JP2016516737A - 新規ピリジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ４は、明細書及び特許請求の範囲に定義されるとおりである］の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物は、医薬として使用され得る。

Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、カンナビノイド受容体２の選択的アゴニストである化合物に関する。
本発明は、特に、式（Ｉ）：
Figure 2016516737
［式中、
Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７又はＡ８
Figure 2016516737
であり；
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シクロアルキル、ハロアゼチジニル、６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル又はアルキルスルホニルであり；
Ｒ３は、−ＯＲ８、ピロリジニル、ハロピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、モルホリニル、シクロアルキルスルホニル、アルコキシアゼチジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル又は２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］ヘプチルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アミノカルボニルシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、アルキルオキセタニル、アゼチジニル又はアミノオキセタニルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル又はアルキルオキサジアゾリルであるか；
又はＲ４及びＲ５は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、アルキルであり；
Ｒ７は、アルキルであり；そして
Ｒ８は、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロフェニル、オキセタニル、オキセタニルアルキル、アルキルオキセタニルアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルアルキル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルピロリジニル、アルキルピロリジニルアルキル、アゼチジニル、モルホリニルアルキル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルアルキル、ピペリジニル、ピペリジニルアルキル、アルキルピペリジニルアルキル、アルキルピペリジニル、ジアルキルアミノアルキル、ピリジニルアルキル、ハロオキセタニルアルキル、ジアルキルオキサゾリルアルキル、アルキルオキサゾリルアルキル、ハロピリジニルアルキル又はモルホリニルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防において特に有用である。
式（Ｉ）の化合物は、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞又はブドウ膜炎の治療又は予防において特に有用である。
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスの１つである。現在のところ、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）及びカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる２種類の公知のサブタイプがある。ＣＢ１受容体は、主に、中枢神経（すなわち、扁桃体、小脳、海馬）系で発現しており、末梢においては、その量はより少ない。ＣＮＲ２遺伝子によってコードされるＣＢ２は、大部分がマクロファージ及びＴ細胞などの免疫系の細胞（Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42）並びに消化管系（Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70）の末梢で発現している。ＣＢ２受容体はまた、脳内に広く分布しており、主に小膠細胞に見出されるが、神経細胞には見出されない（Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51）。
ここ十年間、ＣＢ２受容体アゴニストに対する関心が着実に高まっているが（現在、３０〜４０の特許出願／年）、その理由は、いくつかの開発初期化合物が、慢性疼痛（Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25）、アテローム性動脈硬化症（Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7）、骨量の制御（Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8）、神経炎症（Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7）、虚血／再灌流傷害（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）、全身性線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、肝線維症（Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83）を含む、多くのヒトの疾患の全臨床モデルにおいて有益な効果を有することが示されたという事実によるものである。
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、卒中、心筋梗塞、心肺バイパス法及び他の血管手術、並びに臓器移植などの状態において生じる組織損傷の主要な原因であり、様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる末期臓器障害の主要機序でもある。これらの状態は全て、結果として組織の酸素化不良を生じさせる、正常な血液供給の崩壊を特徴とする。再酸素化、例えば、再灌流は、正常な組織の酸素化を回復するための最終的な治療法である。しかしながら、血液からの酸素及び栄養の欠如は、血液循環の回復がさらなる組織損傷を生じる状態をもたらす。再灌流傷害の損傷は、損傷した組織の炎症反応に一部起因する。新たに回復した血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えばインターロイキン及びフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、ＤＮＡ及び細胞膜に損傷を与える。
遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流によって生じる損傷に対して身体の内因性の防御能力を利用する戦略である。それは、１つの臓器又は組織の一過性の非致死的虚血及び再灌流が、遠隔臓器又は組織において、その後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性を付与するという興味深い現象のことを言う。１つの臓器又は組織の一過性の虚血及び再灌流が防御を付与するその実際の機序は現在のところ分かっていないが、いくつかの仮説が提唱されている。
体液性仮説は、遠隔臓器又は組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩ又はまだ同定されていないその他の体液性因子）が血流に侵入して、標的組織においてその各受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる心臓保護の様々な細胞内経路が回復することを提唱するものである。
最近のデータは、内在性カンナビノイド及びその受容体、特にＣＢ２が、プレコンディショニングに関与し、炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流傷害の抑制に寄与し得ることを示している（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用する最近の研究は、心臓（Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30）、脳（Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96）、肝臓（Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800）及び腎臓（Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10）においてＩ／Ｒ傷害を低下させるというこの概念の有効性を実証した。
さらに、ここ数年にわたり、ＣＢ２が亜慢性期及び慢性期においても関心対象となり得ることを示す文献が増えている。ＣＢ１及びＣＢ２の特定のアップレギュレーションが、線維症の進行の原因となる細胞である筋線維芽細胞におけるＣＢ２の関連発現と共に、線維症に伴う慢性疾患の動物モデルにおいて関連性を有することが示された（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85）。
選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果を発揮することが示され（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、ＣＢ２受容体が、実験的な皮膚線維化（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36）及び肝臓の病態生理学（慢性肝疾患に伴う線維形成を含む）（Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9）における重要なターゲットとして浮上した。
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合して当該受容体を調節し、かつより低いＣＢ１受容体活性を有する。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独又は組み合わせで、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を表す。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチル、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチル、より特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル及びイソペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル及びtert−ブチル、特に、メチル、エチル及びtert−ブチルである。
用語「シクロアルキル」は、単独又は組み合わせで、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特に３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を表す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。「シクロアルキル」の特定の例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、特に、シクロプロピル及びシクロヘキシルである。
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わせで、式アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は、先に与えられた意味を有する）で表される基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシを表す。特定の「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ及びブトキシ、特に、メトキシ及びブトキシである。
用語「オキシ」は、単独又は組み合わせで、−Ｏ−基を表す。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素、塩素又は臭素、より特にフッ素及び塩素を表す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせで、少なくとも１個のハロゲンによる前記基の置換、特に１〜５個のハロゲン、特に１〜４個のハロゲン、すなわち１、２、３又は４個のハロゲンによる置換を示す。特定の「ハロゲン」は、フッ素である。
用語「ハロアルキル」は、単独又は組み合わせで、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特に１〜５個のハロゲン、特に１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基を示す。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロプロピル及びジフルオロエチル、より特にトリフルオロエチル及びジフルオロエチルである。
特定の「ハロフェニル」は、フルオロフェニルである。特定のハロアゼチジニルは、ジフルオロアゼチジニル、特に、３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イルである。特定のハロピロリジニルは、ジフルオロピロリジニル、特に、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、又はテトラフルオロピロリジニル、特に、３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イルである。特定のハロオキセタニルは、フルオロオキセタニルである。特定のハロピリジニルは、フルオロピリジニルである。
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独又は組み合わせで、−ＯＨ基を表す。
用語「カルボニル」は、単独又は組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）−基を表す。
用語「アミノ」は、単独又は組み合わせで、第一級アミノ基（−ＮＨ２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）、又は第三級アミノ基（−Ｎ−）を表す。
用語「スルホニル」は、単独又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）２−基を表す。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸と、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと形成される。また、これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加から調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩を含む。有機塩基から誘導される塩は、限定されないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩を含む。式（Ｉ）の化合物はまた、両性イオンの形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物の特定の好ましい薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。加えて、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することが可能な代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体も本発明の範囲内である。
出発物質又は式（Ｉ）の化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するならば、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されているような）が、当技術分野において周知方法を適用して、重要な工程の前に導入され得る。そのような保護基は、文献に記載される標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去され得る。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog順位側に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
本発明は、特に、以下に関する：
Ａが、Ａ１又はＡ２である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、水素又はクロロである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が、シクロアルキル、ビスハロ−アゼチジニル又はアルキルスルホニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が、シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が、シクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ３が、−ＯＲ８又はピロリジニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ３が、−ＯＲ８である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ４が、アルキルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ４が、ブチル、特に、tert−ブチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５が、水素、エチル又はメチルオキサジアゾリルであるか、又はＲ４及びＲ５が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ６が、メチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ７が、メチル又はイソプロピルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ８が、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロフェニル、オキセタニル、オキセタニルアルキル、アルキルオキセタニルアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルアルキル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルピロリジニル、アルキルピロリジニルアルキル、アゼチジニル、モルホリニルアルキル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルアルキル、ピペリジニル、ピペリジニルアルキル、アルキルピペリジニルアルキル、アルキルピペリジニル、ジアルキルアミノアルキル、ピリジニルアルキル、ハロオキセタニルアルキル、ジアルキルオキサゾリルアルキル又はアルキルオキサゾリルアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ８が、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロフェニル、アルキルスルホニル、スルホニルフェニル、アルキルピロリジニル、アルコキシアルキルピロリジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタニル、アルキルオキセタニルアルキル、オキセタニルアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルアルキル、テトラヒドロピラニル又はアルキルオキサジアゾリルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ８が、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロフェニル、アルキルオキセタニルアルキル、オキセタニルアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルアルキル又はテトラヒドロピラニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ８が、トリフルオロメチル、エトキシエチル、メトキシブチル、フルオロフェニル、オキセタニルメチル、メチルオキセタニルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルメチル又はテトラヒドロピラニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ８が、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロフェニル、アルキルオキセタニルアルキル、オキセタニルアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルアルキル、テトラヒドロピラニル、ハロピリジニルアルキル又はモルホリニルである、式（Ｉ）の化合物；及び
Ｒ８が、トリフルオロメチル、エトキシエチル、メトキシブチル、フルオロフェニル，オキセタニルメチル、メチルオキセタニルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニル、ジフルオロエチル、フルオロピリジニルメチル又はモルホリニルである、式（Ｉ）の化合物。
特定のＲ４は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル、アミノカルボニルシクロプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシシクロプロピル、メトキシメチル、フェニル、フェニルメチル、メチルオキセタニル、アゼチジニル、メチルオキセタニル及びアミノオキセタニルである。
Ｒ４の定義において、tert−ブチルが特定のブチルである。
本発明は、以下から選択される、式（Ｉ）の化合物にさらに関する：
５−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
５−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール；
３−シクロプロピル−５−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
３−シクロペンチル−５−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
３−ベンジル−５−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
３−シクロプロピル−５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−シクロプロピル−３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
２−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−４，４−ジエチル−５Ｈ−１，３−オキサゾール；
３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール；
３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−５−プロパン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール；
３−シクロプロピル−５−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
３−tert−ブチル−５−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
［３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メタノール；
３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール；
（４Ｓ）−４−tert−ブチル−２−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
２−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
２−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
１−［３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−オール；
３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール；
１−［３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド；
２−［３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４，４−ジエチル−５Ｈ−１，３−オキサゾール；
３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（アゼチジン−３−イル）−３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
２−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４，４−ジエチル−５Ｈ−１，３−オキサゾール；
２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
５−tert−ブチル−３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール；
１−［６−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−プロパン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール；
１−［３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−オール；
３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−４Ｈ−１，３−オキサゾール；
５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−３−プロパン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
３−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−プロパン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール；
１−［３−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−オール；
３−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
３−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキソラン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキセタン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
３−［３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］オキセタン−３−アミン；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキソラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
２−（５−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン；
５−tert−ブチル−２−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，３−オキサゾール；
２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチル−４−プロパン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−オン；
５−tert−ブチル−３−［５−メチルスルホニル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−オン；
