CN108178756B - 盐酸帕洛诺司琼及其中间体的制备方法 - Google Patents
盐酸帕洛诺司琼及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了盐酸帕洛诺司琼及其中间体的制备方法。本发明提供了一种帕洛诺司琼中间体I的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中、还原剂存在的条件下，将化合物III与S‑3‑胺基奎宁环胺进行反应得到帕罗司琼中间体I。本发明帕洛诺司琼中间体的制备方法反应条件温和、后处理步骤简单、操作安全、总收率高，制得的产品纯度高、生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产；并且由本发明的帕洛诺司琼中间体可以制备得到符合原料药标准的盐酸帕洛诺司琼。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸帕洛诺司琼及其中间体的制备方法。
背景技术
盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron hydrochloride，II)是由Helsinn Healthcare公司研制的选择性5-羟色胺3受体(5-HT3)拮抗剂。临床用于预防在实施中度或重度致呕吐性化疗方案时所引起的急性和迟发性呕吐。2003年7月获得 FDA审批通过，在美国、日本等国家上市。
5-羟色胺3(5-HT3)受体存在于外周和中枢催吐化学感受区的迷走神经末梢，细胞毒素剂释放来自于肠嗜铬细胞的5-HT3，随后5-HT3结合到迷走神经的传入回路(激活作用)，从而诱发呕吐。帕洛诺司琼为5-HT3受体抑制药，对5-HT3受体有高选择性拮抗作用，可阻断呕吐反射中枢外周神经元的突触前5-HT3受体的兴奋，并且直接影响中枢神经系统内5-HT3受体传递的迷走神经传入后区的作用，阻断肠道中迷走神经末梢，阻止信号传递到5-HT3受体触发区，减少呕吐和恶心的发生率。帕洛诺司琼半衰期较长，故对化疗诱发的急、慢性呕吐均有效。
帕洛诺司琼中间体I是合成盐酸帕洛诺司琼II的重要中间体。现有技术条件下的已经公开报道的帕洛诺司琼中间体I合成方法有当代化工，2010年 2月39卷第1期14-16页等期刊文献和US5510486(1996)、CN200610156874.1 等专利文献的报道。
期刊文献(当代化工，2010年2月39卷第1期14-16页)报导的方法为：(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的氯代、酰胺化、还原，总收率为65.37％，纯度无数据；其中还原需要使用四氢铝锂为高活性、遇湿易燃易爆的试剂，或者要使用硼烷、三氟化硼为高毒性和高腐蚀性的试剂，均不利于工业化生产。所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单方便的方法来进行帕洛诺司琼中间体I的制备，其过程步骤短、操作安全，并且适应工业化生产的需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中盐酸帕洛诺司琼中间体的制备方法操作繁琐、对设备要求高、危险性高、收率低、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种盐酸帕洛诺司琼及其中间体的制备方法。本发明帕洛诺司琼中间体的制备方法反应条件温和、后处理步骤简单、操作安全、总收率高(最高达到75％)，制得的产品纯度高(大于98％)、生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产；并且由本发明的帕洛诺司琼中间体可以制备得到符合原料药标准的盐酸帕洛诺司琼(纯度大于99.5％，单一杂质小于0.1％)。
本发明提供了一种帕洛诺司琼中间体I的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中、还原剂存在的条件下，将化合物III与S-3-胺基奎宁环胺进行反应得到帕洛司琼中间体I即可；
所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法，优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种。
在所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比值优选1mL/g～20mL/g，进一步优选4mL/g～9mL/g，例如8.9mL/g、6.7mL/g或4.4mL/g。
在所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法中，所述的还原剂优选硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或多种。
在所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法中，所述的S-3-胺基奎宁环胺与所述的化合物III的摩尔比值优选1.0～3.0，进一步优选1.1～2.0，例如1.2、 1.3、1.4或1.7。
在所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法中，所述的还原剂与所述的化合物III的摩尔比值为1～3，进一步优选1.0～2.0，例如1.2、1.5或2.0。
在所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法中，所述的反应的温度优选 0℃～50℃，进一步优选5℃～35℃，例如15℃～25℃、25℃～35℃或5℃～ 15℃。
在所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物III消失时为反应的终点，所述的反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～8小时，例如2小时、5小时或6小时。
所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法，优选采用以下步骤：将S-3-胺基奎宁环胺加入到有机溶剂与化合物III形成的混合物中，进行缩合反应，然后再加入还原剂，进行还原反应得到帕洛诺司琼中间体I即可。
