CN108911941A - 1，3-环己二烯连续化合成方法 - Google Patents

1，3-环己二烯连续化合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1，3‑环己二烯连续化合成方法。该合成方法包括以下步骤：在连续化反应器中，和溴素进行加成反应，然后在强碱条件下脱溴同时蒸馏出1，3‑环己二烯，其中，R1、R2为直链或支链烷基，或者芳基，R1和R2相同或不相同。应用本发明的技术方案，在连续化反应器中，实现环己烯的溴代反应，连续淬灭、萃取和浓缩过程，生产工艺实现流水化作业，且无剧毒的溶剂，没有安全隐患，消除成烯的过程在连续化反应器中进行，连续进料，连续蒸馏出产品，整个反应体系始终保持在一个相对较小的反应体积下反应，降低了工艺安全风险。

Description

1，3-环己二烯连续化合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体而言，涉及一种1，3-环己二烯连续化合成方法。
背景技术
1，3-环己二烯是一类非常重要的有机合成中间体，广泛应用在有机合成及有机金属合成反应中。合成方法通常是在碱条件下脱氢消除形成环己二烯，小规模条件下很难得到产物，放大反应后，其收率通常在35～50％。
Mandelbaum报道了(J.Org.Chem.,1984,49,2648-2450)在氯化锂/碳酸锂/HMPTA溶剂下高温160℃条件下反应消除邻二溴环己烷以75～90％的高收率得到环己二烯，该方法虽然相比传统的合成方法有明显的提高收率，但使用毒性大的HMPTA，在三废后处理及操作过程带来了极大的安全风险和环境污染的风险。
Yang(Chem.Lett.,2004,33,.822–823)报道了使用磷酸钒盐催化脱氢环己烷到环己二烯，通过气相反应，高效高选择性得到环己二烯，但该合成方法仅合适于使用小量的反应。
Hoffman(J.Org.Chem.,1980,45,917–919)报道了使用无水硫酸铜催化醇脱水形成烯，以环己烯醇为原料无溶剂条件下在二价铜离子催化高温脱水下，得到产物1,3-环己二烯，但该反应收率只有45％。
Mandelbaum(J.Org.Chem.,1984,49 2648–2650)报道了一种以6-溴环己烯为原料，碳酸锂或氯化锂催化下，以剧毒的六甲基磷酰三胺为溶剂，在高温160℃下反应得到产物1,3-环己二烯，使用剧毒的溶剂，在操作后后处理及三废都带来极大的安全隐患。
Medzhidova(Petroleum Chemistry,2016,56,639-645)道了一种以环己烷为原料，与氧气在380℃条件下反应得到产物1,3-环己二烯。该反应收率较低，只有23％，有较多未完全消除的环己烯中间体或过度氧化的酮等杂质，而且380℃的高温条件在生产上过于苛刻。
综上，目前现有技术中合成1，3-环己二烯存在的主要问题是：使用在消除过程中，使用了剧毒的溶剂或危险的氧气等，在高温或超高温下进行，收率低下，反应时间较长，副反应多。
发明内容
本发明旨在提供一种1，3-环己二烯连续化合成方法，以实现工业化1，3-环己二烯连续化合成。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种1，3-环己二烯连续化合成方法。该合成方法包括以下步骤：在连续化反应器中，和溴素进行加成反应，然后在强碱条件下脱溴同时蒸馏出1，3-环己二烯，其中，R1、R2为直链或支链烷基，或者芳基，R1和R2相同或不相同。
进一步地，和溴素进行加成反应是在无溶剂条件下或在二氯甲烷和/或三氯甲烷中进行的。
进一步地，强碱条件是指在t-BuOK、KOH、NaOH或LiOH的水溶液中。
进一步地，强碱条件为3～6当量的t-BuOK、KOH、NaOH或LiOH水溶液。
进一步地，加成反应是在盘管反应器或微通道盘管反应器中进行。
进一步地，盘管反应器的盘管浸没在-5～5℃冰盐水中。
进一步地，在盘管反应器的出口取样进行高效液相色谱检测，盘管反应器流出的体系进入淬灭、萃取柱，萃取过的体系进入薄膜蒸发器浓缩至DCM(二氯甲烷)残留小于0.5％，得到浓缩二溴代物。