２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチル−４−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−オン；
２−［５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチル−４−プロパン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−オン；
５−tert−ブチル−３−［５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
３−［５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
５−シクロプロピル−３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
１−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
７−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
４−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］モルホリン；
５−tert−ブチル−３−（５−シクロプロピル−４−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−（５−シクロプロピル−４−シクロプロピルスルホニルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
６−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−メトキシブタン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］エトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］プロパン−２−イルオキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキサン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（３−メトキシブトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−シクロプロピル−３−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−エチルピロリジン−３−イル）オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−プロパン−２−イルピロリジン−３−イル）オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−ピペリジン−１−イルプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
２−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−エチルピペリジン−３−イル）オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
２−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミン；
３−［［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］オキシメチル］モルホリン；
４−［２−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］オキシエチル］モルホリン；
５−tert−ブチル−３−（５−シクロプロピル−４−ピペリジン−３−イルオキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（３−メチルスルホニルフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
３−［２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチル−５Ｈ−１，３−オキサゾール−４−イル］−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−（６−クロロ−５−シクロプロピル−４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
２−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［６−クロロ−５−シクロプロピル−４−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；及び
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール。
本発明は、特に、以下から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキソラン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキソラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（３−メトキシブトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；及び
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール。
本発明は、特に、以下から選択される、式（Ｉ）の化合物にさらに関する：
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
２−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール；
３−tert−ブチル−５−（５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；及び
３−tert−ブチル−５−（５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール。
本発明は、特に、以下から選択される、式（Ｉ）の化合物にさらに関する：
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
３−tert−ブチル−５−（５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；及び
３−tert−ブチル−５−（５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール。
式（Ｉ）の化合物の合成は、例えば、以下のスキームに従って達成され得る。
特に指定のない限り、Ｒ２〜Ｒ８及びＡは、以下のスキームにおいて、上で定義したような意味を有する。スキーム１〜１５において、Ｒ１は、水素であり；スキーム１６において、Ｒ１は、ハロゲンである。
スキーム１に係る手順に従って、化合物ＡＡが出発物質として使用され得る。ＡＡは、市販されているか、文献に記載されているか又は当業者によって合成され得るかのいずれかである。
化合物ＡＢは、ＡＡから、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）と共に又は無溶媒で、室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度での、特許請求の範囲に記載されるような好適に置換されているアルコールとの反応によって調製され得る（工程ａ）。
化合物ＡＢから化合物ＡＣへの変換は、酢酸パラジウム（ＩＩ）／ブチル−１−アダマンチルホスフィンなどのパラジウム触媒及び炭酸セシウムなどの塩基の存在下、トルエンなどの不活性溶媒中、５０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、好適に置換されているシクロアルキル金属種（例えば、トリフルオロボラート［ＢＦ３］−Ｋ＋、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸ピナコールエステル）（工程ｂ）、例えば有機トリフルオロホウ酸カリウム塩を、あるいは好適な触媒、特にパラジウム触媒、より特に酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体及びトリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメトキシエタンなどの不活性溶媒中、アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルをカップリングさせることによって調製され得る。
Figure 2016516737
ＡＣは、例えば、ＡＣに対するＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンとブチルリチウムによる処理、続く、臭素源、例えば１，２−ジブロモテトラクロロエタンの付加によって、２位で選択的にハロゲン化されて、ＡＤを与え得る（工程ｃ）。
化合物ＡＥは、ＡＤから、パラジウムトリフェニルホスフィンテトラキス又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒及びｄｐｐｆの存在下、ＤＭＦ又はジオキサンなどの溶媒中、溶媒の沸点温度までの還流下、シアン化物源、例えばシアン化亜鉛又はシアン化銅の付加によって調製され得る（工程ｄ）。
化合物ＡＥの加水分解は、ピコリン酸ＡＦへと導き、これは、当業者に公知の酸性又は塩基性条件下、例えば、塩酸水溶液を用いて１００℃で実施され得る（工程ｅ）。
Ａ１を有する式Ｉの化合物は、式ＡＦの化合物から、市販の好適に置換されているヒドロキシアミジンとの当業者に公知のアミドカップリング法によって中間体ＡＦ［Ｉｎｔ］へと導き（工程ｆ）、続いて、ＤＭＦなどの高沸点溶媒中で加熱してオキサジアゾール環へと環化することによって調製され得る（工程ｇ）。
化合物ＡＥは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でのヒドロキシルアミン塩酸塩による処理によって、ＡＧへと変換され得る（工程ｈ）。
Ａ２を有する化合物Ｉへの環化は、好適に置換されている市販のカルボン酸との当業者に公知のアミドカップリング法によって中間体ＡＧ［Ｉｎｔ］を与え（工程ｉ）、続いて、ＤＭＦなどの高沸点溶媒中で加熱してオキサジアゾール環へと環化することによって実施され得る（工程ｊ）。
代替的に、スキーム２に係る手順に従って、化合物ＢＡは、ＡＣから、当業者に公知の条件下での好適な酸化剤による酸化によって、例えば、ジクロロメタン中、周囲温度での、３−クロロ過安息香酸による処理によって調製され得る（工程ａ）。
Figure 2016516737
次に、化合物ＡＥは、ＢＡから、当業者に公知のシアノ化によって、例えば、ＤＣＭなどの溶媒中、トリメチルシランカルボニトリルによる処理、続く、ジメチルカルバミン酸クロリドの付加によって調製され得る。
化合物ＡＥから、スキーム１、工程ｅ及びｆ又はｇ及びｈに記載のように、Ａ１又はＡ２を有する化合物Ｉへとさらに合成され得る。
代替的に、スキーム３に従って、とりわけＲ２が窒素を有する基などの酸化に感受性の置換基であった場合、化合物ＣＡは、ＡＢから、当業者に公知の条件下での好適な酸化剤による酸化によって、例えば、ジクロロメタン中、周囲温度での、３−クロロ過安息香酸による処理によって調製され得る（工程ａ）。
Figure 2016516737
次に、化合物ＣＢは、ＣＡから、当業者に公知のシアノ化によって、例えば、ＤＣＭなどの溶媒中、トリメチルシランカルボニトリルによる処理、続く、ジメチルカルバミン酸クロリドの付加によって調製され得る（工程ｂ）。
化合物ＡＥは、化合物ＣＢから、トルエンなどの溶媒中、還流下で、Ｃｓ２ＣＯ３、酢酸パラジウム及びＢＩＮＡＰなどの、当業者に公知のBuchwald反応条件を使用して、アミン又はアミンの塩（ジフルオロアゼチジン塩酸塩など）で置換することによって得られ得る（工程ｃ）。
化合物ＡＥから、スキーム１、工程ｅ及びｆ又はｇ及びｈに記載のように、Ａ１又はＡ２を有する化合物Ｉへとさらに合成され得る。
代替的に、スキーム４に係る手順に従って、化合物ＤＡは、ＣＢから、ＤＣＭなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でのヒドロキシルアミン塩酸塩による処理によって調製され得る（工程ａ）。
Figure 2016516737
化合物ＤＡからＡ２型の複素環を有する化合物ＤＢへの環化は、好適に置換されている市販のカルボン酸との当業者に公知のアミドカップリング法によって中間体ＤＡ［Ｉｎｔ］を与え（工程ｂ）、続いて、ＤＭＦなどの高沸点溶媒中で加熱してオキサジアゾール環へと環化することによって実施され得る（工程ｃ）。
化合物Ｉは、化合物ＤＢから、トルエンなどの溶媒中、還流下で、Ｃｓ２ＣＯ３、酢酸パラジウム及びＢＩＮＡＰなどの、当業者に公知のBuchwald反応条件を使用して、アミン又はアミンの塩（ジフルオロアゼチジン塩酸塩など）で置換することによって得られ得る（工程ｄ）。
化合物ＡＥから、Ｒ２をカップリングさせることによって、Ａ２型の複素環を有する化合物Ｉへとさらに合成され得る。式中、Ｒ２は、アルキル鎖（スキーム１、工程ｂに記載されるものと同様の方法を使用する）であるか；又はＲ２は、アミン若しくは対応する塩（スキーム３、工程ｃに記載のようなBuchwald反応条件を使用する）であるかのいずれかである。
スキーム５に係る手順に従って、化合物ＥＡが出発物質として使用され得る。ＥＡは、市販されているか、文献に記載されているか又は当業者によって合成され得るかのいずれかである。
化合物ＥＢは、化合物ＥＡから、スキーム１、工程ｂに記載されるものと同様の方法を使用して、アルキル鎖とカップリングさせることによって得られ得る（工程ａ）。
化合物ＥＣは、ＥＢから、シアノ化反応法、例えば、パラジウムトリフェニルホスフィンテトラキス又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒及びｄｐｐｆの存在下、ＤＭＦ又はジオキサンなどの溶媒中、溶媒の沸点温度までの還流下、シアン化亜鉛又はシアン化銅によって調製され得る（工程ｂ）。
化合物ＥＣは、ＤＣＭなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でのヒドロキシルアミン塩酸塩による処理によって、ＥＤへと変換され得る（工程ｃ）。
化合物ＥＤからＡ２型の複素環を有する化合物ＥＥへの環化は、好適に置換されている市販のカルボン酸との当業者に公知のアミドカップリング法によって中間体ＥＤ［Ｉｎｔ］を与え（工程ｄ）、続いて、ＤＭＦなどの高沸点溶媒中で加熱してオキサジアゾール環へと環化することによって実施され得る（工程ｅ）。
Figure 2016516737
化合物Ｉは、化合物ＥＥから、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）と共に又は無溶媒で、室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度での、特許請求の範囲に記載されるような好適に置換されているアルコールとの反応によって（工程ｆ）；あるいはエチレングリコールなどの高沸点溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基を使用する、又は代替的に、トルエンなどの溶媒中、還流下で、Ｃｓ２ＣＯ３、酢酸パラジウム及びＢＩＮＡＰなどの、当業者に公知のBuchwald反応条件を使用する、好適に置換されているアミンとの反応によって得られ得る。
化合物ＡＥは、化合物ＥＣから、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）と共に又は無溶媒で、室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度での、特許請求の範囲に記載されるような好適に置換されているアルコールとの反応によって調製され得る（工程ｇ）。
化合物ＡＥの加水分解は、ピコリン酸ＡＦへと導き、これは、当業者に公知の酸性又は塩基性条件下、例えば、塩酸水溶液を用いて１００℃で実施され得る（工程ｈ）。
式ＥＦの化合物は、式ＡＦの化合物から、適切な溶媒中、市販の好適に置換されているヒドラジドとの当業者に公知のアミドカップリング法によって調製され得る（工程ｉ）。
化合物ＥＦからＡ８型の複素環を有する化合物Ｉへの環化は、当業者に公知の脱水法、例えば、ＤＣＭなどの溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物とトリフェニルホスフィンオキシドの反応混合物による化合物ＥＦの処理によって実施され得る（工程ｊ）。
スキーム６に係る手順に従って（工程ａ）、化合物ＦＡは、化合物ＡＡから、Ｒ２をカップリングさせることによって得られ得る。式中、Ｒ２は、アルキル鎖である（スキーム１、工程ｂに記載されるものと同様の方法を使用する）。
化合物ＦＡは、当業者に公知の方法によって、例えば、ＡＣに対するＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンとブチルリチウムによる処理、続く、二酸化炭素源、例えばドライアイスの添加によって、２位で選択的にカルボニル化されて、ＦＢを与え得る（工程ｂ）。
化合物ＦＣ（Ａ１を有する）は、化合物ＦＢから、市販の好適に置換されているヒドロキシアミジンとの当業者に公知のアミドカップリング法によって中間体ＦＢ［Ｉｎｔ］を与え（工程ｃ）、続いて、ＤＭＦなどの高沸点溶媒中で加熱してオキサジアゾール環へと環化することによって調製され得る（工程ｄ）。
Figure 2016516737
化合物Ｉ（Ａ１を有する）は、化合物ＦＣから、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）と共に又は無溶媒で、室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度での、特許請求の範囲に記載されるような好適に置換されているアルコールとの反応によって調製され得る（工程ｅ）。
スキーム７に係る手順に従って（工程ａ）、化合物ＧＡは、化合物ＥＡから、当業者に公知のGrignard反応法、例えば、ＴＨＦなどの溶媒中、塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体を使用して、オキセタン−３−オンとカップリングさせることによって得られ得る。
化合物ＧＢは、ＧＡから、シアノ化反応法、例えば、パラジウムトリフェニルホスフィンテトラキス又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒及びｄｐｐｆの存在下、ＤＭＦ又はジオキサンなどの溶媒中、溶媒の沸点温度までの還流下、シアン化亜鉛又はシアン化銅によって調製され得る（工程ｂ）。
Figure 2016516737
化合物ＧＣは、ＧＢから、ＤＡＳＴなどのフッ素化剤を使用した、ヒドロキシからフッ素への変換によって調製され得る（工程ｃ）。
化合物ＧＣは、ＤＣＭなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でのヒドロキシルアミン塩酸塩による処理によって、ＧＤへと変換され得る（工程ｄ）。
化合物ＧＤからＡ２型の複素環を有する化合物ＧＥへの環化は、好適に置換されている市販のカルボン酸との当業者に公知のアミドカップリング法によって中間体ＧＤ［Ｉｎｔ］を与え（工程ｅ）、続いて、ＤＭＦなどの高沸点溶媒中で加熱してオキサジアゾール環へと環化することによって実施され得る（工程ｆ）。
化合物Ｉ（Ａ２を有する）は、化合物ＧＥから、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）と共に又は無溶媒で、室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度での、特許請求の範囲に記載されるような好適に置換されているアルコールとの反応によって得られ得る（工程ｇ）。
スキーム８に係る手順に従って、化合物ＨＡが出発物質として使用され得る。ＨＡは、市販されているか、文献に記載されているか又は当業者によって合成され得るかのいずれかである。
化合物ＨＢは、ＨＡから、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温〜溶媒の還流温度の範囲の温度での、脱離基（例えば、ハロゲン又はトリフラート）を有する好適に置換されているアルキル鎖との反応によって調製され得る（工程ａ）。
Figure 2016516737
化合物ＨＣは、ＨＢから、当業者に公知のシアノ化反応法、例えば、パラジウムトリフェニルホスフィンテトラキス又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒及びｄｐｐｆの存在下、ＤＭＦ又はジオキサンなどの溶媒中、溶媒の沸点温度までの還流下、シアン化亜鉛又はシアン化銅によって調製され得る（工程ｂ）。
化合物ＨＣは、ＤＣＭなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でのヒドロキシルアミン塩酸塩による処理によって、ＨＤへと変換され得る（工程ｃ）。
化合物ＨＤからＡ２型の複素環を有しかつＲ２＝塩素である化合物Ｉへの環化は、好適に置換されている市販のカルボン酸との当業者に公知のアミドカップリング法によって中間体ＨＤ［Ｉｎｔ］を与え（工程ｄ）、続いて、ＤＭＦなどの高沸点溶媒中で加熱してオキサジアゾール環へと環化することによって実施され得る（工程ｅ）。
スキーム９に係る手順に従って、化合物ＪＡは、化合物ＡＦから、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、市販の好適に置換されているアミンとの当業者に公知のアミドカップリング法によって得られ得る（工程ａ）。
Figure 2016516737
化合物ＪＡからＡ３型の複素環を有する化合物Ｉへの環化は、当業者に公知の脱水法によって、例えば、ＴＨＦなどの溶媒中、バージェス試薬などの温和な脱水試薬を使用して実施され得る（工程ｂ）。
スキーム１０に係る手順に従って（工程ａ）、化合物ＫＡは、化合物ＡＦから、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、市販の好適に置換されているアミンとの当業者に公知のアミドカップリング法によって得られ得る（工程ａ）。
Figure 2016516737
化合物ＫＡからＡ４型の複素環を有する化合物Ｉへの形成は、ＤＣＭなどの溶媒中、メタンスルホン酸を使用するなどの当業者に公知の縮合法によって実施され得る（工程ｂ）。
スキーム１１に係る手順に従って（工程ａ）、化合物ＬＡは、化合物ＡＥから、当業者に公知のアミジン形成法、例えば、トルエンなどの溶媒中、塩化アンモニウム上のトリメチルアルミニウムの反応混合物による処理によって得られ得る。
Figure 2016516737
化合物ＬＡからＡ５型の複素環を有する化合物Ｉへの変換は、例えば、エタノールなどの溶媒中、ＤＢＵなどの塩基を使用する、当業者に公知の好適に置換されているα−ハロゲノケトンとのカップリング法によって中間体ＬＡ［Ｉｎｔ］を与え（工程ｂ）、加熱して環化することによって実施され得る（工程ｃ）。
スキーム１２に係る手順に従って、化合物ＭＡは、化合物ＡＦ（工程ａ）から、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、好適に置換されているアミンとの当業者に公知のアミドカップリング法によって得られ得る（工程ａ）。
Figure 2016516737
化合物ＭＡからＡ６型の複素環を有する化合物Ｉへの変換（工程ｂ）は、ＴＨＦなどの溶媒中、溶媒の還流温度で、塩基、例えば水酸化カリウムを使用して環化することによって実施され得る。
スキーム１３に係る手順に従って（工程ａ）、化合物ＮＡは、化合物ＡＦから、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、好適に置換されているα−アミノアルコールとの当業者に公知のアミドカップリング法によって得られ得る（工程ａ）。
Figure 2016516737
化合物ＮＢは、ＮＡから、当業者に公知の好適な酸化剤による酸化によって、例えば、ＤＣＭなどの溶媒中、デス・マーチン・ペルヨージナンによる処理によって調製され得る（工程ｂ）。
化合物ＮＢからＡ７型の複素環を有する化合物Ｉへの変換（工程ｃ）は、当業者に公知の環化法、例えば、アセトニトリルなどの溶媒中、ヘキサクロロエタン及びトリフェニルホスフィンでの処理によって実施され得る。
スキーム１４に係る手順に従って、化合物ＯＡは、化合物ＤＢから、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、加熱下での、アルキルチオール、例えばメタンチオールによる置換によって得られ得る（工程ａ）。
Figure 2016516737
化合物Ｉへの変換は、当業者に公知の条件下、好適な酸化剤での、例えば、ジクロロメタン中、周囲温度での、３−クロロ過安息香酸での処理による、化合物ＯＡの酸化によって実施され得る（工程ｂ）。
スキーム１５に記載される手順に従って、化合物ＰＡは、化合物ＡＦから、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、熟練の化学者によって以前に調製された好適に置換されているアミンとの当業者に公知のアミドカップリング法によって得られ得る（工程ａ）。
Figure 2016516737
化合物ＰＡは、当業者に公知の脱ベンジル化法、例えば、ＤＣＭ中のＢＢｒ３溶液による処理によって、化合物ＰＢへと変換され得る（工程ｂ）。
化合物ＰＣは、化合物ＰＢから、トシル化法、例えば、ＤＣＭなどの溶媒中、ジメチルアミノピリジンの存在下、炭酸カリウムと共に４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドによって調製され得る。
化合物ＰＣは、ＤＭＦなどの溶媒中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で加熱することによって、Ａ３型の複素環を有する化合物Ｉへと環化され得る。
代替的に、スキーム１４に係る手順に従って、化合物ＱＡは、Ｉから、当業者に公知の条件下での好適な酸化剤による酸化によって、例えば、ジクロロメタン中、３−クロロ過安息香酸による処理によって調製され得る（工程ａ）。
Figure 2016516737
化合物Ｉは、ＱＡから、当業者に公知の塩素化法、例えば、ＤＣＭなどの溶媒中、塩化オキサリルによる処理によって調製され得る。
本発明はまた、上で定義したような式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の工程の１つを含む方法に関する：
（ａ）式（Ａ）：
Figure 2016516737
で表される化合物の加熱；
（ｂ）式（Ｂ）：
Figure 2016516737
で表される化合物の加熱；
（ｃ）ハロアゼチジン又は６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン、塩基及びパラジウム触媒の存在下での、式（Ｃ）：
Figure 2016516737
で表される化合物の反応；
（ｄ）トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びトリフェニルホスフィンオキシドの存在下での、式（Ｄ）：
Figure 2016516737
で表される化合物の反応；
（ｅ）ＨＯＲ、ハロアゼチジン、６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン又はＨＳＯ２Ｒ及び塩基の存在下での、式（Ｅ１）又は（Ｅ２）：
Figure 2016516737
で表される化合物の反応；
（ｆ）バージェス試薬の存在下での、式（Ｆ）：
Figure 2016516737
で表される化合物の加熱；
（ｇ）メタンスルホン酸の存在下での、式（Ｇ）：
Figure 2016516737
で表される化合物の加熱；
（ｈ）式（Ｈ）：
Figure 2016516737
で表される化合物の加熱；
（ｊ）式（Ｊ）：
Figure 2016516737
で表される化合物の加熱；
（ｋ）ヘキサクロロエタン、塩基及びホスフィンの存在下での、式（Ｋ）：
Figure 2016516737
で表される化合物の反応；
（ｌ）酸化剤の存在下での、式（Ｌ）：
Figure 2016516737
で表される化合物の反応；
（ｍ）塩基の存在下での、式（Ｍ）：
Figure 2016516737
で表される化合物の加熱；
（ｎ）塩素化剤及びＤＭＦの存在下での、式（Ｎ）：
Figure 2016516737
で表される化合物の反応；又は
（ｏ）ＨＳＲ及び塩基、次に酸化剤の存在下での、上で定義したような式（Ｃ）で表される化合物の反応；
［式中、Ａ、Ａ１〜Ａ８及びＲ１〜Ｒ４は、上で定義したとおりであり、そして、Ｒは、アルキルである］。
工程（ａ）は、例えば、１２０℃で実施される。
工程（ｂ）は、例えば、１３０℃で実施される。
工程（ｃ）は、例えば、１３０℃で実施される。
工程（ｄ）は、例えば、室温で実施される。
工程（ｅ）において、塩基は、例えば、水素化ナトリウムである。
バージェス試薬は、当業者に一般的に公知であり、Ｎ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバミン酸メチルである。
工程（ｇ）は、例えば、４０℃で実施される。
工程（ｈ）は、例えば、１２０℃で実施される。
工程（ｊ）は、例えば、７０℃で実施される。
工程（ｋ）において、塩基は、例えば、トリエチルアミンである。ホスフィンは、例えば、トリフェニルホスフィンである。
工程（ｌ）は、３−クロロ過安息香酸を用いて、例えば、ジクロロメタン中、特に、周囲温度で実施され得る。