所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，加酸淬灭反应，萃取，洗涤，干燥，过滤、除去溶剂得到帕洛诺司琼中间体I粗品。所述的酸优选无机酸，所述的无机酸优选盐酸。所述的盐酸可以为常规市售盐酸试剂。所述的盐酸的质量百分含量优选1％～37％，进一步优选3％～10％，例如6％，所述的质量百分含量是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比。所述的萃取优选采用酯类溶剂，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的萃取的次数优选1次～6次，例如3次。所述的洗涤优选依次采用无机碱和食盐水洗涤。所述的无机碱的质量百分含量优选 1％～50％，进一步优选5％～20％，例如10％，所述的质量百分含量是指无机碱的质量占无机碱水溶液总质量的百分比。所述的无机碱优选碳酸氢钠。所述的食盐水的质量百分含量优选1％～50％，进一步优选5％～20％，例如 15％，所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比。所述的洗涤的次数优选1～6次，例如2次或4次。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥，所述的干燥剂优选无水硫酸钠。所述的过滤和除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的除去溶剂优选真空浓缩，所述的真空浓缩的真空度优选-0.01MPa～-0.1MPa，例如-0.085MPa～-0.1MPa。所述的真空浓缩的温度优选45℃～55℃。
所述的帕洛诺司琼中间体I粗品优选重结晶后得到帕洛诺司琼中间体I。所述的重结晶优选采用酯类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂。所述的酯类溶剂与所述的烷烃类溶剂的体积比值优选0.5～5，例如1或0.5。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的烷烃类溶剂优选正庚烷。
所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法，优选进一步包括化合物III的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯与还原剂进行还原反应得到所述的化合物III即可；
所述的化合物III的制备方法，优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂，所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚和二氧六环中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的体积质量比值优选1mL/g～30mL/g，进一步优选5mL/g～10mL/g，例如4.7mL/g、7.2mL/g或9.1mL/g。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原剂优选三叔丁氧基锂铝氢和/或三仲丁基硼氢化锂。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原剂与所述的(S)-(-)-1,2,3,4- 四氢-1-萘甲酰氯的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.1～1.5，例如1.1、1.2 或1.5。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原反应的温度优选-20℃～ 40℃，进一步优选-15℃～15℃，例如5℃～15℃、-15℃～-5℃或-5℃～5℃。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以 (S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯消失时为反应终点，所述的还原反应的时间优选1小时～8小时，进一步优选1小时～3小时，例如1小时、2小时或3 小时。
所述的化合物III的制备方法，优选采用以下反应步骤：将还原剂加入到有机溶剂与(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯形成的混合物中，进行还原反应，得到所述的化合物III即可。
所述的化合物III的制备方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应，萃取，洗涤，干燥，过滤、除去溶剂得到所述的化合物III。所述的淬灭反应优选采用氯化铵水溶液。所述的氯化铵水溶液的质量百分含量优选1％～37％，进一步优选10％～20％，例如15％，所述的质量百分含量是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比。所述的萃取优选采用酯类溶剂，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的萃取的次数优选1次～6次，例如3次。所述的洗涤优选依次采用无机碱和食盐水洗涤。所述的无机碱的质量百分含量优选1％～50％，进一步优选5％～20％，例如10％，所述的质量百分含量是指无机碱的质量占无机碱水溶液总质量的百分比。所述的无机碱优选碳酸氢钠。所述的食盐水的质量百分含量优选1％～50％，进一步优选5％～20％，例如15％，所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比。所述的洗涤的次数优选1～6次，例如2次或4次。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥，所述的干燥剂优选无水硫酸钠。所述的过滤和除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的除去溶剂优选真空浓缩，所述的真空浓缩的真空度优选-0.085MPa～-0.1MPa；所述的真空浓缩的温度优选45℃～55℃。
制得的化合物III可以不经进一步纯化直接用于制备所述的帕洛诺司琼中间体I的反应。
所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法，优选进一步包括(S)-(-)-1,2,3,4- 四氢-1-萘甲酰氯的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将 (S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸与氯酰化试剂进行酰化反应得到所述的 (S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯即可；
所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法，优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。
在所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的体积质量比值优选1mL/g～20mL/g，进一步优选2mL/g～6mL/g，例如4.0mL/g。