进一步地，浓缩二溴代物中加入催化剂在强碱条件下脱溴后蒸馏出1，3-环己二烯。
进一步地，催化剂为18-冠-6，15-冠-5或12-冠-4。
进一步地，浓缩二溴代物中加入催化剂在强碱条件下脱溴后蒸馏出1，3-环己二烯的反应温度为100～150℃。
应用本发明的技术方案，在连续化反应器中，在冰水浴下，实现环己烯的溴代反应，连续淬灭、萃取和浓缩过程，生产工艺实现流水化作业，且无剧毒的溶剂，没有安全隐患，消除成烯的过程在连续化反应器中进行，连续进料，连续蒸馏出产品，整个反应体系始终保持在一个相对较小的反应体积下反应，降低了工艺安全风险。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
针对目前现有技术中合成1，3-环己二烯存在的主要问题，本发明的发明人根据下述发明构思提出了一系列技术方案。
发明构思：第一步使用连续化反应设备，在冰水浴下，实现环己烯的溴代反应及后处理包括淬灭、萃取和浓缩，避免了批次反应需要较低温度，反应时间长，副反应多。第二步在连续设备中，短时间高温连续反应脱溴消除，连续化蒸馏实现环己二烯合成，降低了批次反应条件下消除过程中的副反应以及Diels-Alder副反应，提高反应收率，设备投资小，可以连续持续进行。
典型实施案例：
根据本发明一种典型的实施方式，提供一种1，3-环己二烯连续化合成方法。该方法包括以下步骤：在连续化反应器中，和溴素进行加成反应，然后在强碱条件下脱溴同时蒸馏出1，3-环己二烯，其中，R1、R2为直链或支链烷基，或者芳基，R1和R2相同或不相同。
应用本发明的技术方案，在连续化反应器中，实现环己烯的溴代反应，连续淬灭、萃取和浓缩过程，生产工艺实现流水化作业，且无剧毒的溶剂，没有安全隐患，消除成烯的过程在连续化反应器中进行，连续进料，连续蒸馏出产品，整个反应体系始终保持在一个相对较小的反应体积下反应，降低了工艺安全风险。
现有技术中的批次生产由于产品长时间加热，会自身发生Diels-Alder二聚，导致产品收率降低，而本发明采用连续蒸馏，快速将产品持续不断蒸馏出体系，减少产品在体系中聚集，避免了自身二聚的风险。
根据本发明一种典型的实施方式，和溴素进行加成反应是在无溶剂条件下或在二氯甲烷和/或三氯甲烷中进行的。优选的，是在二氯甲烷或无溶剂条件下进行的，这样减少了萃取溶剂用量，进一步节省原料成本。
根据本发明一种典型的实施方式，强碱条件是指在t-BuOK、KOH、NaOH或LiOH水的溶液中，优选的，为3～6当量的t-BuOK、KOH、NaOH或LiOH水溶液，更优选为6当量的KOH水溶液。
根据本发明一种典型的实施方式，加成反应(溴代反应)是在盘管反应器或微通道盘管反应器中进行，增大了散热的比表面积，反应可以在一个相对适中的冰水浴条件下进行，相比批次反应，无需预冷反应体系到很低的温度来抵消反应放出的热量，节省了能耗成本。溴化物消除反应可以在CSTR(连续搅拌反应器系统)中进行，每级CSTR始终保持一个较小的反应体积，消除的产品很快从CSTR中连续蒸馏出来，避免了产物长时间在体系中停留而发生二聚降低收率。
优选的，盘管反应器的盘管浸没在-5～5℃冰盐水中，溴代反应放热量大，在批次反应过程中，需要预先将体系冷却很低的温度，而在连续反应中，由于比表面积大，传热快，外浴体系温度不需要冷却很低的温度，在冰水条件下就可以了。
优选的，在盘管反应器的出口取样进行高效液相色谱检测，盘管反应器流出的体系进入淬灭、萃取柱，萃取过的体系进入薄膜蒸发器浓缩至DCM残留小于0.5％，得到浓缩二溴代物。
根据本发明一种典型的实施方式，浓缩二溴代物中加入催化剂在强碱条件下脱溴后蒸馏出1，3-环己二烯。
优选的，催化剂为18-冠-6，15-冠-5或12-冠-4。
优选的，浓缩二溴代物中加入催化剂在强碱条件下脱溴后蒸馏出1，3-环己二烯的反应温度为100～150℃。
下面将结合实施例进一步说明本发明的有益效果。
实施例1