工程（ｍ）は、例えば、８０℃、例えば、ＤＭＦ中で実施される。工程（ｍ）の塩基は、例えば、トリエチルアミンである。
塩素化剤は、例えば、塩化オキサリルである。
本発明はまた、特に、以下に関する：
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）に係る化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物；及び
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
本発明は、特に、虚血、再灌流傷害、肝線維症又は腎線維症、特に、虚血又は再灌流傷害の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、特に、心筋梗塞の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、特に、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物にさらに関する。
本発明は、特に、筋萎縮性側索硬化症又は多発性硬化症の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物にさらに関する。
さらに、本発明は、本発明に係る方法に従って製造される、式（Ｉ）の化合物を対象とする。
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例として、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに無毒である担体と混合することによってガレヌス投与剤形に製剤化され得る。製剤化のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例として、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。当該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として又は水溶液として保存され得る。
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因を含む。
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、並びに病巣内投与（局所処置が望まれる場合）を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与され得る。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有し得る。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ又は複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加物を含み得る。
本発明は、以下の実施例によって以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
実施例
略語
ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、TELEDYNE ISCOのCombiflash Companionモデル；ＭＳ＝質量分析；ＥＳＩ＝エレクトロスプレー；ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール；Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチル−スルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＨＡＴＵ＝２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ「４，５−ｂ」ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムへキサフルオロホスファート（Ｖ）；ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム；Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝パラジウム（ＩＩ）アセタート；ＲＴ＝室温；ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート；ＴＢＭＥ＝メチルtert−ブチルエーテル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ−ＣＮ＝トリメチルシリルシアニド。
実施例１
５−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
ａ）３−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（１００mL）中の３−ブロモ−４−クロロピリジン（ＣＡＳ３６９５３−４２−１）（８ｇ、４１．６mmol、当量：１．００）の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でシクロプロピルメタノール（ＣＡＳ２５１６−３３−８）（３．１５ｇ、３．４５mL、４３．６mmol、当量：１．０５）及び少しずつＮａＨ（１．７５ｇ、４３．６mmol、当量：１．０５）を加えた。得られた反応を、ガスの発生が止まるまで室温で撹拌した。反応混合物を、次に、１００℃で３時間撹拌し、ＴＬＣにより制御した。反応をＲＴに冷却し、水の添加によりクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに再溶解し、１M ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２ １２０ｇのカラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、明黄色の油状物 ８．２５ｇ（収率：８７％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２８．２（Ｍ）。
ｂ）３−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン
Figure 2016516737
トルエン（１５０mL）及び水（１８mL）の混合物中の３−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン（８．１ｇ、３５．５mmol、当量：１．００）の溶液に、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（ＣＡＳ１０６５０１０−８７−８）（５．５２ｇ、３７．３mmol、当量：１．０５）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３．１ｇ、７１．０mmol、当量：２．０）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（３８２mg、１．０７mmol、当量：０．０３）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１５９mg，７１０μmol、当量：０．０２）を加えた。反応混合物を１２５℃で７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル及び水を加えた。混合物の抽出後、有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２ １２０ｇのカラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、所望の生成物 ４．６ｇ（収率６８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９０．３（ＭＨ＋）。
ｃ）２−ブロモ−５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン
Figure 2016516737
ヘキサン（９mL）中のＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１．１３ｇ、１．２８mL、１２．７mmol、当量：３．０）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で、ヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（１５．９mL、２５．４mmol、当量：６．０）をゆっくり加え、反応混合物を−１５℃で１５分間撹拌した。乾燥トルエン（５mL）中の３−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン（０．８ｇ、４．２３mmol、当量：１．００）を、反応に−１５℃で加え、続いて−１５℃で１時間撹拌した。反応を、次に、−７８℃に冷却し、乾燥トルエン（６mL）中の１，２−ジブロモテトラクロロエタン（４．１３ｇ、１２．７mmol、当量：３．０）の溶液を加えた。得られた白色の懸濁液を、次に、−７８℃で１時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより制御した。反応を、次に、水でクエンチし、ＲＴまで温まるにまかせ、酢酸エチルで希釈した。混合物を分液漏斗に注ぎ、１M ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２ ７０ｇのカラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、無色の油状物 ９８０mg（収率７７％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６８．１（Ｍ）。
ｄ）５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピコリノニトリル
Figure 2016516737
ジオキサン（２５mL）中の２−ブロモ−５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン（１．１５ｇ、３．６５mmol、当量：１．００）の溶液に、アルゴン雰囲気下、シアン化銅（Ｉ）（１．３１ｇ、１４．６mmol、当量：４．０）、テトラエチルアンモニウムシアニド（５７０mg、３．６５mmol、当量：１．００）、ｄｐｐｆ（３２３mg、５８３μmol、当量：０．１６）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１３４mg、１４６μmol、当量：０．０４）を加えた。得られた反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を分液漏斗に注いだ。酢酸エチルで希釈後、１M ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、有機相を回収し、乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２ ５０ｇのカラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、所望の生成物 ３９２mg（収率５０％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１５．３（ＭＨ＋）。
ｅ）５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸
Figure 2016516737
水（４mL）中の５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピコリノニトリル（２００mg、９３３μmol、当量：１．００）の溶液に、水酸化カリウム（７８６mg、１４．０mmol、当量：１５．０）を加えた。反応を１１０℃で一晩撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。ＫＯＨをＨＣｌ水溶液を用いて中和し、ｐＨを１〜２に調整した。その後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１）で抽出し、有機相を回収し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗物質をＳｉＯ２カラムでのＭＰＬＣ（ISCO）により精製し、化合物 ２００mgを白色の粉末（収率９２％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３４．６（ＭＨ＋）。
ｆ）５−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
ＤＭＦ（１．５mL）を含むマイクロ波バイアルで、５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸（４６．７mg、２００μmol、当量：１．００）をＣＤＩ（３２．４mg、２００μmol、当量：１．０）と合わせた。反応混合物を、アルゴン下、室温で３０分間撹拌した。Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（ＣＡＳ２２０５９−２２−９）（１４．８mg、２００μmol、当量：１．０）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に、マイクロ波を用いて、１３０℃に、さらに１時間加熱した。反応をＬＣ−ＭＳにより制御し、完全な変換を示した。反応混合物を、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７２．５（ＭＨ＋）。
実施例２
５−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸及びＮ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（ＣＡＳ６１３−９２−３）を出発物質として用い、実施例１ｆと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３４．５（ＭＨ＋）。
実施例３
３−シクロプロピル−５−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸及びＮ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（ＣＡＳ５１２８５−１３−３）を出発物質として用い、実施例１ｆと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９８．５（ＭＨ＋）。
実施例４
３−シクロペンチル−５−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸及びＮ’−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシイミドアミド（ＣＡＳ９９６２３−１２−８）を出発物質として用い、実施例１ｆと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２６．３（ＭＨ＋）。
実施例５
３−ベンジル−５−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸及びＮ’−ヒドロキシ−２−フェニルアセトイミドアミド（ＣＡＳ１９２２７−１１−３）を出発物質として用い、実施例１ｆと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４８．２（ＭＨ＋）。
実施例６
３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸及びＮ’−ヒドロキシピバルイミドアミド（ＣＡＳ４２９５６−７５−２）を出発物質として用い、実施例１ｆと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１４．２（ＭＨ＋）。
実施例７
３−シクロプロピル−５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
ａ）３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
Figure 2016516737
ＤＭＦ（３３３mL）中の３−ブロモ−４−クロロピリジン（ＣＡＳ３６９５３−４２−１）（２５ｇ、１３０mmol、当量：１．００）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＣＡＳ７５−８９−８）（１９．５ｇ、１９５mmol、当量：１．５）及びカリウムtert−ブトキシド（２１．９ｇ、１９５mmol、当量：１．５）を加えた。反応を１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を部分的に蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び酢酸エチルに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生成物を粗物質（収率８５％）として用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５７．３（ＭＨ＋）。
ｂ）３−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
Figure 2016516737
トルエン（２７５mL）及び水（３２．５mL）の混合物中の３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（２８．４４ｇ、８８．９mmol、当量：１．００）の溶液に、アルゴン雰囲気下、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（ＣＡＳ１０６５０１０−８７−８）（１４．５ｇ、９７．８mmol、当量：１．１）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（７９８mg、３．５５mmol、当量：０．０４）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１．２７ｇ、３．５５mmol、当量：０．０４）及びＣｓ２ＣＯ３（７２．４ｇ、２２２mmol、当量：２．５）を加えた。反応混合物を１１５℃で一晩撹拌し、ＴＬＣにより制御した。反応混合物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質を酢酸エチル中ヘプタンの勾配を用いたＳｉＯ２カラムでのＭＰＬＣ（ISCO）により精製し、黄色の粘性油状物（収率７２％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１８．５（ＭＨ＋）。
ｃ）３−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン１−オキシド
Figure 2016516737
ＤＣＭ（３５５mL）中の３−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１３．８９ｇ、６４mmol、当量：１．００）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１６．６ｇ、９５．９mmol、当量：１．５）を加えた。反応を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配を用いたＳｉＯ２カラムでのＭＰＬＣ（ISCO）により精製を行った（収率６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３４．５（ＭＨ＋）。
ｄ）５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリノニトリル
Figure 2016516737
３−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン１−オキシド（１０．２０ｇ、４３．７mmol、当量：１．００）をＤＣＭ（１６３mL）に溶解した。次に、トリメチルシランカルボニトリル（ＣＡＳ７６７７−２４−９）（５．６４ｇ、７．１１mL、５６．９mmol、当量：１．３）、続いて、ジメチルカルバモイルクロリド（７．０６ｇ、６．０３mL、６５．６mmol、当量：１．５）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）を、撹拌しながら加えた。反応混合物をＤＣＭに注ぎ、Ｈ２Ｏで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル中ヘプタンの勾配を用い、ＳｉＯ２で、ＭＰＬＣ（ISCO）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４３．５（ＭＨ＋）。
ｅ）５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸
Figure 2016516737
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリノニトリル（６．８７ｇ、２８．４mmol、当量：１．００）を、２５％ＨＣｌ水溶液（１７０mL、１．４mol、当量：５０．０）に溶解した。反応を１１０℃で加熱した。３時間後、反応が完了した。反応をＲＴに冷却した。ＨＣｌを、６M ＮａＯＨ水溶液、続いて、ＮａＯＨペレットを用いて中和した。次に、２M ＨＣｌでｐＨを１〜２に調整した。形成した沈殿物を濾別して、標記化合物（収率９９％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６２．５（ＭＨ＋）。
ｆ）３−シクロプロピル−５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（１．５mL）中の５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（５０mg、１９１μmol、当量：１．００）の溶液に、ＣＤＩ（３４．１mg、２１１μmol、当量：１．１）を加え、反応を室温で３０分間撹拌した。Ｎ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（ＣＡＳ５１２８５−１３−３）（２１１μmol、当量：１．１）を加え、室温で１時間、その後１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳにより制御した。反応をさらなる処理をすることなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２６（ＭＨ＋）。
実施例８
５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（ＣＡＳ４３１４−３５−６）を出発物質として用い、実施例７ｆと同様にして標記化合物を合成し、さらなる処理をすることなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５４（ＭＨ＋）。
実施例９
５−シクロプロピル−３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
ａ）５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミド
Figure 2016516737
ＥｔＯＨ（４mL）中の５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピコリノニトリル（実施例１ｄとして前述した合成）（３９０mg、１．８２mmol、当量：１．００）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２６mg、１．８２mmol、当量：１．００）及びトリエチルアミン（１８４mg、２５４μL、１．８２mmol、当量：１．００）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより制御し、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に注ぎ、水で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２ ２０ｇのカラム、ＤＣＭ及びＭｅＯＨの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、所望の生成物 ４１８mg（収率８８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４８．２（ＭＨ＋）。
ｂ）５−シクロプロピル−３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（１．０mL）中のシクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ１７５９−５３−１）（１７９μmol、当量：１．０５）の溶液に、ＣＤＩ（２８．９mg、１７９μmol、当量：１．０５）を加え、得られた反応混合物を室温で４５分間撹拌し、続いて、５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミド（４２．０mg、１７０μmol、当量：１．００）を加えた。反応を、次に、室温で２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより制御し、中間体を生成する出発物質の完全な消費を示した。反応を、次に、マイクロ波を用いて、１３０℃で４５分間加熱し、ＬＣ−ＭＳにより制御した。反応を、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９８．４（ＭＨ＋）。
実施例１０
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
ピバル酸（ＣＡＳ７５−９８−９）及び５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミドを出発物質として用い、実施例９ｂと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５４（ＭＨ＋）。
実施例１１
２−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−４，４−ジエチル−５Ｈ−１，３−オキサゾール
ａ）５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル）ピコリンアミド
Figure 2016516737
ＤＣＭ（２mL）中の（実施例１ｅとして前述した）５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸（５０mg、０．２１４mmol、当量：１．００）の溶液に、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＣＡＳ３９４５−６９−５）（６９．５mg、０．２３６mmol、当量：１．１）を加えた。反応を室温で３０分間撹拌した。次に、２−アミノ−２−エチルブタン−１−オール（２７．６mg、０．２３６mmol、当量：１．１）（ＣＡＳ３９８８４−４９−６）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いたＳｉＯ２カラムでの精製は、標記化合物 ３０mg（収率４２％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３．３（ＭＨ＋）。
ｂ）２−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−４，４−ジエチル−５Ｈ−１，３−オキサゾール
Figure 2016516737
乾燥ＴＨＦ中の（慎重に乾燥させた）５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）ペンタン−３−イル）ピコリンアミド（３４mg、１０２μmol、当量：１．００）の溶液に、バージェス試薬（２５．６mg、１０７μmol、当量：１．０５）を加えた。反応を、アルゴン下、室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いたＳｉＯ２カラムでの精製を行った（収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１５．２（ＭＨ＋）。
実施例１２
３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミドを、炭酸カリウム（当量：１．０）及び２−メトキシアセチルクロリド（ＣＡＳ３８８７０−８９−２）と共に出発物質として用い、実施例９ｂと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０２．３（ＭＨ＋）。
実施例１３
３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミドを、炭酸カリウム（当量：１．０）及び塩化プロピオニル（ＣＡＳ７９−０３−８）と共に出発物質として用い、実施例９ｂと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８６．２（ＭＨ＋）。
実施例１４
３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−５−プロパン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミドを、炭酸カリウム（当量：１．０）及びイソブチリルクロリド（ＣＡＳ７９−３０−１）と共に出発物質として用い、実施例９ｂと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３００．３（ＭＨ＋）。