在所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法中，所述的氯酰化试剂优选草酰氯、氯化亚砜和氯乙酰氯中的一种或多种。
在所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法中，所述的氯酰化试剂与所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的摩尔比值优选1.0～3.0，进一步优选1.1～2.0，例如1.5。
在所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法中，所述的酰化反应的温度优选40℃～100℃，进一步优选50℃～80℃，例如60℃～65℃。
在所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法中，所述的酰化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC)进行监测，一般以 (S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸消失时为反应的终点，所述的酰化反应的时间优选0.5小时～10小时，进一步优选1小时～3小时，例如2小时。
所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法，优选采用以下步骤：将氯酰化试剂加入到有机溶剂与(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸形成的混合物中，进行酰化反应得到所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲氯即可。
所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂得到所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯即可。所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯可以不经进一步纯化直接用于制备化合物III的反应。
本发明中，所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法优选采用以下制备路线：
本发明还提供了盐酸帕洛诺司琼II的制备方法，其包括以下步骤：按照前面所述的制备方法制得所述的帕洛诺司琼中间体I之后，再在有机溶剂中，路易斯酸存在的条件下，将所述的帕洛诺司琼中间体I与三光气，进行缩合反应；然后再与氯化氢进行成盐反应，制得盐酸帕洛诺司琼II即可；
所述的盐酸帕洛诺司琼II的制备方法，优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的盐酸帕洛诺司琼II的制备方法中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂优选苯、甲苯、乙苯和二甲苯中的一种或多种，进一步优选甲苯。
在所述的盐酸帕洛诺司琼II的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的帕洛诺司琼中间体I的体积质量比值优选5mL/g～30mL/g，进一步优选 7mL/g～15mL/g，例如7mL/g、10mL/g或15mL/g。
在所述的盐酸帕洛诺司琼II的制备方法中，所述的路易斯酸优选三氟化硼。所述的三氟化硼可以为常规市售三氟化硼乙醚试剂；所述的三氟化硼乙醚试剂的质量百分含量优选20％～50％，例如46％；所述的质量百分含量是指三氟化硼的质量占三氟化硼乙醚溶液总质量的百分比。
在所述的盐酸帕洛诺司琼II的制备方法中，所述的路易斯酸与所述的帕洛诺司琼中间体I的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.1～2.5，例如1.8。
在所述的盐酸帕洛诺司琼II的制备方法中，所述的三光气与所述的帕洛诺司琼中间体I的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.1～2.0，例如1.5
在所述的盐酸帕洛诺司琼II的制备方法中，所述的氯化氢可以以气体或者其溶液的形式使用；当所述氯化氢以其溶液的形式使用时，所述的氯化氢溶液的质量浓度优选1mol/L～3mol/L，例如2mol/L。所述的氯化氢的溶液优选氯化氢乙醇溶液或者氯化氢甲醇溶液。
在所述的盐酸帕洛诺司琼I的制备方法中，所述的酰化反应的温度优选 70℃～115℃，进一步优选70℃～90℃、90℃～100℃或100℃～110℃。
在所述的盐酸帕洛诺司琼I的制备方法中，所述的酰化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以帕洛诺司琼中间体I消失时为反应终点，所述的酰化反应的时间优选1 小时～12小时，进一步优选3小时～8小时，例如5小时、6小时或8小时。
在所述的盐酸帕洛诺司琼I的制备方法中，所述的成盐反应的温度优选 0℃～40℃，进一步优选5℃～35℃，例如15℃～20℃、20℃～25℃或25℃～ 30℃。
在所述的盐酸帕洛诺司琼I的制备方法中，所述的成盐反应的时间优选 0.5小时～5小时，进一步优选1小时～3小时，例如1小时。
本发明中，所述的盐酸帕洛诺司琼的制备方法优选采用以下制备路线：
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明帕洛诺司琼中间体的制备方法反应条件温和、后处理步骤简单、操作安全、总收率高(最高达到75％)，制得的产品纯度高(大于98％)、生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产；并且由本发明的帕洛诺司琼中间体可以制备得到符合原料药标准的盐酸帕洛诺司琼(纯度大于99.5％，单一杂质小于0.1％)。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备
氮气保护下，向甲苯140mL中加入(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸35.3g，缓慢滴加入草酰氯38.1g，加热到60～65℃搅拌2小时，真空浓缩(-0.085MPa～ -0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂。加入甲苯100mL，真空浓缩(-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂并再次操作得到(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯38.6g，产率99.0％。
实施例2：(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备