将环己烯(90g，1.1mol)溶在二氯甲烷(180mL)中搅拌均匀后记为溶液A，泵入盘管中，溴素(193g，1.21mol)放置在打料瓶中，即为溶液B，配制5％亚硫酸钠水溶液277g，记为溶液C，溶液A用泵A以5.92g/min的速度打料，溶液B用泵B以9.93g/min的速度打料，通过的T型混合器混合进入到51米长盘管中，盘管浸没在-5～5℃冰盐水中，取样口取样HPLC，溶液C用泵C以3.94g/min的速度打料，在取样口后通过T型混合器混合进入25米长的盘管中，体系进一步进入到萃取柱中，在萃取柱入口泵入10％碳酸钾水溶液调节pH，在萃取柱出口pH＝7-8，有机相进入薄膜蒸发器浓缩至DCM残留小于0.5％后直接下一步使用。
浓缩后体系(262.3g，1.1mol)中加入18-冠醚-6(29g，0.11mol)，用泵C以4.06g/min的速度泵入CSTR中，KOH(369.5g，6.58mol)用泵D以11.4g/min的速度将之泵到CSTR中，三级CSTR，外浴140℃，一级/二级/三级CSTR(连续搅拌反应器系统)分别加装蒸馏装置，蒸馏出的馏分分液除去水，得到无色透明液体产品67g，收率76％。
实施例2
与实施例1不同之处在于使用NaOH/15-冠醚-5。
将环己烯(90g，1.1mol)溶在二氯甲烷(180mL)中搅拌均匀后记为溶液A，泵入盘管中，溴素(193g，1.21mol)放置在打料瓶中，即为溶液B，配制5％亚硫酸钠水溶液277g，记为溶液C，溶液A用泵A以5.92g/min的速度打料，溶液B用泵B以9.93g/min的速度打料，通过的T型混合器混合进入到51米长盘管中，盘管浸没在-5～5℃冰盐水中，取样口取样HPLC，溶液C用泵C以3.94g/min的速度打料，在取样口后通过T型混合器混合进入25米长的盘管中，体系进一步进入到萃取柱中，在萃取柱入口泵入10％碳酸钾水溶液调节pH，在萃取柱出口pH＝7-8，有机相进入薄膜蒸发器浓缩至DCM残留小于0.5％后直接下一步使用。
浓缩后体系(262.3g，1.1mol)中加入15-冠醚-5(24g，0.11mol)，用泵C以4.06g/min的速度泵入CSTR中，NaOH(263.2g，6.58mol)用泵D以11.4g/min的速度将之泵到CSTR中，三级CSTR，外浴140℃，一级/二级/三级CSTR分别加装蒸馏装置，蒸馏出的馏分分液除去水，得到无色透明液体产品60g，收率68％。
实施例3
与实施例1不同之处在于使用LiOH/12-冠醚-4。
将环己烯(90g，1.1mol)溶在二氯甲烷(180mL)中搅拌均匀后记为溶液A，泵入盘管中，溴素(193g，1.21mol)放置在打料瓶中，即为溶液B，配制5％亚硫酸钠水溶液277g，记为溶液C，溶液A用泵A以5.92g/min的速度打料，溶液B用泵B以9.93g/min的速度打料，通过的T型混合器混合进入到51米长盘管中，盘管浸没在-5～5℃冰盐水中，取样口取样HPLC，溶液C用泵C以3.94g/min的速度打料，在取样口后通过T型混合器混合进入25米长的盘管中，体系进一步进入到萃取柱中，在萃取柱入口泵入10％碳酸钾水溶液调节pH，在萃取柱出口pH＝7-8，有机相进入薄膜蒸发器浓缩至DCM残留小于0.5％后直接下一步使用。
浓缩后体系(262.3g，1.1mol)中加入12-冠醚-4(19g，0.11mol)，用泵C以4.06g/min的速度泵入CSTR中，LiOH(157.9g，6.58mol)用泵D以11.4g/min的速度将之泵到CSTR中，三级CSTR，外浴140℃，一级/二级/三级CSTR分别加装蒸馏装置，蒸馏出的馏分分液除去水，得到无色透明液体产品65g，收率74％。
实施例4
与实施例1不同之处在于使用无溶剂条件进行溴代。
将环己烯(90g，1.1mol)放置在100mL打料瓶中，记为溶液A，用泵A以2.75g/min的速度泵入盘管中，溴素(193g，1.21mol)放置在100mL打料瓶中，即为溶液B，配制5％亚硫酸钠水溶液277g，记为溶液C。溶液A用泵A以2.75g/min的速度打料，溶液B用泵B以6.05g/min的速度打料，通过的T型混合器混合进入到100米长盘管中，盘管浸没在-5～5℃冰盐水中，取样口取样HPLC，溶液C用泵C以3.94g/min的速度打料，在取样口后通过T型混合器与反应体系混合淬灭，体系进入1L接收瓶中，用碳酸钾水溶液调节pH＝7-8后，静置分液，下层产品相直接下一步。
