室温下静置7天，有单晶析出，收集单晶进行单晶衍射测试。
测试参数如表2所示：
表2单晶测试参数
测定结果如图3所示，通过上述图谱和数据确定了化合物III-o的结构。
实施例16：合成化合物(Ⅲ-p)
在一根干燥的反应试管中加入Cu(MeCN)4PF6(0.01mmol)和配体L4(0.011mmol)，在氯苯下搅拌络合半小时。然后依次加入2-吡啶乙酸乙酯(I-a)(0.1mmol)和7-三氟甲基-靛红亚胺(II-g)(0.12mmol)，反应混合物在-20℃下搅拌反应。反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-p；
得到的Ⅲ-p的收率、熔点、立体选择性、旋光、氢谱、碳谱以及质谱数据如下：96％收率,熔点为130.4-131.9℃；96:4dr,98％ee；[α]D 20＝-62.8(c 1.0,CH2Cl2)；HPLC:Chiralpak AD-H column；hexane/EtOH＝80/20；flow rate:1.0mL/min；λ＝254nm；tmajor＝9.706min,tminor＝5.641min；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝4.9Hz,1H),7.59(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.21(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.07–6.98(m,2H),4.21(s,1H),4.12(dq,J＝10.7,7.3Hz,1H),4.00(dq,J＝10.9,7.2Hz,1H),3.27(q,J＝2.4Hz,3H),1.40–1.02(m,12H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.3,168.9,153.7,152.2,149.0,141.8,136.5,131.5,127.4,127.0(q,J＝5.9Hz),124.7,123.6(q,J＝269.9Hz),123.4,121.7,112.1(q,J＝32.8Hz),80.6,61.8,61.5,58.5,29.0(q,J＝6.2Hz),28.1,13.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd forC24H27F3N3O5,494.1897；found,494.1910。
实施例17：合成化合物(Ⅲ-q)
在一根干燥的反应试管中加入Cu(MeCN)4PF6(0.01mmol)和配体L4(0.011mmol)，在氯苯下搅拌络合半小时。然后依次加入2-吡啶乙酸乙酯(I-a)(0.1mmol)和N-乙基-靛红亚胺(II-h)(0.12mmol)，反应混合物在-20℃下搅拌反应。反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-q；
得到的Ⅲ-q的收率、熔点、立体选择性、旋光、氢谱、碳谱以及质谱数据如下：94％收率,熔点为128.9-130.3℃；95:5dr,96％ee；[α]D 20＝-49.7(c 1.0,CH2Cl2)；HPLC:Chiralpak AD-H column；hexane/EtOH＝80/20；flow rate:1.0mL/min；λ＝254nm；tmajor＝23.058min,tminor＝6.960min；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝3.9Hz,1H),7.54(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.25–7.07(m,4H),6.94(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),4.25(s,1H),4.13(dq,J＝11.1,7.3Hz,1H),4.08–3.97(m,1H),3.83(td,J＝14.4,7.1Hz,1H),3.63–3.20(m,1H),1.40–0.98(m,15H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.9,169.3,153.9,152.7,149.0,143.0,136.2,129.2,128.6,124.9,124.3,123.1,122.1,107.9,80.1,62.8,61.6,58.2,34.9,28.1,14.0,12.4；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C24H30N3O5,440.2180；found,440.2196。
实施例18：合成化合物(Ⅲ-r)
在一根干燥的反应试管中加入Cu(MeCN)4PF6(0.01mmol)和配体L4(0.011mmol)，在氯苯下搅拌络合半小时。然后依次加入2-吡啶乙酸乙酯(I-a)(0.1mmol)和N-乙基-靛红亚胺(II-i)(0.12mmol)，反应混合物在-20℃下搅拌反应。反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-r；
得到的Ⅲ-r的收率、熔点、立体选择性、旋光、氢谱、碳谱以及质谱数据如下：95％收率,熔点为68.7-70.1℃；95:5dr,96％ee；[α]D 20＝-46.3(c 1.0,CH2Cl2)；HPLC:ChiralpakAD-H column；hexane/i-PrOH＝80/20；flow rate:1.0mL/min；λ＝254nm；tmajor＝43.994min,tminor＝10.270min；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝4.6Hz,1H),7.55(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.24–7.13(m,3H),7.08(d,J＝7.