氮气保护下，向甲苯140mL中加入(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸35.3g，缓慢滴加入二氯亚砜35.7g，加热到60～65℃搅拌2小时，真空浓缩 (-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂。加入甲苯100mL，真空浓缩(-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂并再次操作得到 (S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯39.0g，产率100.0％。
实施例3：(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备
氮气保护下，向甲苯140mL中加入(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸35.3g，缓慢滴加入氯乙酰氯33.9g，加热到60～65℃搅拌2小时，真空浓缩 (-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂。加入甲苯100mL，真空浓缩(-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂并再次操作得到 (S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯38.5g，产率98.7％。
实施例4：化合物III的制备(即(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲醛的制备)
氮气保护下，向四氢呋喃180mL中加入(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯38.6g，在-5～5℃下搅拌并加入三叔丁氧基锂铝氢55.9g，在-5～5℃下搅拌2 小时，加入质量百分含量为15％氯化铵水溶液(所述的质量百分含量是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)200mL淬灭反应，再加入 200mL水。用乙酸乙酯200mL萃取三次，合并有机相用质量百分含量为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)300mL洗涤两次，质量百分含量为15％食盐水(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)300mL洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤、真空浓缩(-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂得到31.5g化合物III，产率99.2％。
实施例5：化合物III的制备(即(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲醛的制备)
氮气保护下，向四氢呋喃280mL中加入(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯39.0g，在-15～-5℃下搅拌并加入三叔丁氧基锂铝氢61.0g，在-15～-5℃下搅拌3小时，加入质量百分含量为15％氯化铵水溶液(所述的质量百分含量是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)200mL淬灭反应，再加入 200mL水。用乙酸乙酯200mL萃取三次，合并有机相用质量百分含量为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)300mL洗涤两次，质量百分含量为15％食盐水(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)300mL洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤、真空浓缩(-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂得到31.6g化合物III，产率98.4％。
实施例6：化合物III的制备((S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲醛的制备)
氮气保护下，向四氢呋喃350mL中加入(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯38.5g，在5～15℃下搅拌并加入三仲丁基硼氢化锂57.1g，在5～15℃下搅拌 1小时，加入质量百分含量为15％氯化铵水溶液(所述的质量百分含量是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)200mL淬灭反应，再加入 200mL水。用乙酸乙酯200mL萃取三次，合并有机相用质量百分含量为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)300mL洗涤两次，质量百分含量为15％食盐水(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)300mL洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤、真空浓缩(-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂得到31.6g化合物III，产率99.8％。
实施例7：帕洛诺司琼中间体I的制备
氮气保护下，向乙醇210mL中加入化合物III((S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲醛)31.5g，在15～25℃下搅拌并加入S-3-胺基奎宁环胺(由S-3-胺基奎宁环胺二盐酸盐游离得到)31.6g，在15～25℃下搅拌4小时。在15～25℃加入三乙酰基硼氢化钠63.6g，在15～25℃下搅拌2小时。加入质量百分含量为6％盐酸水溶液(所述的质量百分含量是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)200mL淬灭反应，再加入水600mL。用乙酸乙酯300mL 萃取三次，合并有机相用质量百分含量为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)400mL洗涤两次，质量百分含量为15％食盐水(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)400mL洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤、真空浓缩(-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂得到帕洛诺司琼中间体I粗品。加入乙酸乙酯300mL，加热至50～60℃搅拌溶解，再滴加入正庚烷300mL，冷却到10～20℃搅拌2小时。过滤，正庚烷200mL洗涤，真空干燥(-0.01MPa～-0.1MPa，45℃～55℃)12小时～16小时得到40.7g帕洛诺司琼中间体I，产率76.6％{以(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸计，总收率 75.1％}，HPLC纯度98.79％。