浓缩后体系(262.3g，1.1mol)中加入18-冠醚-6(29g，0.11mol)，用泵C以4.06g/min的速度泵入CSTR中，KOH(369.5g，6.58mol)用泵D以11.4g/min的速度将之泵到CSTR中，三级CSTR，外浴140℃，一级/二级/三级CSTR(连续搅拌反应器系统)分别加装蒸馏装置，蒸馏出的馏分分液除去水，得到无色透明液体产品67g，收率76％。
实施例5
与实施例1不同之处在于蒸馏温度为100℃。
环己烯(90g，1.1mol)溶在二氯甲烷(180mL)中搅拌均匀后记为溶液A，泵入盘管中，溴素(193g，1.21mol)放置在打料瓶中，即为溶液B，配制5％亚硫酸钠水溶液277g，记为溶液C，溶液A用泵A以5.92g/min的速度打料，溶液B用泵B以9.93g/min的速度打料，通过的T型混合器混合进入到51米长盘管中，盘管浸没在-5～5℃冰盐水中，取样口取样HPLC，溶液C用泵C以3.94g/min的速度打料，在取样口后通过T型混合器混合进入25米长的盘管中，体系进一步进入到萃取柱中，在萃取柱入口泵入10％碳酸钾水溶液调节pH，在萃取柱出口pH＝7-8，有机相进入薄膜蒸发器浓缩至DCM残留小于0.5％后直接下一步使用。
浓缩后体系(262.3g，1.1mol)中加入18-冠醚-6(29g，0.11mol)，用泵C以4.06g/min的速度泵入CSTR中，KOH(369.5g，6.58mol)用泵D以11.4g/min的速度将之泵到CSTR中，三级CSTR，外浴100℃，一级/二级/三级CSTR(连续搅拌反应器系统)分别加装蒸馏装置，蒸馏出的馏分分液除去水，得到无色透明液体产品55.5g，收率63％。
实施例6
与实施例1不同之处在于蒸馏温度为150℃。
环己烯(90g，1.1mol)溶在二氯甲烷(180mL)中搅拌均匀后记为溶液A，泵入盘管中，溴素(193g，1.21mol)放置在打料瓶中，即为溶液B，配制5％亚硫酸钠水溶液277g，记为溶液C，溶液A用泵A以5.92g/min的速度打料，溶液B用泵B以9.93g/min的速度打料，通过的T型混合器混合进入到51米长盘管中，盘管浸没在-5～5℃冰盐水中，取样口取样HPLC，溶液C用泵C以3.94g/min的速度打料，在取样口后通过T型混合器混合进入25米长的盘管中，体系进一步进入到萃取柱中，在萃取柱入口泵入10％碳酸钾水溶液调节pH，在萃取柱出口pH＝7-8，有机相进入薄膜蒸发器浓缩至DCM残留小于0.5％后直接下一步使用。
浓缩后体系(262.3g，1.1mol)中加入18-冠醚-6(29g，0.11mol)，用泵C以4.06g/min的速度泵入CSTR中，KOH(369.5g，6.58mol)用泵D以11.4g/min的速度将之泵到CSTR中，三级CSTR，外浴150℃，一级/二级/三级CSTR(连续搅拌反应器系统)分别加装蒸馏装置，蒸馏出的馏分分液除去水，得到无色透明液体产品61.7g，收率70％。
实施例7
与实施例1不同之处在于底物为4,5-二甲基环己烯。
4,5-二甲基环己烯(121g，1.1mol)溶在二氯甲烷(180mL)中搅拌均匀后记为溶液A，泵入盘管中，溴素(193g，1.21mol)放置在打料瓶中，即为溶液B，配制5％亚硫酸钠水溶液277g，记为溶液C，溶液A用泵A以6.51g/min的速度打料，溶液B用泵B以9.93g/min的速度打料，通过的T型混合器混合进入到51米长盘管中，盘管浸没在-5～5℃冰盐水中，取样口取样HPLC，溶液C用泵C以3.94g/min的速度打料，在取样口后通过T型混合器混合进入25米长的盘管中，体系进一步进入到萃取柱中，在萃取柱入口泵入10％碳酸钾水溶液调节pH，在萃取柱出口pH＝7-8，有机相进入薄膜蒸发器浓缩至DCM残留小于0.5％后直接下一步使用。
浓缩后体系(294.8g，1.1mol)中加入18-冠醚-6(29g，0.11mol)，用泵C以4.06g/min的速度泵入CSTR中，KOH(369.5g，6.58mol)用泵D以11.4g/min的速度将之泵到CSTR中，三级CSTR，外浴140℃，一级/二级/三级CSTR(连续搅拌反应器系统)分别加装蒸馏装置，减压维持真空度为370-390Torr，收集98-103℃的馏分，馏分分液除去水，得到无色透明液体产品81g，收率68％。
