CN114437030A - 氯雷他定中间体双键异构杂质的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氯雷他定中间体双键异构杂质的制备方法，包括以下步骤：用强碱拔氢后升温反应，再质子化得到产品，拔氢后需升温经热力学反应得到目标产物，低温下，动力学控制生成LLTD‑1，因此低温拔氢后需进一步升温反应得到杂质。本方法简单易行，得到产物纯度较高。
Description
技术领域
本发明内容属于药物合成技术领域。
背景技术
氯雷他定，化学名4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚并[1,2-B]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯，是经典的第二代抗组胺药物，该药物于1988年由先灵葆雅公司开发上市，对季节性过敏性鼻炎，荨麻疹和其他各类过敏性疾病疗效显著，其原研产品开瑞坦至今仍是治疗过敏的首选药物之一。
近年来，随着社会各界对药物安全的要求逐渐提高，对药物中杂质的分离和研究也逐渐成为药物研究的重中之重，根据质量源于设计的药物研究理念，药物的研究者需严格把控药物生产过程中各步骤杂质的来源和去向，因此，杂质对照品的获得是及其重要的，而异构体杂质因其可能与主成分分离度差，质谱难区分等问题，获得对照品更有利于研究。
目前氯雷他定的生产普遍采用如下工艺路线：
由LLTD-2制备LLTD-1通常需要在超酸体系中高温长时间反应，在此反应过程中易发生副反应产生杂质，其中，双键位置异构体由重排反应产生，含量较高且与主峰较难分离，分子式如下：
发明内容
本发明提供了一种制备氯雷他定LLTD-1中间体双键异构杂质的方法，该方法简单易行，得到的杂质对照品纯度高。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种氯雷他定中间体双键异构杂质的制备方法，包括以下步骤：
（1）将LLTD-1溶于四氢呋喃，氮气保护，降温滴加二异丙基氨锂；
（2）滴完升温反应，反应结束滴加甲醇；
（3）滴加饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩得LLTD-1中间体双键异构杂质。
本反应存在以下机理过程：
拔氢后需升温经热力学反应得到目标产物，低温下，动力学控制生成LLTD-1；高温下，由热力学控制生成双键异构杂质，因此低温拔氢后需进一步升温反应得到杂质。
进一步地，步骤（1）中二异丙基氨锂：LLTD-1摩尔比为1.5：1；四氢呋喃：LLTD-1质量比为16：1；滴加温度为-30~-20℃；
进一步地，步骤（2）中升温反应温度为10~20℃，反应时间为1h；甲醇：LLTD-1质量比为1.2：1；滴加甲醇控制反应液温度-20~-10℃。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
本发明反应路线均较温和，不涉及苛刻条件的反应；操作简单易行；另外，本发明的原材料价格低廉，成本较低；最后，所得产品纯度较高。
附图说明
图1是LLTD-1的典型HPLC色谱图，图中Z2为主峰，5为双键异构体杂质峰；
图2是对比例1所得产品的HPLC色谱图，图中42min保留时间为双键异构杂质峰；44min保留时间为LLTD-1峰；
图3是实施例1所得产品的HPLC色谱图，图中41min保留时间为双键异构杂质峰。
具体实施方式：
对比例1：
5g LLTD-1溶于90ml四氢呋喃，量取12.5ml二异丙基氨锂的四氢呋喃溶液（2.0mol/L）加至恒压滴液漏斗备用，反应体系用氮气置换，置冷阱降温至-25℃，开始滴加二异丙基氨锂溶液，控制內温-30~-20℃之间，滴完保持-30~-20℃反应1h，滴加甲醇8ml，控制反应液温度-20~-10℃，滴加90ml饱和氯化铵水溶液，控制温度不超过0℃，40ml乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液浓缩得4.7g油状物。
实施例1：
5g LLTD-1溶于90ml四氢呋喃，量取12.5ml二异丙基氨锂的四氢呋喃溶液（2.0mol/L）加至恒压滴液漏斗备用，反应体系用氮气置换，置冷阱降温至-25℃，开始滴加二异丙基氨锂溶液，控制內温-30~-20℃之间，滴完升温至16℃搅拌反应1h，滴加甲醇8ml，控制反应液温度不超过20℃，滴加90ml饱和氯化铵水溶液，控制温度不超过20℃，40ml乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液浓缩得4.9g油状物。
Claims (2)
1.一种氯雷他定中间体双键异构杂质的制备方法，其特征在于，制备经过以下转化过程：
2.根据权利要求1所述的氯雷他定中间体双键异构杂质制备过程，其特征在于，在其步骤（2）中，即用强碱拔氢后，升温至10~20℃反应1h后再质子化。
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