実施例１５
３−シクロプロピル−５−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
ａ）３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン１−オキシド
Figure 2016516737
ＤＣＭ（４００mL）中の（実施例７ａとして前述した）３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（２１ｇ、６７．３mmol、当量：１．００）の溶液に、少しずつ、ｍ−ＣＰＢＡ（１９．６ｇ、８７．４mmol、当量：１．３）を加えた。反応混合物を、次に、室温で週末をかけて撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、１M ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。水相を酢酸エチルの混合物で逆抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２ ３３０ｇのカラム、ＤＣＭ及びＭｅＯＨの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、所望の生成物 １６．２ｇ（収率８８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７２．３（Ｍ）。
ｂ）５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリノニトリル
Figure 2016516737
３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン１−オキシド（２１．５ｇ、７９mmol、当量：１．００）をＤＣＭ（３４４mL）と合わせた。次に、トリメチルシランカルボニトリル（１１．８ｇ、１４．８mL、１１９mmol、当量：１．５）、続いて、ジメチルカルバモイルクロリド（１２．７ｇ、１０．９mL、１１９mmol、当量：１．５）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）を撹拌しながら加えた。反応混合物をＤＣＭに注ぎ、Ｈ２Ｏで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルの溶離液勾配を用い、ＳｉＯ２で、ＭＰＬＣ（ISCO）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（収率２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８１．３（Ｍ）。
ｃ）５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリノニトリル
Figure 2016516737
シュレンクチューブで、乾燥トルエン（１０．４mL）中の５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリノニトリル（５８７mg、２．０９mmol、当量：１．００）の溶液に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（ＣＡＳ２８８３１５−０３−７）（２９８mg、２．３mmol、当量：１．１）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３６ｇ、４．１８mmol、当量：２．０）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４６．９mg、２０９μmol、当量：０．１）及びＢＩＮＡＰ（１３０mg、２０９μmol、当量：０．１）を加えた。反応混合物を１２０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０ｇ、ヘプタン中酢酸エチルの勾配）により精製し、所望の化合物 ４８０mg（収率７８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９４．２（ＭＨ＋）。
ｄ）５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸
Figure 2016516737
シュレンクチューブで、ＥｔＯＨ（７．７３mL）中の５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリノニトリル（６８０mg、２．３２mmol、当量：１．００）の溶液に、４M ＫＯＨ水溶液（６５１mg、１１．６mmol、当量：５．０）を加えた。反応混合物を１０５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル、６．９M ＨＣｌ（２．６９mL、１８．６mmol、当量：８．０）及び水の混合物と共に分液漏斗に注ぎ、抽出し、有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物 ３９７mgをオフホワイトの固体（収率：５４％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１１．２（ＭＨ−）。
ｅ）３−シクロプロピル−５−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
密閉した５mLのバイアルで、５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（１００mg、３２０μmol、当量：１．００）及びＣＤＩ（５４．５mg、３３６μmol、当量：１．０５）を、ＤＭＦ（１．５mL）と合わせた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（ＣＡＳ５１２８５−１３−３）（３３６μmol、当量：１．０５）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、次に、１２０℃に４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０ｇ、ヘプタン中酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物３３．６mg（収率２７％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７７．４（ＭＨ＋）。
実施例１６
５−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸及びＮ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（ＣＡＳ２２０５９−２２−９）を出発物質として用い、実施例１５ｅと同様にして標記化合物を合成し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０ｇ、ヘプタン中酢酸エチルの勾配）により直接精製し、所望の化合物 ２６mg（収率２３％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５１．２（ＭＨ＋）。
実施例１７
３−tert−ブチル−５−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸及びＮ’−ヒドロキシピバルイミドアミド（ＣＡＳ４２９５６−７５−２）を出発物質として用い、実施例１５ｅと同様にして標記化合物を合成し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０ｇ、ヘプタン中酢酸エチルの勾配）により直接精製し、所望の化合物 ５５mg（収率４４％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９３．３（ＭＨ＋）。
実施例１８
［３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メタノール
Figure 2016516737
５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミドを、炭酸カリウム（当量：１．００）及び２−メトキシアセチルクロリド（ＣＡＳ３８８７０−８９−２）と共に出発物質として用い、実施例９ｂと同様にして標記化合物を合成し、マイクロ波加熱後、続いて４M ＮａＯＨ水溶液（当量：１．５）を加えた。反応を８０℃で一晩撹拌し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８８．１（ＭＨ＋）。
実施例１９
３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
ＤＣＭ中、５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミドを、トリエチルアミン（当量：１．１）及び２，２，２−トリフルオロ無水酢酸（ＣＡＳ４０７−２５−０）と共に出発物質として用い、実施例９ｂと同様にして標記化合物を合成し、マイクロ波を用いて、７０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＭＦに再溶解し、分取ＨＰＬＣにより直接精製して、所望の化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２６．２（ＭＨ＋）。
実施例２０
（４Ｓ）−４−tert−ブチル−２−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
Figure 2016516737
実施例１１と同様にして、（実施例１ｅとして前述した）５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オール（ＣＡＳ１１２２４５−１３−３）を第一の工程の出発物質として用い、標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１５．２（ＭＨ＋）。
実施例２１
２−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
Figure 2016516737
実施例１１と同様にして、（実施例１ｅとして前述した）５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸及び２−アミノブタン−１−オール（ＣＡＳ９６−２０−８）を第一の工程の出発物質として用い、標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８７．２（ＭＨ＋）。
実施例２２
２−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン
Figure 2016516737
実施例１１と同様にして、（実施例１ｅとして前述した）５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸及び（１−アミノシクロヘキシル）メタノール（ＣＡＳ４３１３−５６−８）を第一の工程の出発物質として用い、標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２７．３（ＭＨ＋）。
実施例２３
１−［３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−オール
Figure 2016516737
１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ１７９９４−２５−１）及び５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミドを出発物質として用い、実施例９ｂと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１４．０（ＭＨ＋）。
実施例２４
３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
１−メチルシクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ６９１４−７６−７）及び５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミドを出発物質として用い、実施例９ｂと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１２．１（ＭＨ＋）。
実施例２５
１−［３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
Figure 2016516737
１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ６９１４−７４−５）及び５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミドを出発物質として用い、実施例９ｂと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４１．１（ＭＨ＋）。
実施例２６
２−［３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−オール
Figure 2016516737
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（ＣＡＳ５９４−６１−６）及び５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミドを出発物質として用い、実施例９ｂと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１６．２（ＭＨ＋）。
実施例２７
２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４，４−ジエチル−５Ｈ−１，３−オキサゾール
Figure 2016516737
実施例１１と同様にして、（実施例７ｅとして前述した）５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸及び２−アミノ−２−エチルブタン−１−オール（ＣＡＳ３９８８４−４９−６）を第一の工程の出発物質として用い、標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４３．２（ＭＨ＋）。
実施例２８
３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（ＣＡＳ２８５６２−６８−７）及び５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミドを出発物質として用い、実施例９ｂと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２８．３（ＭＨ＋）。
実施例２９
５−（アゼチジン−３−イル）−３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ１４２２５３−５５−２）及び５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミドを出発物質として用い、実施例９ｂと同様にして標記化合物を合成し、続いて、ＤＭＦを蒸発させてＢｏｃ基を脱保護し、粗物質をＴＦＡに再溶解した。反応を室温で３０分間撹拌し、揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに再溶解した。有機相を１M ＮａＯＨ水溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１３．１（ＭＨ＋）。
実施例３０
２−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４，４−ジエチル−５Ｈ−１，３−オキサゾール
Figure 2016516737
実施例１１と同様にして、（実施例１５ｄとして前述した）５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸及び２−アミノ−２−エチルブタン−１−オール（ＣＡＳ３９８８４−４９−６）を第一の工程の出発物質として用い、標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９４．０（ＭＨ＋）。
実施例３１
２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン
Figure 2016516737
実施例１１と同様にして、（実施例７ｅとして前述した）５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸及び（１−アミノシクロヘキシル）メタノール（ＣＡＳ４３１３−５６−８）を第一の工程の出発物質として用い、標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５５．５（ＭＨ＋）。
実施例３２
５−tert−ブチル−３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
ａ）３−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン１−オキシド
Figure 2016516737
２５０mLナシ型フラスコで、実施例１ａとして前述した３−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン（３．７ｇ、１６．２mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ（８１．１mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。ｍ−ＣＰＢＡ（５．４５ｇ、２４．３mmol、当量：１．５）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ ２５０mLに注ぎ、１M ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２０ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配）により精製し、標記化合物 ３．３９ｇ（収率８５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４４．２（Ｍ）。
ｂ）５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピコリノニトリル
Figure 2016516737
０℃に冷却した、アルゴン雰囲気下の乾燥ＤＣＭ（１６０mL）中の３−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン１−オキシド（９．５ｇ、３８．９mmol、当量：１．００）の溶液に、ＴＭＳ−ＣＮ（５．７９ｇ、７．８３mL、５８．４mmol、当量：１．５）をゆっくりと加え、続いて、ジメチルカルバモイルクロリド（６．８ｇ、５．３７mL、５８．４mmol、当量：１．５）を加えた。反応混合物を、次に、室温で一晩撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングし、出発物質の完全な消費を示した。２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、混合物を１０分間撹拌し、次に、分液漏斗に注ぎ、水を加え、抽出した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２１２０ｇのカラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーは、所望の異性体 ３．５２ｇ（収率３６％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５３．４（Ｍ）。
ｃ）５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミド
Figure 2016516737
ＥｔＯＨ（８mL）中の５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピコリノニトリル（０．７５ｇ、２．９６mmol、当量：１．００）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３０９mg、４．４４mmol、当量：１．５）及びトリエチルアミン（４５０mg、６２０μL、４．４４mmol、当量：１．５）を加えた。反応混合物を、次に、マイクロ波照射下、７０℃で４５分間撹拌し、反応をＴＬＣによりモニタリングした（溶離液：酢酸エチル）。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルで希釈し、１M ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２５０ｇのカラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、所望の生成物 ４８２mg（収率５７％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８６．３（Ｍ）。
ｄ）３−（５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（２５mL）中の５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミド（２．１ｇ、７．３４mmol、当量：１．００）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、炭酸カリウム（１．１２ｇ、８．０７mmol、当量：１．１）を加え、続いて、塩化ピバロイル（ＣＡＳ３２８２−３０−２）（９２９mg、９４８μL、７．７１mmol、当量：１．０５）をゆっくり加えた。得られた反応を０℃で１５分間撹拌し、次に、室温で３０分間撹拌し、反応をＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。反応を、次に、マイクロ波照射下、１３０℃で３０分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより制御し、所望の生成物への完全な変換を示した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに再溶解し、溶液を分液漏斗に注いだ。１M ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２７０ｇのカラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、所望の生成物 ２．４ｇ（収率９３％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５２．４（Ｍ）。
ｅ）５−tert−ブチル−３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
乾燥トルエン（１mL）中の３−（５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール（０．０６ｇ、１７０μmol、当量：１．００）の溶液に、アルゴン雰囲気下、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（ＣＡＳ２８８３１５−０３−７）（２４．３mg、１８７μmol、当量：１．１）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．８２mg、１７．０μmol、当量：０．１）、ＢＩＮＡＰ（１０．６mg、１７．０μmol、当量：０．１）及びＣｓ２ＣＯ３（１１１mg、３４１μmol、当量：２．０）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、１３０℃で６０分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を蒸発させ、ＤＭＳＯ １mLに溶解した。一切事前処理をすることなく、分取ＨＰＬＣにより精製を行った。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６５．５（ＭＨ＋）。
実施例３３
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
ａ）５−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンイミドアミド
Figure 2016516737
ＥｔＯＨ（１３．０mL）中の実施例７ｄとして前述した５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリノニトリル（１．６２ｇ、６．６９mmol、当量：１．００）の溶液に、以下の、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４６５mg、６．６９mmol、当量：１．０）及びトリエチルアミン（６７７mg、９３２μL、６．６９mmol、当量：１．０）を加えた。反応を７０℃で３時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳでモニタリングした。完全な変換が起こっていなかったため、さらに０．５当量のヒドロキシルアミン塩酸塩（２３２mg）及びトリエチルアミン（４６５μL）を加えた。反応を７０℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルを加え、混合物を１M ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をヘプタン中酢酸エチルの勾配を用いたＳｉＯ２、２０ｇ、でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物６５０mgを白色の粉末（収率３５％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７６．５（ＭＨ＋）。
ｂ）５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（１．２９mL）中の５−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンイミドアミド（０．０８０ｇ、２９１μmol、当量：１．００）の溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（４０．２mg、２９１μmol、当量：１．０）、続いて、塩化ピバロイル（ＣＡＳ３２８２−３０−２）（３５．０mg、３５．８μL、２９１μmol、当量：１．０）を加えた。反応を室温で４５分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより制御し、中間体への完全な変換を示した。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより制御し、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に注ぎ、水で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０ｇ、ヘプタン中酢酸エチルの勾配）により精製し、標記化合物５５mgを明黄色のロウ状の固体（収率５５％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４２．５（ＭＨ＋）。
実施例３４
３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
１−メチルシクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ６９１４−７６−７）及び実施例３３ａとして記載した５−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンイミドアミドを出発物質として用い、実施例９ｂと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４０．４（ＭＨ＋）。
実施例３５
１−［６−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン
Figure 2016516737
３−（５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール及び６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート（ＣＡＳ１３５９６５５−４３−８）を出発物質として用い、実施例３２ｅと同様にして標記化合物を合成し、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７１．４（ＭＨ＋）。
実施例３６
３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−プロパン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンイミドアミド及びイソブチリルクロリド（ＣＡＳ７９−３０−１）を出発物質として用い、実施例３３ｂと同様にして標記化合物を合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２８．１（ＭＨ＋）。
実施例３７
１−［３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−オール
Figure 2016516737