实施例8
与实施例1不同之处在于4-甲基环己烯。
4-甲基环己烯(105.6g，1.1mol)溶在二氯甲烷(180mL)中搅拌均匀后记为溶液A，泵入盘管中，溴素(193g，1.21mol)放置在打料瓶中，即为溶液B，配制5％亚硫酸钠水溶液277g，记为溶液C，溶液A用泵A以6.24g/min的速度打料，溶液B用泵B以9.93g/min的速度打料，通过的T型混合器混合进入到51米长盘管中，盘管浸没在-5～5℃冰盐水中，取样口取样HPLC，溶液C用泵C以3.94g/min的速度打料，在取样口后通过T型混合器混合进入25米长的盘管中，体系进一步进入到萃取柱中，在萃取柱入口泵入10％碳酸钾水溶液调节pH，在萃取柱出口pH＝7-8，有机相进入薄膜蒸发器浓缩至DCM残留小于0.5％后直接下一步使用。
浓缩后体系(279.3g，1.1mol)中加入18-冠醚-6(29g，0.11mol)，用泵C以4.06g/min的速度泵入CSTR中，KOH(369.5g，6.58mol)用泵D以11.4g/min的速度将之泵到CSTR中，三级CSTR，外浴140℃，一级/二级/三级CSTR(连续搅拌反应器系统)分别加装蒸馏装置，蒸馏出的馏分分液除去水，得到无色透明液体产品64g(bp.101-102℃)，收率62％。
另外，参照实施例1～3的工艺条件，底物合成实现120g级别尝试，收率稳定，重复性好。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
1)连续盘管或微通道盘管提高了反应的体积比表面积，增加了反应放热的散热速率，提高了外浴的冷却温度，避免了批次反应时需要提前预冷来抵消反应体系放热热量，减小能耗。
2)在连续设备中，在室温下，实现环己烯的溴代反应连续淬灭、萃取和浓缩过程，生产工艺实现流水化作业；
3)使用连续CSTR设备，短时间高温脱溴消除，直接蒸馏产品，避免了反应釜长期高温反应，减少设备成本投入。
4)连续反应降低了批次反应中的热积聚失控的工艺风险，简化操作，提高了连续批量生产安全性。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种1，3-环己二烯连续化合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在连续化反应器中，和溴素进行加成反应，然后在强碱条件下脱溴同时蒸馏出1，3-环己二烯，其中，R1、R2为直链或支链烷基，或者芳基，R1和R2相同或不相同。
2.根据权利要求1所述的1，3-环己二烯连续化合成方法，其特征在于，和溴素进行加成反应是在无溶剂条件下或在二氯甲烷和/或三氯甲烷中进行的。
3.根据权利要求1所述的1，3-环己二烯连续化合成方法，其特征在于，所述强碱条件是指在t-BuOK、KOH、NaOH或LiOH的水溶液中。
4.根据权利要求3所述的1，3-环己二烯连续化合成方法，其特征在于，所述强碱条件为3～6当量的t-BuOK、KOH、NaOH或LiOH水溶液。
5.根据权利要求1所述的1，3-环己二烯连续化合成方法，其特征在于，所述加成反应是在盘管反应器或微通道盘管反应器中进行。
6.根据权利要求5所述的1，3-环己二烯连续化合成方法，其特征在于，所述盘管反应器的盘管浸没在-5～5℃冰盐水中。
7.根据权利要求6所述的1，3-环己二烯连续化合成方法，其特征在于，在所述盘管反应器的出口取样进行高效液相色谱检测，所述盘管反应器流出的体系进入淬灭、萃取柱，萃取过的体系进入薄膜蒸发器浓缩至DCM残留小于0.5％，得到浓缩二溴代物。
8.根据权利要求7所述的1，3-环己二烯连续化合成方法，其特征在于，所述浓缩二溴代物中加入催化剂在强碱条件下脱溴后蒸馏出1，3-环己二烯。
9.根据权利要求8所述的1，3-环己二烯连续化合成方法，其特征在于，所述催化剂为18-冠-6，15-冠-5或12-冠-4。
10.根据权利要求8所述的1，3-环己二烯连续化合成方法，其特征在于，所述浓缩二溴代物中加入催化剂在强碱条件下脱溴后蒸馏出1，3-环己二烯的反应温度为100～150℃。
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