实施例8：帕洛诺司琼中间体I的制备
氮气保护下，向乙醇280mL中加入化合物III((S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲醛)31.6g，在25～35℃下搅拌并加入S-3-胺基奎宁环胺42.1g，在25～35℃下搅拌3小时。在25～35℃加入氰基硼氢化钠25.2g，在25～35℃下搅拌2 小时。加入质量百分含量为6％盐酸水溶液(所述的质量百分含量是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)200mL淬灭反应，再加入水600mL。用乙酸乙酯300mL萃取三次，合并有机相用质量百分含量为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)400mL洗涤两次，质量百分含量为15％食盐水(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)400mL洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤、真空浓缩(-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂得到帕洛诺司琼中间体I粗品。加入乙酸乙酯300mL，加热至50～60℃搅拌溶解，再滴加入正庚烷300mL，冷却到10～20℃搅拌2小时。过滤，正庚烷200mL洗涤，真空干燥(-0.01MPa～-0.1MPa，45℃～55℃)12小时～16 小时得到40.5g帕洛诺司琼中间体I，产率75.9％{以(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸计，总收率74.8％}，HPLC纯度98.71％。
实施例9：帕洛诺司琼中间体I的制备
氮气保护下，向甲醇140mL中加入化合物III((S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲醛)31.6g，在5～15℃下搅拌并加入S-3-胺基奎宁环胺34.0g，在5～15℃下搅拌3小时。在5～15℃加入硼氢化钠9.1g，在5～15℃下搅拌2小时。加入质量百分含量为6％盐酸水溶液(所述的质量百分含量是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)200mL淬灭反应，再加入水600mL。用乙酸乙酯300mL萃取三次，合并有机相用质量百分含量为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)400mL洗涤两次，质量百分含量为15％食盐水400mL(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤、真空浓缩(-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂得到帕洛诺司琼中间体I粗品。加入乙酸乙酯300mL，加热至50～60℃搅拌溶解，再滴加入正庚烷300mL，冷却到10～20℃搅拌2小时。过滤，正庚烷 200mL洗涤，真空干燥(-0.01MPa～-0.1MPa，45℃～55℃)12小时～16小时得到39.0g帕洛诺司琼中间体I，产率72.7％{以(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸计，总收率72.0％}，HPLC纯度98.23％。
实施例10：盐酸帕洛诺司琼II的制备
氮气保护下，向甲苯300mL中加入30.0g帕洛诺司琼中间体I，冷却到 0℃，分批加入三光气12.8g，在室温下(15℃～20℃)搅拌14小时；然后滴加质量百分含量为46％三氟化硼乙醚溶液(所述的质量百分含量是指三氟化硼的质量占三氟化硼乙醚溶液总质量的百分比)30mL，加热到100～110℃回流搅拌5小时。降温至室温(15℃～20℃)，滴加入质量百分含量为12％盐酸水溶液(所述的质量百分含量是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)120mL，加热到100～110℃回流搅拌1小时。降温至室温(15℃～ 20℃)，滴加入质量百分含量为10％氢氧化钠水溶液(所述的质量百分含量是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)调节pH值至8～10。静置分层后，分出上层有机相，下层水相用乙酸乙酯150mL萃取两次。合并有机相用质量百分含量为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)300mL洗涤两次，质量百分含量为15％食盐水(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)300mL洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤、真空浓缩 (-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂。往得到的残余物中加入异丙醇150mL，在室温下(15℃～20℃)搅拌溶解；再滴加2mol/L氯化氢乙醇溶液75mL，将得到的浆状物在室温(15℃～20℃)搅拌1小时。过滤，滤饼加入异丙醇150mL，加热至60～70℃搅拌并保持1小时，冷却到10～15℃并搅拌2小时。过滤，用异丙醇50mL洗涤，真空干燥(-0.01MPa～-0.1MPa， 45℃～55℃)12小时～16小时得到23.9g盐酸帕洛诺司琼II，产率64.7％， HPLC纯度99.82％，最大单一杂质0.07％。
实施例11：盐酸帕洛诺司琼II的制备