１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ１７９９４−２５−１）及び（実施例３３ａとして記載した）５−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンイミドアミドを出発物質として用い、実施例９ｂと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４２．１（ＭＨ＋）。
実施例３８
３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（ＣＡＳ２８５６２−６８−７）及び（実施例３３ａとして記載した）５−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンイミドアミドを出発物質として用い、実施例９ｂと同様にして標記化合物を合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５６．５（ＭＨ＋）。
実施例３９
３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
実施例３３ａとして記載した５−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンイミドアミド（６０mg、２１８μmol、当量：１．００）をＤＣＭ（２．６mL）と合わせ、窒素下、オルトギ酸トリエチル（１２９mg、１４５μL、８７２μmol、当量：４．０）で処理した。得られた溶液を、次に、三フッ化ホウ素エーテラート（３．０９mg、２．７６μL、２１．８μmol、当量：０．１）で処理し、室温で２時間撹拌した。さらに０．５当量のオルトギ酸トリエチル（１６．１mg）及び０．１当量の三フッ化ホウ素エーテラート（０．７７３mg）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３で塩基性ｐＨにし、ＤＣＭで抽出した。水層を、次に、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０ｇ、ヘプタン中酢酸エチルの勾配）により精製し、標記化合物４８mgを白色の固体（収率７７％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８６．４（ＭＨ＋）。
実施例４０
３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸及びＮ’−ヒドロキシピバルイミドアミド（ＣＡＳ４２９５６−７５−２）を出発物質として用い、実施例７ｆと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４２．５（ＭＨ＋）。
実施例４１
２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−４Ｈ−１，３−オキサゾール
Figure 2016516737
実施例１１と同様にして、（実施例７ｅとして前述した）５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸及び１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（ＣＡＳ２８５４−１６−２）を第一の工程の出発物質として用い、標記化合物を合成した。第二の工程は、以下のように異なる：ＤＣＭ（９００μL）中の５−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド（６０mg、０．１８１mmol、当量：１．００）の溶液に、メタンスルホン酸（５９μL、０．９mmol、当量：５．０）を加えた。反応を４０℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。ＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いたＳｉＯ２カラムで精製を行って、標記化合物 ５．９mgを無色の粘性油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１５．５（ＭＨ＋）。
実施例４２
５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−３−プロパン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸及びＮ’−ヒドロキシイソブチルイミドアミド（ＣＡＳ３５６１３−８４−４）を出発物質として用い、実施例７ｆと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２８．４（ＭＨ＋）。
実施例４３
５−tert−ブチル−３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
ａ）５−tert−ブチル−３−（４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（１．５mL）中の実施例３２ｄとして前述した３−（５−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル）−５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール（０．０８ｇ、２２７μmol、当量：１．００）の溶液に、アルゴン雰囲気下、メタンチオールナトリウム塩（ＣＡＳ５１８８−０７−８）（１９．４mg、２７３μmol、当量：１．２）を加え、得られた反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、ＴＬＣにより制御した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルで希釈し、１M ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。水相を酢酸エチルで逆抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２１０ｇのカラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、所望の生成物 ４９mg（収率６７％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１９．９（ＭＨ＋）。
ｂ）５−tert−ブチル−３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
ＤＣＭ（１mL）中の５−tert−ブチル−３−（４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．０４５ｇ、１４１μmol、当量：１．００）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６３．１mg、２８２μmol、当量：２．０）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより制御した。スルホンへの部分的な変換はわずかで、すでに出発物質は無いが、主な生成物はスルホキシドである。反応混合物にｍ−ＣＰＢＡ（１２．２mg、７０．４μmol、当量：０．５）を加え、室温で２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより制御し、変換の変化を示したが完全ではなかった。いずれにせよ反応を止めた。揮発物を蒸発させ、残留物をＤＭＳＯに再溶解し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣによる精製により、所望の生成物 １８．３mgを与えた（収率３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５２．５（ＭＨ＋）。
実施例４４
５−tert−ブチル−３−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
ａ）５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンイミドアミド
Figure 2016516737
ＥｔＯＨ（１６．６mL）中の実施例１５ｃとして前述した５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリノニトリル（１ｇ、３．４１mmol、当量：１．００）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６１mg、１５６μL、３．７５mmol、当量：１．１）及びトリエチルアミン（３８０mg、５２４μL、３．７５mmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、３０分間放置した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルを加え、混合物を１M 飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、所望の化合物 １．０９ｇを白色の粉末（収率９８％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２７．２（ＭＨ＋）。
ｂ）５−tert−ブチル−３−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（１．０９mL）中の５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンイミドアミド（０．０８ｇ、２４５μmol、当量：１．００）の溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（３７．３mg、２７０μmol、当量：１．１）、続いて、塩化ピバロイル（ＣＡＳ３２８２−３０−２）（３２．５mg、３３．２μL、２７０μmol、当量：１．１）を加えた。反応を室温で４５分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより制御し、中間体への完全な変換を示した。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより制御し、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に注ぎ、水で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中酢酸エチルの勾配）により精製し、標記化合物４４mgを白色の粉末（収率４５％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９３．１（ＭＨ＋）。
実施例４５
３−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−プロパン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンイミドアミド及びイソブチリルクロリド（ＣＡＳ７９−３０−１）を出発物質として用い、実施例４４ｂと同様にして標記化合物を合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７９．１（ＭＨ＋）。
実施例４６
１−［３−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−オール
Figure 2016516737
ＤＭＦ（１．４４mL）中の１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ１７９９４−２５−１）（２７．５mg、２７０μmol、当量：１．１）の溶液に、ＣＤＩ（４３．７mg、２７０μmol、当量：１．１）を加え、得られた反応混合物を室温で４５分間撹拌し、続いて、実施例４４ａとして前述した５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンイミドアミド（８０mg、２４５μmol、当量：１．００）を加えた。反応を、次に、室温で２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングし、出発物質が完全に消費されて中間体を形成したことを示した。反応混合物を、次に、１３０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０ｇ、ヘプタン中酢酸エチルの勾配）により精製し、標記化合物４１．７mgを白色の粉末（収率４３％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９３．４（ＭＨ＋）。
実施例４７
３−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（ＣＡＳ２８５６２−６８−７）及び５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンイミドアミドを出発物質として用い、実施例４６と同様にして標記化合物を合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０７．５（ＭＨ＋）。
実施例４８
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
ａ）２，４−ジクロロ−５−シクロプロピルピリジン
Figure 2016516737
トルエン（３５２mL）及び水（４８．０mL）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリジン（ＣＡＳ８４９９３７−９６−８）（２２．９５ｇ、９６．１mmol、当量：１．００）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４３１mg、１．９２mmol、当量：０．０２）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１．０３ｇ、２．８８mmol、当量：０．０３）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（ＣＡＳ１０６５０１０−８７−８）（１４．９ｇ、１０１mmol、当量：１．０５）及びＣｓ２ＣＯ３（６２．６ｇ、１９２mmol、当量：２．０）を加えた。得られた反応混合物を１１０℃で一晩撹拌し、ＴＬＣにより制御した。反応は、部分的にのみ完了していることがわかったため、さらに０．５当量のカリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（７．５ｇ）を加えた（３回）。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に、酢酸エチルで希釈し、溶液を分液漏斗に注いだ。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、有機相をＮａＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２ ３３０ｇのカラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、所望の生成物 ７．３９ｇ（収率４０％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１８８．２（Ｍ）。
ｂ）４−クロロ−５−シクロプロピルピコリノニトリル
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（１３０mL）に溶解した２，４−ジクロロ−５−シクロプロピルピリジン（７．３５ｇ、３９．１mmol、当量：１．００）の溶液に、ｄｐｐｆ（１．７３ｇ、３．１３mmol、当量：０．０８）、続いて、ジシアノ亜鉛（２．７５ｇ、２３．５mmol、当量：０．６）及びＰｄ２ｄｂａ３（１．９５mmol、当量：０．０５）を加えた。反応を１００℃で２時間撹拌し、ＴＬＣにより制御した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で抽出し、水相を酢酸エチルで逆抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２ ３３０ｇのカラム、ヘプタン及びＥｔＯＡｃの溶離液混合物を用いた精製は、標記化合物 ６．８２ｇを黄色の固体（収率９７％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１７９．２（ＭＨ＋）。
ｃ）４−クロロ−５−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミド
Figure 2016516737
ＥｔＯＨ（１２０mL）中の４−クロロ−５−シクロプロピルピコリノニトリル（３．２ｇ、１７．９mmol、当量：１．００）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８７ｇ、２６．９mmol、当量：１．５）及びトリエチルアミン（５mL、３５．８mmol、当量：２．０）を加えた。反応を９０℃で加熱し、ＬＣ−ＭＳでモニタリングした。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、ＤＣＭで希釈し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の結晶質固体（収率９６％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１２．５（ＭＨ＋）。
ｄ）５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（１１５mL）中の４−クロロ−５−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミド（３．６４ｇ、１７．２mmol、当量：１．００）の溶液に、塩化ピバロイル（ＣＡＳ３２８２−３０−２）（２．７ｇ、２．７５mL、２２．４mmol、当量：１．３）及びトリエチルアミン（４．７９mL、３４．４mmol、当量：２．０）を加えた。反応を室温で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは中間体の形成を示した。反応混合物を、次に、１１０℃で一晩加熱した。溶媒を部分的に蒸発させ、粗物質を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン中酢酸エチルの勾配を用いたＳｉＯ２カラムでのＭＰＬＣ（ISCO）による精製は、標記生成物を黄色の粘性油状物（収率７７％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７８．６（ＭＨ＋）。
ｅ）５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（１．５mL）中の５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．０５ｇ、１８０μmol、当量：１．００）の溶液に、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（ＣＡＳ３５３９−９７−７）（３０．８ｇ、２７０μmol、当量：１．５）、続いて、ＮａＨ（１０．８mg、２７０μmol、当量：１．５）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次に、マイクロ波照射下、１００℃で３０分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水でクエンチし、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製し、所望の生成物 ４４．２mg（収率６９％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５６．５（ＭＨ＋）。
実施例４９
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（ＴＢＭＥ中７５％）（ＣＡＳ１７６２８−７３−８）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５６．５（ＭＨ＋）。
実施例５０
３−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
１−メチルシクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ６９１４−７６−７）及び５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンイミドアミドを出発物質として用い、実施例４６と同様にして標記化合物を合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９１．１（ＭＨ＋）。
実施例５１
３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
ａ）４−クロロ−３−シクロプロピルピリジン
Figure 2016516737
トルエン／水（１５３mL／１８mL）中の３−ブロモ−４−クロロピリジン（７．１ｇ、３６．９mmol、当量：１．００）の溶液に、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（ＣＡＳ１０６５０１０−８７−８）（８．４１ｇ、３８．７mmol、当量：１．０５）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（３３１mg、１．４８mmol、当量：０．０４）、炭酸セシウム（３０．１ｇ、９２．２mmol、当量：２．５）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（６６１mg、１．８４mmol、当量：０．０５）を加えた。反応をアルゴン下、１１５℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは生成物を示した。水／酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いたＳｉＯ２カラムでの精製は、所望の化合物 ３．８ｇを黄色の油状物（収率６７％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１５４．０（ＭＨ＋）。
ｂ）４−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 2016516737
ヘキサン中のＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（２．１８ｇ、２．４６mL、２４．４mmol、当量：２．５）の溶液に、−１５℃で、アルゴン下、ヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ（３０．５mL、４８．８mmol、当量：５．０）をゆっくり加えた。反応を−１５℃で２０分間撹拌した。４−クロロ−３−シクロプロピルピリジン（１．５ｇ、９．７７mmol、当量：１．０）の添加前に、反応を−７８℃に冷却した。ドライアイスのペレットの添加前に、反応を−７８℃で１時間撹拌した。反応をゆっくり−２０℃に達するにまかせた。ＬＣ−ＭＳにより生成物形成を確認した。反応を水でクエンチし、５分間撹拌した。４M ＨＣｌ水溶液及び酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、黄色の油状物を与えた。粗物質にジエチルエーテルを注ぎ、白色の懸濁液を与え、冷蔵庫に入れた。濾過し、エーテルで洗浄した。母液を濃縮し、再度エーテルを加えた。沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させ、標記化合物 ８５０mgを白色の粉末（収率４４％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９６．０（ＭＨ−）。
ｃ）３−tert−ブチル−５−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（６mL）中の４−クロロ−５−シクロプロピルピコリン酸（３００mg、１．５２mmol、当量：１．００）の溶液に、ＣＤＩ（３６９mg、２．２８mmol、当量：１．５）を加え、反応を室温で３０分間撹拌した。Ｎ’−ヒドロキシピバルイミドアミド（ＣＡＳ４２９５６−７５−２）（２６５mg、２．２８mmol、当量：１．５）を、次に加え、室温で１時間撹拌し、１００℃に一晩加熱した。反応混合物をＬＣ−ＭＳにより制御した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。１M ＮａＨＣＯ３で抽出を行い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０ｇ、溶離液：ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物 １００mgを明黄色の液体（収率２３％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７８．４（ＭＨ＋）。
ｄ）３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（１００mL）中の３−tert−ブチル−５−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（４８mg、１７３μmol、当量：１．００）の溶液に、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（８４．５mg、５１８μmol、当量：３．０）（ＣＡＳ１７６２８−７３−８）及びＮａＨ（２０．７mg、５１８μmol、当量：３．０）を加え、反応を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、次に、マイクロ波を用いて、１００℃に３０分間加熱した。反応を、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製し、標記化合物を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５６．３（ＭＨ＋）。
実施例５２
３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
３−tert−ブチル−５−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（ＣＡＳ３５３９−９７−７）を出発物質として用い、実施例５１ｄと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５６．４（ＭＨ＋）。
実施例５３
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び（４−フルオロフェニル）メタノール（ＣＡＳ４５９−５６−３）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６８．６（ＭＨ＋）。
実施例５４
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及びオキセタン−３−オール（ＣＡＳ７７４８−３６−９）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１６．５（ＭＨ＋）。
実施例５５
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（ＣＡＳ３１４３−０２−０）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４４．５（ＭＨ＋）。
実施例５６
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキソラン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（ＣＡＳ９７−９９−４）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４４．６（ＭＨ＋）。
実施例５７
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（ＣＡＳ３４３８１−７１−０）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５７．２（ＭＨ＋）。
実施例５８
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキセタン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及びオキセタン−２−イルメタノール（ＣＡＳ６１２６６−７０−４）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３０．５（ＭＨ＋）。
実施例５９
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び１−メチルピロリジン−３−オール（ＣＡＳ１３２２０−３３−２）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４３．５（ＭＨ＋）。
実施例６０
３−［３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］オキセタン−３−アミン
ａ）Ｎ−（３−（３−（５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）オキセタン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Figure 2016516737