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.93(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),5.64(ddt,J＝17.2,10.5,5.4Hz,1H),5.22(dq,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.13(d,J＝10.3Hz,1H),4.39(s,1H),4.24(s,1H),4.21–3.95(m,3H),1.36–1.03(m,12H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.1,169.3,153.9,152.7,149.1,143.1,136.4,131.7,129.1,128.4,124.9,124.1,123.2,122.3,117.8,108.8,80.2,62.8,61.6,58.2,42.8,28.2,13.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C25H30N3O5,452.2180；found,452.2204。
实施例19：合成化合物(Ⅲ-s)
在一根干燥的反应试管中加入Cu(MeCN)4PF6(0.01mmol)和配体L4(0.011mmol)，在氯苯下搅拌络合半小时。然后依次加入2-吡啶乙酸乙酯(I-a)(0.1mmol)和N-乙基-靛红亚胺(II-j)(0.12mmol)，反应混合物在-20℃下搅拌反应。反应完全后，粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅲ-s；
得到的Ⅲ-s的收率、熔点、立体选择性、旋光、氢谱、碳谱以及质谱数据如下：95％收率,熔点为137.1-138.9℃；89:11dr,96％ee；[α]D 20＝-57.4(c 1.0,CH2Cl2)；HPLC:Chiralpak AD-H column；hexane/EtOH＝80/20；flow rate:1.0mL/min；λ＝254nm；tmajor＝17.270min,tminor＝8.601min；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝4.0Hz,1H),7.55(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.27–7.21(m,1H),7.20–7.07(m,3H),7.03–6.94(m,2H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),4.68(d,J＝17.8Hz,1H),4.25(s,1H),4.20–3.98(m,3H),2.16(t,J＝2.5Hz,1H),1.39–1.05(m,12H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.5,169.2,153.9,152.5,149.0,141.9,136.5,129.2,128.3,124.8,124.2,123.2,122.8,108.9,80.3,76.9,72.3,63.0,61.7,58.1,29.6,28.2,13.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcdforC25H28N3O5,450.2023；found,450.2035。
实施例20
实施例1-19制备的化合物的活性实验
具体实验操作：使用白血病细胞K562通过MTT法测定评估含氧化吲哚骨架的手性2-(β-氨基)吡啶类衍生物类衍生物的抗癌活性。将5000个人白血病细胞K562接种到96孔细胞培养板中，并让其生长24小时。然后分别加入一定浓度的上述实施例1-19合成的化合物，以抗肿瘤药物顺铂作为对照，作用48h。然后测定所有化合物的平均50％的抑制浓度(IC50)。每个浓度至少重复3次，所有实验重复3次，得到的平均结果见表1。
表1：细胞活性测定结果
化合物 Ⅲ-a Ⅲ-b Ⅲ-c Ⅲ-d Ⅲ-e Ⅲ-f Ⅲ-g Ⅲ-h Ⅲ-i Ⅲ-j
IC50(uM) 21.22 14.79 41.05 36.00 55.18 47.70 29.08 18.82 39.20 20.25
化合物 Ⅲ-k Ⅲ-l Ⅲ-m Ⅲ-n Ⅲ-o Ⅲ-p Ⅲ-q Ⅲ-r Ⅲ-s 顺铂
IC50(uM) 21.75 10.89 13.05 32.33 23.09 13.22 35.65 70.11 67.02 21.77
从表1可以看出，本发明实施例1-19的化合物，均具有不同程度是抗K562活性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.手性2-(β-氨基)吡啶类衍生物，其特征在于，具有如下结构式（Ⅲ）所示的结构：
，
上述结构式中，R1基选自烷基、烯丙基、炔丙基中的一种；R2基选自氢、烷基、卤素中的一种；R3基取代基选自氢、烷基、烷氧基、卤素中的一种；R4基选自烷基、烯丙基、炔丙基中的一种。
2.权利要求1所述的手性β-氨基吡啶类衍生物的制备方法，其特征在于：将2-吡啶乙酸酯（Ⅰ）和靛红亚胺（Ⅱ）溶解在有机溶剂中，然后加入预先络合好的铜盐和手性配体复合物，待反应完毕后，分离纯化得到2-(β-氨基)吡啶产物（Ⅲ），其中，
所述2-吡啶乙酸酯（Ⅰ）具有如下结构：
；
靛红亚胺（Ⅱ）具有如下结构：
。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、氯苯中的一种或者多种混合。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述铜盐选自三氟甲磺酸酮、六氟磷酸四乙腈亚铜、四氟硼酸四乙腈亚铜中的一种。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述手性配体为手性恶唑啉配体。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述手性恶唑啉配体具有如下式L1或L2或L3或L4的结构：
。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述手性配体具有如式L4的结构。
8.根据权利要求2所述的方法，反应的温度为-20℃～30℃。
9.权利要求1所述的手性2-(β-氨基)吡啶类衍生物在制备抗癌症药物中的应用。
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