氮气保护下，向甲苯210mL中加入30.0g帕洛诺司琼中间体I，冷却到 0℃，分批加入三光气12.2g，在室温下(20℃～25℃)搅拌16小时；然后滴加质量百分含量为46％三氟化硼乙醚溶液(所述的质量百分含量是指三氟化硼的质量占三氟化硼乙醚溶液总质量的百分比)28mL，加热到90～100℃搅拌6小时。降温至室温(20℃～25℃)，滴加入质量百分含量为12％盐酸水溶液(所述的质量百分含量是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)120mL，加热到90～100℃搅拌2小时。降温至室温(20℃～25℃)，滴加入质量百分含量为10％氢氧化钠水溶液(所述的质量百分含量是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)调节pH值至8～10。静置分层后，分出上层有机相，下层水相用乙酸乙酯150mL萃取两次。合并有机相用质量百分含量为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)300mL洗涤两次，质量百分含量为15％食盐水(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)300mL洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤、真空浓缩(-0.085MPa～ -0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂。往得到的残余物中加入异丙醇150mL，在室温下(20℃～25℃)搅拌溶解；再滴加2mol/L氯化氢乙醇溶液75mL，将得到的浆状物在室温(20℃～25℃)搅拌1小时。过滤，滤饼加入异丙醇 150mL，加热至60～70℃搅拌并保持1小时，冷却到10～15℃并搅拌2小时。过滤，用异丙醇50mL洗涤，真空干燥(-0.01MPa～-0.1MPa，45℃～55℃) 12小时～16小时得到23.2g盐酸帕洛诺司琼II，产率62.8％，HPLC纯度 99.75％，最大单一杂质0.07％。
实施例12：盐酸帕洛诺司琼II的制备
氮气保护下，向甲苯450mL中加入30.0g帕洛诺司琼中间体I，冷却到 0℃，分批加入三光气14.7g，在室温下(25℃～30℃)搅拌16小时；然后滴加质量百分含量为46％三氟化硼乙醚溶液(所述的质量百分含量是指三氟化硼的质量占三氟化硼乙醚溶液总质量的百分比)35mL，加热到70～90℃搅拌8小时。降温至室温(25℃～30℃)，滴加入质量百分含量为12％盐酸水溶液(所述的质量百分含量是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)120mL，加热到70～90℃搅拌2小时。降温至室温(25℃～30℃)，滴加入质量百分含量为10％氢氧化钠水溶液(所述的质量百分含量是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)调节pH值至8～10。静置分层后，分出上层有机相，下层水相用乙酸乙酯150mL萃取两次。合并有机相用质量百分含量为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)300mL洗涤两次，质量百分含量为15％食盐水(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比) 300mL洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤、真空浓缩(-0.085MPa～-0.1MPa， 45～55℃)去除有机溶剂。往得到的残余物中加入异丙醇150mL，在室温下 (25℃～30℃)搅拌溶解；再滴加2mol/L氯化氢乙醇溶液75mL，将得到的浆状物在室温(25℃～30℃)搅拌1小时。过滤，滤饼加入异丙醇150mL，加热至60～70℃搅拌并保持1小时，冷却到10～15℃并搅拌2小时。过滤，用异丙醇50mL洗涤，真空干燥(-0.01MPa～-0.1MPa，45℃～55℃)12小时～16小时得到22.8g盐酸帕洛诺司琼II，产率61.7％，HPLC纯度99.83％，最大单一杂质0.08％。
对比实施例1：帕洛诺司琼中间体I的制备(按照文献——当代化工， 2010年2月39卷第1期14-16页所示的方法进行)
氮气保护下，向甲苯140mL中加入(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸35.3g，缓慢加入二氯亚砜38.1g，加热到60～65℃搅拌2小时，真空浓缩(-0.085MPa～ -0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂。加入甲苯100mL，真空浓缩(-0.085MPa～ -0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂并再次操作得到(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯38.6g，产率99.0％。再加入S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐39.9g、乙酸乙酯 300mL，常温搅拌2小时，加入水200mL，搅拌10分钟，用质量百分含量为10％氢氧化钠水溶液(所述的质量百分含量是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)调节pH值至8～10。静置分层后，分出上层有机相，下层水相用乙酸乙酯100mL萃取两次。合并有机相用质量百分含量为 10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)200mL洗涤两次，质量百分含量为15％食盐水(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)200mL洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤、真空浓缩(-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃) 去除有机溶剂得到(S,S)-奎宁环四氢萘甲酰胺43.1g，收率76.4％。取(S,S)- 奎宁环四氢萘甲酰胺10g与四氢呋喃80mL置于反应瓶中，搅拌并冷却至 0～5℃，加入氢化铝锂4.0g，0～10℃反应30分钟，升温至回流反应2小时。反应完全后冷却至0～5℃，滴加水30mL，加完后滴加10％氢氧化钠溶液至大量灰白色固体生成，加入乙酸乙酯100mL，过滤，乙酸乙酯萃取，合并有机层无水硫酸钠干燥。减压蒸馏至干得8.15g帕洛诺司琼中间体I，收率85.7％ {以(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸计，总收率64.8％}。
对比实施例2：盐酸帕洛诺司琼II的制备(按照文献当代化工，2010年 2月39卷第1期14-16页所示的方法进行)