３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）オキセタン−３−カルボン酸（ＣＡＳ１３９２０７２−１９−３）及び５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミドを出発物質として用い、実施例９ｂと同様にして標記化合物を合成した。ＤＭＦを蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解し、分液漏斗に注ぎ、１M ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２カラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーを行った。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５．２（ＭＨ＋）。
ｂ）３−［３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］オキセタン−３−アミン
Figure 2016516737
ＭｅＯＨ（１．０１mL、７．０７mmol、当量：５０．０）中７N アンモニア中のＮ−（３−（３−（５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）オキセタン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．０６ｇ、１４１μmol、当量：１．００）の溶液に、マイクロ波照射下、１００℃で３０分間撹拌し、反応をＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。反応が完了したとき、揮発物を減圧下で除去し、残留物をＤＭＦに再溶解した。一切処理手順を行うことなく、分取ＨＰＬＣにより精製を行い、所望の生成物 ９mgを与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２９．４（ＭＨ＋）。
実施例６１
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び４−フルオロフェノール（ＣＡＳ３７１−４１−５）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５４．５（ＭＨ＋）。
実施例６２
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキソラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及びテトラヒドロフラン−３−オール（ＣＡＳ４５３−２０−３）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３０．５（ＭＨ＋）。
実施例６３
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（ＣＡＳ２０８１−４４−９）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４４．５（ＭＨ＋）。
実施例６４
２−（５−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
ａ）５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンイミドアミド
Figure 2016516737
トルエン（０．５６mL）中の塩化アンモニウム（４７．４mg、８８７μmol、当量：２）の溶液に、０℃で１０分間、トリメチルアルミニウム（４４３μL、８８７μmol、当量：２．０）を加えた。反応を、次に、２０分間室温にした。トルエンに溶解した、実施例１５ｃとして前述した５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリノニトリル（１３０mg、４４３μmol、当量：１．００）を、次に加え、反応混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を、次に、ＲＴに冷却し、水でクエンチし、ＤＣＭ／シリカスラリーに注いだ。これを次に濾過し、メタノールで洗浄して、黄色の固体２５０mgを与えた。粗物質をＳｉＯ２、１０ｇ、ＤＣＭ中メタノールの勾配で、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２１mgを明黄色の粉末（収率１５％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１１．４（ＭＨ＋）。
ｂ）２−（５−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
Figure 2016516737
５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンイミドアミド（２０mg、６４．５μmol、当量：１．００）、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（２４．２mg、１８．２μL、１３５μmol、当量：２．１）及びＤＢＵ（４９．１mg、４８．６μL、３２２μmol、当量：５．０）を、エタノール（０．７７mL）と合わせた。反応混合物を１１５℃まで加熱し、一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物 ５mgを白色の粉末（収率１９％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９１．５（ＭＨ＋）。
実施例６５
５−tert−ブチル−２−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，３−オキサゾール
ａ）５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）ピコリンアミド
Figure 2016516737
ＤＣＭ ８．５mL中の実施例１ｅとして前述した５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸（２００mg、０．８５７mmol、当量：１．００）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５８mg、１．０３mmol、当量：１．２）及びＤＩＰＥＡ（４４９μL、２．５７mmol、当量：３．０）を加えた。反応を４０℃で１５分間撹拌し、次に、１−アミノ−３，３−ジメチルブタン−２−オール塩酸塩（１５８mg、１．０３mmol、当量：１．２）（ＣＡＳ１４３８−１５−９）を加えた。反応を４０℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いたＳｉＯ２カラムでの精製は、標記化合物 １２６mgを無色の粘性油状物（収率４４％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３．５（ＭＨ＋）。
ｂ）５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピコリンアミド
Figure 2016516737
ＤＣＭ（３．８mL）中の５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）ピコリンアミド（１２５mg、０．３７６mmol、当量：１．００）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（１８１mg、０．４１４mmol、当量：１．１）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。チオ硫酸ナトリウム溶液を粗物質に加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭでの抽出前に、１０分間撹拌した。ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いたＳｉＯ２カラムでの精製は、標記化合物 １１６mgを白色のロウ状の固体（収率９３％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３１．５（ＭＨ＋）。
ｃ）５−tert−ブチル−２−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，３−オキサゾール
Figure 2016516737
ヘキサクロロエタンを無水アセトニトリルに溶解した。次に、５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピコリンアミドをアセトニトリルに溶解し、加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン、続いて、トリフェニルホスフィンを加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳはＳＭが一部残っていることを示した。さらに３当量のヘキサクロロエタン、トリエチルアミン及び最後にトリフェニルホスフィンを０℃で加えた。アセトニトリルを蒸発させ、粗物質をＤＣＭ／ブラインで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いたＳｉＯ２カラムでの精製を行って、標記化合物 １４mg（収率６０％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１３．５（ＭＨ＋）。
実施例６６
２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチル−４−プロパン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−オン
Figure 2016516737
１，２−ジクロロエタン（１．９１mL）中の実施例７ｅとして前述した５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（１００mg、３８３μmol、当量：１．００）は、加えられた塩化チオニル（６８．３mg、４１．９μL、５７４μmol、当量：１．５）を有していた。反応混合物を９０℃まで加熱し、３時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物を直ちに次の工程で使用し、ＴＨＦ（５２６μL）に溶解した。テトラヒドロフラン１３０μL中の２−アミノ−２，３−ジメチルブタンアミド（４６．６mg、３５８μmol、当量：１．００）及びトリエチルアミン（３６．２mg、４９．８μL、３５８μmol、当量：１．０）の混合物を加え、反応を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して、固体を与え、これを直ちに次の工程で使用し、ＴＨＦ（５３６μL）に溶解した。これを水酸化カリウム（４０．３mg、７１８μmol、当量：２．０）及び水（１５μL）の溶液に加え、反応を２時間還流した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる前に合わせ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０ｇ、ヘプタン中酢酸エチルの勾配）により精製し、標記化合物４３mgを白色の固体（収率３４％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５６．１（ＭＨ＋）。
実施例６７
５−tert−ブチル−３−［５−メチルスルホニル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
ａ）２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン−４−オール
Figure 2016516737
乾燥ＤＣＭ（５ml）中の実施例４３として記載した５−tert−ブチル−３−（４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（３３０mg、９３９μmol、当量：１．００）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＣＭ中の１M ＢＢｒ３溶液（１．８８mL、１．８８mmol、当量：２．０）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、完全な変換までＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水の添加によりクエンチし、１０分間撹拌し、混合物を、次に、分液漏斗に注ぎ、ｐＨを７に調整し、ＤＣＭ、次に、酢酸エチルで抽出した。有機層をすべて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させ、標記化合物１４０mgを白色の固体（収率５０％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９６．４（ＭＨ−）。
ｂ）５−tert−ブチル−３−［５−メチルスルホニル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
ＤＭＦ（１mL）中の２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン−４−オール（４０mg、１３５μmol、当量：１．００）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５．７mg、２０２μmol、当量：１．５）及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（ＣＡＳ６２２６−２５−１）（６２．４mg、３８．８μL、２６９μmol、当量：２．０）を加えた。反応をマイクロ波を用いて、９０℃で１．５時間加熱し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８０．５（ＭＨ＋）。
実施例６８
２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−オン
Figure 2016516737
実施例６６と同様にして、実施例７ｅとして前述した５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（当量：１．０）を、ＣＤＩ（当量：１．１）、ＤＩＰＥＡ（当量：２．２）及び１−アミノ−２−メチル−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド（ＣＡＳ１８３０５−２２−１）と共にアミドカップリング工程の出発物質として用い、標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４２．１（ＭＨ＋）。
実施例６９
２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチル−４−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−オン
Figure 2016516737
実施例６８と同様にして、実施例７ｅとして前述した５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（当量：１．０）を、ＣＤＩ（当量：１．１）、ＤＩＰＥＡ（当量：２．２）及び２−アミノ−２，４−ジメチルペンタンアミド（ＣＡＳ１１３５０９−６０−７）と共にアミドカップリング工程の出発物質として用い、標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７０．５（ＭＨ＋）。
実施例７０
５−tert−ブチル−３−［５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
ａ）２，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
Figure 2016516737
ＤＭＦ（５１mL）中の２，５−ジクロロピリジン−４−オール（ＣＡＳ８４７６６４−６５−７）（５ｇ、３０．５mmol、当量：１．００）の溶液に、炭酸セシウム（１４．９ｇ、４５．７mmol、当量：１．５）及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（６．５９mL、４５．７mmol、当量：１．５）を加えた。反応を９０℃で一晩加熱した。反応を濾過して、Ｃｓ２ＣＯ３（酢酸エチルで洗浄したケーク）を除去し、溶媒を蒸発させた。粗物質を酢酸エチル／水を用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いたＳｉＯ２カラムでのＭＰＬＣ（Isco）による精製は、標記化合物 ６．６４ｇをオフホワイトの固体（収率８８％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４６．３（ＭＨ＋）。
ｂ）５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリノニトリル
Figure 2016516737
２，５−ジクロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（４ｇ、１６．３mmol、当量：１．００）、ジシアノ亜鉛（２．１ｇ、１７．９mmol、当量：１．１）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７２１mg、１．３mmol、当量：０．０８）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７４４mg、０．８１３mmol、当量：０．０５）を、ＤＭＦ中で合わせ、反応を１００℃で２日間加熱した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いたＳｉＯ２カラムでのＭＰＬＣ（Isco）による精製は、標記化合物 ２．１ｇを白色の固体（収率５４％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３７．３（ＭＨ＋）。
ｃ）５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンイミドアミド
Figure 2016516737
ＥｔＯＨ（５．６mL）中の５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリノニトリル（２００mg、０．８４５mmol、当量：１．００）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６５mg、０．９３mmol、当量：１．１）及びトリエチルアミン（１２８mg、１７７μL、１．２７mmol、当量：１．５）を加えた。反応を、マイクロ波を用いて、８０℃で３０分間加熱し、ＬＣ−ＭＳでモニタリングした。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、ＤＣＭを加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物 ２２３mgを白色の粉末（収率９７％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７０．４（ＭＨ＋）。
ｄ）５−tert−ブチル−３−［５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（２．５mL）中の５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンイミドアミド（０．１ｇ、３７１μmol、当量：１．００）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＩＰＥＡ（１３０μL、７４２μmol、当量：２．０）、続いて、塩化ピバロイル（ＣＡＳ３２８２−３０−２）（５３．７mg、５４．８μL、４４５μmol、当量：１．２）を加えた。反応を室温で４５分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより制御し、中間体への完全な変換を示した。反応混合物をマイクロ波を用いて、１２０℃で３０分間加熱し、ＬＣ−ＭＳにより制御し、所望の生成物への完全な変換を示した。溶媒を蒸発させ、粗物質を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０ｇ、ヘプタン中酢酸エチルの勾配）により精製し、標記化合物 ９２mgを白色の粉末（収率７３％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３６．４（ＭＨ＋）。
実施例７１
３−［５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンイミドアミド及びシクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ１７５９−５３−１）を出発物質として用い、ＨＡＴＵ（当量：１．２）及びＤＩＰＥＡ（当量：２．０）と共に、実施例７０ｄと同様にして標記化合物を合成し、マイクロ波を用いて、１２０℃で３０分間加熱した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．４（ＭＨ＋）。
実施例７２
５−シクロプロピル−３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンイミドアミド及びシクロプロパンカルボニルクロリド（ＣＡＳ４０２３−３４−１）を出発物質として用い、実施例３３ｂと同様にして標記化合物を合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２６．６（ＭＨ＋）。
実施例７３
１−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び３−ピロリジノール（ＣＡＳ４０４９９−８３−０）（当量：２．０）を出発物質として用い、ＮＭＰ中、Ｋ２ＣＯ３（当量：３．０）と共に、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、マイクロ波を用いて、２００℃で１時間３０分加熱し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２９．６（ＭＨ＋）。
実施例７４
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン塩酸塩（ＣＡＳ１８１０−１３−５）（当量：２．０）を出発物質として用い、スルホラン中、Ｋ２ＣＯ３（当量：３．０）と共に、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、マイクロ波を用いて、１８０℃で２時間加熱し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８５．６（ＭＨ＋）。
実施例７５
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び４−メチルスルホニルフェノール（ＣＡＳ１４７６３−６０−１）（当量：１．２）を出発物質として用い、ＮＭＰ中、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、マイクロ波を用いて、１８０℃で１時間加熱し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１４．６（ＭＨ＋）。
実施例７６
７−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（ＣＡＳ２２０２９０−６８−６）（当量：２．０）を出発物質として用い、ＮＭＰ中、Ｋ２ＣＯ３（当量：３．０）と共に、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、マイクロ波を用いて、２００℃で１時間３０分加熱し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５５．６（ＭＨ＋）。
実施例７７
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（ＣＡＳ１６３４５７−２３−６）（当量：２．０）を出発物質として用い、スルホラン中、Ｋ２ＣＯ３（当量：３．０）と共に、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、マイクロ波を用いて、２２０℃で３０分間加熱し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４９．６（ＭＨ＋）。
実施例７８
４−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］モルホリン
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及びモルホリン（ＣＡＳ１１０−９１−８）（当量：１．２）を出発物質として用い、ＤＭＳＯ中、ＣｓＦ（当量：１）及びトリエチルアミン（当量：２．０）と共に、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、１５０℃で２４時間加熱し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２９．６（ＭＨ＋）。
実施例７９
５−tert−ブチル−３−（５−シクロプロピル−４−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及びピロリジン（ＣＡＳ１２３−７５−１）（当量：２）を出発物質として用い、ＮＭＰ中、Ｋ２ＣＯ３（当量：３．０）と共に、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、マイクロ波を用いて、２００℃で１時間３０分加熱し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１３．３（ＭＨ＋）。
実施例８０
５−tert−ブチル−３−（５−シクロプロピル−４−シクロプロピルスルホニルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
マイクロ波バイアルで、ＤＭＡ（２mL）中の実施例４８ｄとして前述した５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（５０mg、０．１８mmol）の溶液に、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（ＣＡＳ９１０２０９−２１−１）（４６．１mg、０．３６mmol、当量：２．０）及びＤＭＡＰ（４４mg、０．３６mmol、当量：２．０）を加えた。チューブを密閉し、反応を１４０℃で２日間加熱した。ＤＭＡを蒸発させた。粗物質を、次に、酢酸エチル／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。酢酸エチル／ヘプタンの勾配を用いたＳｉＯ２カラムでの精製は、標記化合物３７mgを無色の粘性油状物（収率５９％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４８．６（ＭＨ＋）。
実施例８１
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び３−メトキシアゼチジン（ＣＡＳ１１０９２５−１７−２）（当量：２．０）を出発物質として用い、エチレングリコール中、Ｃｓ２ＣＯ３（当量：３．０）と共に、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、１００℃で６時間加熱し、濾過後、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２９．６（ＭＨ＋）。
実施例８２
６−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（ＣＡＳ１７４−７８−７）（当量：２）を出発物質として用い、エチレングリコール中、Ｃｓ２ＣＯ３（当量：３）と共に、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、１００℃で６時間加熱し、濾過後、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４１．６（ＭＨ＋）。
実施例８３
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び２−エトキシエタノール（ＣＡＳ１１０−８０−５）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３２．６（ＭＨ＋）。
実施例８４
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−メトキシブタン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び１−メトキシブタン−２−オール（ＣＡＳ５３７７８−７３−７）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４６．６（ＭＨ＋）。
実施例８５
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］エトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及びエチレングリコールモノ−tert−ブチルエーテル（ＣＡＳ７５８０−８５−０）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０．７（ＭＨ＋）。
実施例８６
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］プロパン−２−イルオキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び１−tert−ブトキシ−プロパン−２−オール（ＣＡＳ５７０１８−５２−７）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７４．８（ＭＨ＋）。
実施例８７
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び１−メトキシ−プロパン−２−オール（ＣＡＳ１０７−９８−２）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３２．７（ＭＨ＋）。
実施例８８
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキサン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及びテトラヒドロ−ピラン−３−オール（ＣＡＳ１９７５２−８４−２）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４４．６（ＭＨ＋）。
実施例８９
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（３−メトキシブトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び３−メトキシ−ブタノール（ＣＡＳ２５１７−４３−３）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４６．６（ＭＨ＋）。
実施例９０
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び３−オキセタンメタノール（ＣＡＳ６２４６−０６−６）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３０．６（ＭＨ＋）。
実施例９１
５−シクロプロピル−３−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
（Ｓ，Ｚ）−５−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピコリンイミドアミド（最初の実施例７ａのための（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを用いたことを除いて、実施例３３ａと同様に調製した）及びイソブチリルクロリド（ＣＡＳ７９−３０−１）を出発物質として用い、実施例３３ｂと同様にして標記化合物を合成し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４０．１（ＭＨ＋）。
実施例９２
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−エチルピロリジン−３−イル）オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び１−エチル−３−ピロリジノール（ＣＡＳ３０７２７−１４−１）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５７．６（ＭＨ＋）。
実施例９３
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−プロパン−２−イルピロリジン−３−イル）オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び１−イソプロピル−ピロリジノール（ＣＡＳ４２７２９−５６−６）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７１．７（ＭＨ＋）。
実施例９４
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（ＣＡＳ２９５５−８８−６）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５７．６（ＭＨ＋）。
実施例９５
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（ＣＡＳ３０４０−４４−６）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７１．７（ＭＨ＋）。
実施例９６
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−ピペリジン−１−イルプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及びα−メチル−１−ピペリジンエタノール（ＣＡＳ９３４−９０−７）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８５．７（ＭＨ＋）。
実施例９７
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び１−メチル−２−ピペリジンメタノール（ＣＡＳ２０８４５−３４−５）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７１．７（ＭＨ＋）。
実施例９８
２−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール
ａ）５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピコリノニトリル
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（１１mL）中の実施例４８ｂとして前述した４−クロロ−５−シクロプロピルピコリノニトリル（３００mg、１．６８mmol、当量：１．００）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（ＣＡＳ２０８１−４４−９）（１８９mg、１７６μL、１．８５mmol、当量：１．１）と共に、ＮａＨ（油状物中６０％、７３．９mg、１．８５mmol、当量：１．１）を加えた。反応を室温で１５分間、次に、マイクロ波を用いて、１１０℃で３０分間撹拌した。溶媒を一部蒸発させた。酢酸エチル／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いたＳｉＯ２カラムでのＭＰＬＣ（ISCO）による精製は、標記化合物 ２４５mgをオフホワイトの粉末（収率５９％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４５．６（ＭＨ＋）。
ｂ）５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピコリン酸
Figure 2016516737
５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピコリノニトリル（２４０mg、０．９８２mmol、当量：１．００）を、２５％ＨＣｌ水溶液（９mL）に溶解した。反応を１１０℃で加熱した。３時間後、反応が完了し、ＲＴに冷却した。ＨＣｌを６M ＮａＯＨ水溶液、続いてＮａＯＨペレットを用いて中和した。次に、２M ＨＣｌでｐＨを１〜２に調整した。形成した沈殿物を濾別して、標記化合物 １４０mgを明黄色の粉末（収率５４％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６４．６（ＭＨ＋）。
ｃ）５−シクロプロピル−Ｎ’−ピバロイル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピコリノヒドラジド
Figure 2016516737
１，２−ジクロロエタン（１．３３mL）中の５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピコリン酸（７０mg、２６６μmol、当量：１．００）は、加えられた塩化チオニル（４７．４mg、２９．１μL、３９９μmol、当量：１．５）を有していた。反応混合物を９０℃まで加熱し、３時間還流した。反応が完了し、反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物を直ちに次の工程で使用し、ＴＨＦ（３９１μL）に溶解して、ピバロヒドラジド（３５．０mg、２９２μmol、当量：１．１）及びトリエチルアミン（４０．４mg、５５．６μL、３９９μmol、当量：１．５）と室温で一晩反応させた。反応混合物を、次に、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１M）に注いだ。それを、次に、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質として用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６２．６（ＭＨ＋）。
ｄ）２−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９７．７mg、５８．５μL、３４６μmol、当量：１．５）を、乾燥ＤＣＭ（０．２３１mL）中のトリフェニルホスフィンオキシド（１９３mg、６９２μmol、当量：３．０）の溶液に０℃でゆっくり加えた。この温度で５分間撹拌してから、反応混合物を室温に調整し、まずトルエンで共沸乾燥した５−シクロプロピル−Ｎ’−ピバロイル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピコリノヒドラジド（８３．４mg、２３１μmol、当量：１．００）を加えた。反応混合物を、次に、室温でさらに３０分間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングし、反応が完了したことを示した。反応混合物を、次に、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。次に、水層をＤＣＭで逆抽出してから、有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０ｇ、ヘプタン中酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物 ３３．９mgを与えた（収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４４．６（ＭＨ＋）。
実施例９９
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン（ＣＡＳ３５５４−７４−３）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５７．７（ＭＨ＋）。
実施例１００
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−エチルピペリジン−３−イル）オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び３−ヒドロキシ−Ｎ−エチルピペリジン（ＣＡＳ１３４４４−２４−１）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７１．７（ＭＨ＋）。
実施例１０１
２−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミン
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び１−ジエチルアミノ−２−プロパノール（ＣＡＳ４４０２−３２−８）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３．７（ＭＨ＋）。
実施例１０２
３−［［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］オキシメチル］モルホリン
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び３−ヒドロキシメチルモルホリン（ＣＡＳ１０３００３−０１−６）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５９．６（ＭＨ＋）。
実施例１０３
４−［２−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］オキシエチル］モルホリン
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（ＣＡＳ６２２−４０−２）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３．７（ＭＨ＋）。
実施例１０４
５−tert−ブチル−３−（５−シクロプロピル−４−ピペリジン−３−イルオキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び（Ｒ，Ｓ）−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ８５２７５−４５−２）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成した。反応を、次に、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生成物を粗物質として用い、ジオキサン中のＨＣｌ（４M）に直接溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４３．７（ＭＨ＋）。
実施例１０５
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び（３−フルオロ−オキセタン）メタノール（ＣＡＳ８６５４５１−８５−０）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４８．５（ＭＨ＋）。
実施例１０６
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）メタノール（ＣＡＳ９２９０１−９４−５）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６９．６（ＭＨ＋）。
実施例１０７
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノール（ＣＡＳ３５１６６−３３−７）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５５．６（ＭＨ＋）。
実施例１０８
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（３−メチルスルホニルフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び３−（メチルスルホニル）フェノール（ＣＡＳ１４７６３−６１−２）を出発物質として用い、Ｃｓ２ＣＯ３（当量：１．５）と共に、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１４．５（ＭＨ＋）。
実施例１０９
５−tert−ブチル−３−［５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
ａ）３−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール
Figure 2016516737
−１５℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（３００mL）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリジン（１５ｇ、６６．１mmol、当量：１．００）（ＣＡＳ８４９９３７−９６−８）の溶液に、アルゴン雰囲気下、イソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体（５３．４mL、６９．４mmol、当量：１．０５）を加え、混合物を−１５℃で１時間撹拌した。−１５℃で冷却した反応混合物に純粋なオキセタン−３−オン（５．２４ｇ、７２．７mmol、当量：１．１）をゆっくり加え、反応混合物をＲＴまで一晩温まらせた。反応をＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。反応を水の添加によりクエンチし、分液漏斗に移した。酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出し、有機相を回収した。水相を酢酸エチルで逆抽出し；有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２３３０ｇのカラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、所望の生成物 １０．５ｇを白色の固体（収率７２％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２０．４（ＭＨ＋）。
ｂ）４−クロロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピコリノニトリル
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（１００mL）中の３−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール（５．０ｇ、２２．７mmol、当量：１．００）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ジシアノ亜鉛（１．４７ｇ、１２．５mmol、当量：０．５５）、ｄｐｐｆ（１．２６ｇ、２．２７mmol、当量：０．１）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．０４ｇ、１．１４mmol、当量：０．０５）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。ＤＭＦを蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に注いだ。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。Ｐｄコロイドが形成され、セライトを通した濾過により除去した。有機相を回収し；水相を酢酸エチルで逆抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２１２０ｇのカラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、所望の生成物 ４．１ｇ（収率８６％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０９．０（ＭＨ−）。
ｃ）４−クロロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2016516737
−７８℃に冷却した乾燥ＤＣＭ（６mL）中の４−クロロ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピコリノニトリル（０．２ｇ、９５０μmol、当量：１．００）の溶液に、ＤＡＳＴ（１６１mg、１３２μL、９９７μmol、当量：１．０５）を加えた。反応を−７８℃で１５分間撹拌し、０℃に温まらせ、０℃で１時間撹拌した。反応を、次に、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、混合物を室温で１５分間撹拌し、分液漏斗に注いだ。抽出し、有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。ＳｉＯ２２０ｇのカラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、所望の生成物 １８４mg（収率９１％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１３．０（ＭＨ＋）。
ｄ）４−クロロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−Ｎ’−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドアミド
Figure 2016516737
エタノール（１５mL）中の４−クロロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピコリノニトリル（５００mg、２．３５mmol、当量：１．００）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９６mg、２．８２mmol、当量：１．２）及びトリエチルアミン（４７６mg、６５６μL、４．７mmol、当量：２．０）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解し、分液漏斗に注ぎ、１M ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２２０ｇのカラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、所望の化合物 ４９０mg（収率８４％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４６．４（ＭＨ＋）。
ｅ）５−tert−ブチル−３−［４−クロロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（７mL）中の４−クロロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミド（４９０mg、１．９９mmol、当量：１．００）の溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（３５８mg、２．５９mmol、当量：１．３）を加え、塩化ピバロイル（ＣＡＳ３２８２−３０−２）（２６５mg、２７０μL、２．１９mmol、当量：１．１）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより制御した。反応を、次に、１３０℃で１時間３０分撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈し、１M ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、標記化合物 ３７４mg（収率５４％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１２．５（ＭＨ＋）。
ｆ）５−tert−ブチル−３−［５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（１mL）中の５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（５０mg、１４４μmol、当量：１．００）の溶液に、ＮａＨ（６．３５mg、１５９μmol、当量：１．１）及びテトラヒドロピラン−４−オール（１６．２mg、１５９μmol、当量：１．１）（ＣＡＳ２０８１−４４−９）を加えた。反応を室温で１５分間撹拌し、次に、マイクロ波照射下、１１０℃で３０分間撹拌し、反応をＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。反応を水数滴の添加によりクエンチし、混合物を、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより直接精製し、標記化合物４３mgを与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７８．６（ＭＨ＋）。
実施例１１０
５−tert−ブチル−３−［５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び４−フルオロフェノール（ＣＡＳ３７１−４１−５）を出発物質として用い、実施例１０９ｆと同様にして標記化合物を合成し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８８．５（ＭＨ＋）。
実施例１１１
３−［２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチル−５Ｈ−１，３−オキサゾール−４−イル］−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
ａ）Ｎ−（１−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2016516737
乾燥ＴＨＦ（１００mL）中の１−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オン（４．０ｇ、２１．９mmol、当量：１．００）（ＣＡＳ２２５３９−９３−１）の溶液に、アルゴン雰囲気下、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．７９ｇ、２３．０mmol、当量：１．０５）（ＣＡＳ１４６３７４−２７−８）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（５．２５ｇ、４．８３mL、２３．０mmol、当量：１．０５）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応をＲＴに冷却し、飽和ＮａＣｌ水溶液 １０mLの添加によりクエンチする間撹拌した。不均一混合物を２０分間撹拌し、次に、セライトパッドを通して濾過し、最後に濾液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２ １２０ｇのカラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、標記化合物 ２．６２ｇを黄色の油状物（収率４５％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６８．６（ＭＨ＋）。
ｂ）Ｎ−（１−（ベンジルオキシ）−２−シアノプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2016516737
乾燥ＴＨＦ（４５mL）中のＮ−（１−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．６ｇ、９．７２mmol、当量：１．００）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＣｓＦ（１．６２ｇ、１０．７mmol、当量：１．１）、続いてトリメチルシリルシアニド（１．０６ｇ、１．４３mL、１０．７mmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした（酢酸エチル、スプレー試薬ＫＭｎＯ４）。減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で抽出し、有機相をブラインで処理してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２７０ｇのカラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、所望の生成物 ２．５５ｇ（収率８９％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９５．５（ＭＨ＋）。
ｃ）３−（ベンジルオキシ）−２−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド
Figure 2016516737
乾燥エタノール（４０mL）中の炭酸カリウム（２．４４ｇ、１７．６mmol、当量：１．５）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８５８mg、１２．３mmol、当量：１．０５）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。乾燥エタノール（３０mL）中のＮ−（１−（ベンジルオキシ）−２−シアノプロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．４６ｇ、１１．８mmol、当量：１．００）の溶液を、先の反応混合物に加えた。反応混合物を５５℃で一晩撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした（酢酸エチル、ＵＶ２５４nm、スプレー試薬ＫＭｎＯ４）。揮発物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに懸濁し、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出し、水相を酢酸エチルで逆抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２５０ｇのカラム、ＤＣＭ及びメタノールの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、標記化合物 ３．１ｇを白色の固体（収率８１％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２８．６（ＭＨ＋）。