氮气保护下，向甲苯80mL中加入8.0g帕洛诺司琼中间体I(对比实施例1制得的，未经进一步纯化)，冷却到0℃，分批加入三光气3.4g，在室温下(15℃～20℃)搅拌14小时；然后滴加质量百分含量为46％三氟化硼乙醚溶液(所述的质量百分含量是指三氟化硼的质量占三氟化硼乙醚溶液总质量的百分比)8mL，加热到100～110℃回流搅拌5小时。降温至室温(15℃～ 20℃)，滴加入质量百分含量为12％盐酸水溶液(所述的质量百分含量是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)32mL，加热到100～110℃回流搅拌1小时。降温至室温(15℃～20℃)，滴加入质量百分含量为10％氢氧化钠水溶液(所述的质量百分含量是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)调节pH值至8～10。静置分层后，分出上层有机相，下层水相用乙酸乙酯40mL萃取两次。合并有机相用质量百分含量为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)80mL洗涤两次，质量百分含量为15％食盐水(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)80mL洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤、真空浓缩(-0.085MPa～-0.1MPa，45～55℃)去除有机溶剂。往得到的残余物中加入异丙醇40mL，在室温下(15℃～20℃)搅拌溶解；再滴加2mol/L氯化氢乙醇溶液20mL，将得到的浆状物在室温(15℃～ 20℃)搅拌1小时。过滤，滤饼加入异丙醇40mL，加热至60～70℃搅拌并保持1小时，冷却到10～15℃并搅拌2小时。过滤，用异丙醇14mL洗涤，真空干燥(-0.01MPa～-0.1MPa，45℃～55℃)12小时～16小时得到5.53g 盐酸帕洛诺司琼II，产率56.2％，HPLC纯度99.30％，最大单一杂质0.33％。 (由于对比实施例1制得的帕洛诺司琼中间体I纯度较低，导致对比实施例 2的收率也比较低)。
Claims (10)
1.一种帕洛诺司琼中间体I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：在有机溶剂中、还原剂存在的条件下，将化合物III与S-3-胺基奎宁环胺进行反应得到帕罗司琼中间体I即可；所述的还原剂为硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或多种；所述的有机溶剂为醇类溶剂，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种；
2.如权利要求1所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法，其特征在于：
所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法，在保护气体保护下进行；
和/或，
在所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比值为1mL/g～20mL/g；
和/或，
在所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法中，所述的S-3-胺基奎宁环胺与所述的化合物III的摩尔比值为1.0～3.0；
和/或，
在所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法中，所述的还原剂与所述的化合物III的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法中，所述的反应的温度为0℃～50℃；
和/或，
在所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法中，所述的反应的时间为1小时～10小时；
和/或，
所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法，采用以下步骤：将S-3-胺基奎宁环胺加入到有机溶剂与化合物III形成的混合物中，进行缩合反应，然后再加入还原剂，进行还原反应得到帕洛诺司琼中间体I即可。
3.如权利要求2所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法，其特征在于：
当所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法，在保护气体保护下进行时，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，
在所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比值为4mL/g～9mL/g；
和/或，
在所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法中，所述的S-3-胺基奎宁环胺与所述的化合物III的摩尔比值为1.1～2.0；
和/或，
在所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法中，所述的还原剂与所述的化合物III的摩尔比值为1.0～2.0；
和/或，
在所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法中，所述的反应的温度为5℃～35℃；
和/或，
在所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法中，所述的反应的时间为2小时～8小时。
4.如权利要求1所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法，其特征在于：
所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法，进一步包括化合物III的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯与还原剂进行还原反应得到化合物III即可；所述的有机溶剂为醚类溶剂，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚和二氧六环中的一种或多种；所述的还原剂为三叔丁氧基锂铝氢和/或三仲丁基硼氢化锂；
5.如权利要求4所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法，其特征在于：
所述的化合物III的制备方法，在保护气体保护下进行；
和/或，
在所述的化合物III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的体积质量比值为1mL/g～30mL/g；
和/或，
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原剂与所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原反应的温度为-20℃～40℃；
和/或，
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原反应的时间为1小时～8小时；
和/或，
所述的化合物III的制备方法，采用以下反应步骤：将还原剂加入到有机溶剂与(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯形成的混合物中，进行还原反应，得到所述的化合物III即可。
6.如权利要求5所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法，其特征在于：
当所述的化合物III的制备方法，在保护气体保护下进行时，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，
在所述的化合物III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的体积质量比值为5mL/g～10mL/g；
和/或，
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原剂与所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的摩尔比值为1.1～1.5；
和/或，
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原反应的温度为-15℃～15℃；
和/或，
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原反应的时间为1小时～3小时。
7.如权利要求4所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法，其特征在于：
所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法，进一步包括(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸与氯酰化试剂进行酰化反应得到所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯即可；所述的有机溶剂为芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂为甲苯；
8.如权利要求7所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法，其特征在于：
所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法，在保护气体保护下进行；
和/或，
在所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的体积质量比值为1mL/g～20mL/g；
和/或，
在所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法中，所述的氯酰化试剂为草酰氯、氯化亚砜和氯乙酰氯中的一种或多种；
和/或，
在所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法中，所述的氯酰化试剂与所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的摩尔比值为1.0～3.0；
和/或，
在所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法中，所述的酰化反应的温度为40℃～100℃；
和/或，
在所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法中，所述的酰化反应的时间为0.5小时～10小时；
和/或，
所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法，采用以下步骤：将氯酰化试剂加入到有机溶剂与(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸形成的混合物中，进行酰化反应得到所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲氯即可。
9.如权利要求8所述的帕洛诺司琼中间体I的制备方法，其特征在于：
当所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法，在保护气体保护下进行时，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，
在所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的体积质量比值为2mL/g～6mL/g；
和/或，
在所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法中，所述的氯酰化试剂与所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的摩尔比值为1.1～2.0；
和/或，
在所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法中，所述的酰化反应的温度为50℃～80℃；
和/或，
在所述的(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰氯的制备方法中，所述的酰化反应的时间为1小时～3小时。
10.一种盐酸帕洛诺司琼II的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：按照权利要求1～9任一项所述的制备方法制得所述的帕洛诺司琼中间体I之后，再在有机溶剂中，路易斯酸存在的条件下，将所述的帕洛诺司琼中间体I与三光气，进行缩合反应；然后再与氯化氢进行成盐反应，制得盐酸帕洛诺司琼II即可；所述的有机溶剂为芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂为甲苯；
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| Synthesis and evaluation of 2-pyridinone derivatives as HIV-1-specific reverse transcriptase inhibitors. 2. Analogs of 3-aminopyridin-2(1H)-one;Saari, Walfred S.;et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;19921231;第35卷(第21期);3792-3802 * |
| 盐酸帕洛诺司琼的合成及工艺研究;赵立峰;《浙江大学硕士专业学位论文》;20170630;全文 * |
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