ｄ）Ｎ−（１−（ベンジルオキシ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（５０mL）中の３−（ベンジルオキシ）−２−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（３．１ｇ、９．４７mmol、当量：１．００）の溶液に、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム（１．５７ｇ、１１．４mmol、当量：１．２）及び無水酢酸（９６７mg、８９３μL、９．４７mmol、当量：１．０）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングして、アセチル化された中間体の形成を制御した。反応を、次に、１２０℃で２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングを行った。揮発物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解し、１M ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、水相を酢酸エチルで逆抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２１２０ｇのカラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、標記化合物 ２．２５ｇを黄色の油状物（収率６８％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５２．６（ＭＨ＋）。
ｅ）１−（ベンジルオキシ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン
Figure 2016516737
ＭｅＯＨ（２５mL）中のＮ−（１−（ベンジルオキシ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．２５ｇ、６．４mmol、当量：１．００）の溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（４．８mL、１９．２mmol、当量：３．０）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。揮発物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解し、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出した。水相を酢酸エチルで逆抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２５０ｇのカラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、所望の生成物 １．５２ｇを明黄色の油状物（収率９６％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４８．６（ＭＨ＋）。
ｆ）Ｎ−（１−（ベンジルオキシ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（１０mL）中の実施例７ｅとして前述した５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（０．４ｇ、１．５３mmol、当量：１．００）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＴＢＴＵ（５１６mg、１．６１mmol、当量：１．０５）及びトリエチルアミン（１８６mg、２５６μL、１．８４mmol、当量：１．２）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、１−（ベンジルオキシ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン（３９８mg、１．６１mmol、当量：１．０５）を、次に、反応に加えた。反応を、次に、室温で一晩撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。ＤＭＦを蒸発させた。残留物を酢酸エチルに再溶解し、１M ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２５０ｇのカラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、所望の生成物 ８０５mg（収率９３％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９１．５（ＭＨ＋）。
ｇ）５−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド
Figure 2016516737
０℃に冷却した乾燥ＤＣＭ（１mL）中のＮ−（１−（ベンジルオキシ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド（０．１ｇ、２０４μmol、当量：１．００）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＣＭ中の１．０M ＢＢｒ３溶液（２２４μL、２２４μmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に、室温で１時間撹拌し、反応をＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。反応をＤＣＭで希釈し、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。混合物を分液漏斗に注ぎ、有機相を回収し、水相をＤＣＭで逆抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２１０ｇのカラム、ヘプタン及び酢酸エチルの溶離液混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーは、所望の生成物 ８０mg（収率９２％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０１．５（ＭＨ＋）。
ｈ）２−（５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホナート
Figure 2016516737
乾燥ＤＣＭ（２mL）中の５−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド（０．１ｇ、２５０μmol、当量：１．００）の溶液に、ＤＭＡＰ（１５．３mg、１２５μmol、当量：０．５）、Ｋ２ＣＯ３（４８．３mg、３５０μmol、当量：１．４）を加え、続いて、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４７．６mg、２５０μmol、当量：１．０）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。反応をＤＣＭ及び水で希釈し、分液漏斗に注ぎ、抽出し、有機相を回収した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。さらなる精製を行わずに、粗物質を次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５５．４（ＭＨ＋）。
ｉ）３−（２−（５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
乾燥ＤＭＦ（１mL）中の２−（５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホナート（０．０６ｇ、１０８μmol、当量：１．００）の溶液に、トリエチルアミン（１６．４mg、２２．６μL、１６２μmol、当量：１．５）及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（ＣＡＳ２８８３１５−０３−７）（１６．８mg、１３０μmol、当量：１．２）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で４５分間撹拌し、反応をＬＣ−ＭＳによりモニタリングし、分子内閉環からオキサゾリジンへの副生成物への変換を示した。さらなる精製を行わずに、反応を分取ＨＰＬＣにより直接精製し、標記化合物 ６．２mgを与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８３．５（ＭＨ＋）。
実施例１１２
５−tert−ブチル−３−（６−クロロ−５−シクロプロピル−４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ａ）２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピル−４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン１−オキシド
Figure 2016516737
乾燥ＤＣＭ（４．９３mL）中の実施例５３として前述した５−tert−ブチル−３−（５−シクロプロピル−４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（３２６mg、８８７μmol、当量：１．００）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４５９mg、１．３３mmol、当量：１．５）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。ＤＣＭ及びメタノールの勾配を用いたＳｉＯ２カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、標記化合物 ４４５mg（収率７８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８４．６（ＭＨ＋）。
ｂ）５−tert−ブチル−３−（６−クロロ−５−シクロプロピル−４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピル−４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン１−オキシド（１２３mg、３２１μmol、当量：１．００）をＤＣＭ／ＤＭＦ：１／１の混合物（２．８mL）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、塩化オキサリル（２０４mg、１３９μL、１．６mmol、当量：５．０）をゆっくり加えた。反応を０℃で３０分間撹拌し、次に、温度をＲＴに達するにまかせ、一晩反応させた。反応を０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、０℃で１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出した。有機相を回収し；水相を酢酸エチルで逆抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用い、ＳｉＯ２で、ＭＰＬＣ（ISCO）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、粗物質を精製し、標記化合物 １５mgを無色の粘性油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０２．５（ＭＨ＋）。
実施例１１３
２−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール
ａ）５−シクロプロピル−Ｎ’−ピバロイル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリノヒドラジド
Figure 2016516737
ＤＣＭ（１．９１mL）中の実施例７ｅとして前述した５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（１００mg、３８３mmol、当量：１．００）は、加えられた塩化オキサリル（５０μL、０．５７４mmol、当量：１．５）及びＤＭＦ（２μL、０．０１９mmol、当量：０．０５）を有していた。反応が完了したとみなし、反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物を直ちに次の工程で使用し、ＴＨＦ（５６３μL）に溶解して、ピバロヒドラジド（５５．０mg、４５９μmol、当量：１．２）（ＣＡＳ４２８２６−４２−６）及びトリエチルアミン（５８．１mg、８０．０μL、５７４μmol、当量：１．５）と室温で一晩反応させた。反応混合物を、次に、酢酸エチルで希釈し、１M ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。それを、次に、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質として用いられる標記化合物 １３０mgを与えた（収率９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０．６（ＭＨ＋）。
ｂ）２−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１５３mg、９１．７μL、５４３μmol、当量：１．５）を、乾燥ＤＣＭ（０．２３１mL）中のトリフェニルホスフィンオキシド（３０２mg、１．０９mmol、当量：３．０）の溶液に０℃でゆっくり加えた。この温度で５分間撹拌してから、反応混合物を室温に調整し、事前にトルエンで共沸乾燥させた５−シクロプロピル−Ｎ’−ピバロイル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリノヒドラジド（１３０mg、３６２μmol、当量：１．００）を加えた。反応混合物を、次に、室温でさらに３０分間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングし、反応が完了したことを示した。反応混合物を、次に、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。水層を、次に、ＤＣＭで逆抽出してから、有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０ｇ、ヘプタン中酢酸エチルの勾配）により精製して、標記生成物 ５６mgを白色の固体（収率４５％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４２．６（ＭＨ＋）。
実施例１１４
５−tert−ブチル−３−［６−クロロ−５−シクロプロピル−４−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
ａ）２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン１−オキシド
Figure 2016516737
乾燥ＤＣＭ（１．０４mL）中の実施例６３として前述した５−tert−ブチル−３−（５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（６４mg、１８６μmol、当量：１．００）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９６．５mg、２８０μmol、当量：１．５）を加えた。反応を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７０ｇ、溶離液：酢酸エチル／ヘプタン）による精製は、所望の化合物 ５９mg（収率８８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０．６（ＭＨ＋）。
ｂ）５−tert−ブチル−３−［６−クロロ−５−シクロプロピル−４−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン１−オキシド（５６mg、０．１５６mmol、当量：１．００）をＤＣＭ／ＤＭＦ：１／１の混合物（１．３mL）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、塩化オキサリル（９８．９mg、６７．３μL、７７９μmol、当量：５．０）をゆっくり加えた。反応を０℃で２０分間撹拌し、次に、温度をＲＴに達するにまかせ、一晩反応させた。さらに１．５当量の塩化オキサリルを加え、１．５時間撹拌した。反応を、次に、０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、０℃で１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出した。有機相を回収し；水相を酢酸エチルで逆抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５ｇ、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、標記化合物 ２１mgを無色の油状物（収率３５％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７８．５（ＭＨ＋）。
実施例１１５
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
ａ）５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリノニトリル
Figure 2016516737
水素化ナトリウム（１２３mg、３．０８mmol、当量：１．１）を、ＤＭＦ（１０mL）中の実施例４８ｂとして前述した４−クロロ−５−シクロプロピルピコリノニトリル（５００mg、２．８mmol、当量：１．００）、及び２，２−ジフルオロエタノール（２５３mg、３．０８mmol、当量：１．１）（ＣＡＳ３５９−１３−７）の溶液に室温で加え、３時間撹拌した。５倍量の水を加え、続いて、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＤＣＭを用い、ＳｉＯ２でのクロマトグラフィーを行って、標記化合物５０８mgを暗黄色の固体（収率８０％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２５．２（ＭＨ＋）。
ｂ）５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
ＥｔＯＨ（３．５mL）中の５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリノニトリル（１２０mg、０．５３５mmol、当量：１．００）の溶液に、トリエチルアミン（１４９μL、１．０７mmol、当量：２．０）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（５５．８mg、０．８０３mmol、当量：１．５）を加え、混合物をマイクロ波を用いて、９０℃で３０分間加熱した。１M ＮａＨＣＯ３を加え、それをＤＣＭで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥、減圧下で濃縮し、化合物６０mgを明黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく用い、ＤＭＦ（２．００mL）に溶解した。次に、トリエチルアミン（２９．０mg、４０．０μL、２８７μmol、当量：１．２）及び塩化ピバロイル（３１．４mg、３２μL、２６０μmol、当量：１．１）を室温で加え、３０分間撹拌後、溶液をマイクロ波を用いて、１３０℃で３０分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中酢酸エチル）を行い、標記化合物４５mg（収率５９％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２４．５（ＭＨ＋）。
実施例１１６
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
実施例４８ｂとして前述した４−クロロ−５−シクロプロピルピコリノニトリル、及び２−フルオロエタノール（ＣＡＳ３７１−６２−０）を出発物質として用い、実施例１１５と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０６．５（ＭＨ＋）。
実施例１１７
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び２−（ヒドロキシメチル）ピリジン（ＣＡＳ５８６−９８−１）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、マイクロ波を用いて、１２０℃で３０分間加熱し、一切処理することなく、分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５１．６（ＭＨ＋）。
実施例１１８
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び５−フルオロ−２−ヒドロキシルメチルピリジン（ＣＡＳ８０２３２５−２９−７）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、マイクロ波照射下、１１０℃で３０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出した。有機相を回収し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５ｇ、酢酸エチル／ヘプタン）により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６９．６（ＭＨ＋）。
実施例１１９
５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール及び３−（ヒドロキシメチル）ピリジン（ＣＡＳ１００−５５−０）を出発物質として用い、実施例４８ｅと同様にして標記化合物を合成し、マイクロ波照射下、１１０℃で３０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出した。有機相を回収し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５ｇ、酢酸エチル／ヘプタン）により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５１．６（ＭＨ＋）。
実施例１２０
２−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
実施例７ａ−ｄに従って、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（ＣＡＳ３５３９−９７−７）から生成された相当するニトリルである、５−シクロプロピル−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニトリルを用い、実施例９８と同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５６．６（ＭＨ＋）。
実施例１２１
３−tert−ブチル−５−（５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
実施例９８ｂの５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピコリン酸を用いて、実施例５１ｃと同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４４．５（ＭＨ＋）。
実施例１２２
３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
ａ）tert−ブチル（２Ｓ）−２−［［２−（３−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2016516737
Ｂｏｃ−Ｌ−プロリノール（ＣＡＳ６９６１０−４０−８）を用いて、実施例５１ｄと同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４３．７（ＭＨ＋）。
ｂ）３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
tert−ブチル（２Ｓ）−２−［［２−（３−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（３６４mg、８２３μmol、当量：１．００）を、１，４−ジオキサン中の４M 塩酸溶液（１９．５ml、７８．１mmol、当量：９５）に溶解し、次に、室温で１．５時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物１０４mgを明黄色の粉末（収率３７％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４３．６（ＭＨ＋）。
ｃ）３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
ジクロロメタン（１．８mL）中の３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−［［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール（９５mg、２７７μmol、当量：１．００）及びホルムアルデヒド（２９５mg、３６０μL、３．６３mmol、当量：１３．１）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３００mg、１．４２mmol、当量：５．１）を加えた。反応を室温で３時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。混合物をジクロロメタンで希釈し、１N ＮａＯＨで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物５４mgを明黄色の油状物（収率５４％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５７．６（ＭＨ＋）。
実施例１２３
３−tert−ブチル−５−（５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ａ）５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリン酸
実施例１１５ａとして前述した５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリノニトリル（３５０mg、１．５６mmol、当量：１．００）を２５％ＨＣｌ水溶液（１６．８ｇ、１５mL、１１５mmol、当量：７３．８）に溶解した。反応を１１０℃で１時間加熱し、次に、室温に冷却した。ＨＣｌを６M ＮａＯＨ水溶液を用いて中和した。次に、ｐＨを２M ＨＣｌで１〜２に調整した。形成した沈殿物を、次に、濾過した。残留塩をエタノールで沈殿させ、濾過し、標記化合物を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４４．３（ＭＨ＋）。
ｂ）３−tert−ブチル−５−（５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016516737
５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピコリン酸を用いて、実施例５１ｃと同様にして標記化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２４．６（ＭＨ＋）。
実施例１２４
薬理学試験
式Ｉの化合物の活性を決定するために以下の試験を実施した：
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性を、ヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜調製物（PerkinElmer）を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、１．５又は２．６nMの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０（Perkin Elmer）を併用して決定した。結合は、結合緩衝液（ＣＢ１受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡ及び０．５％（wt/vol）ＢＳＡフリー脂肪酸、ｐＨ７．４；ＣＢ２受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＧＴＡ及び０．１％（wt/vol）ＢＳＡフリー脂肪酸、ｐＨ７．４）中、総容量０．２mlで、３０℃にて、振盪しながら１時間実施した。反応は、０．５％ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）に通して急速濾過することによって停止した。結合した放射能のＫｉを非線形回帰分析を使用して分析し（Activity Base, ID Business Solution, Limited）、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄ値を飽和実験から決定した。式（Ｉ）の化合物は、ＣＢ２受容体に対して１０μM未満、より特に１nM〜３μM、最も特に１nM〜１００nMの親和性で優れた親和性を示す。
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）において、１０％ウシ胎仔血清を含有する１×ＨＴを補充したＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０．０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸緩衝液に交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量１００μlまで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−Nano−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、溶解試薬（Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ、１．５％Triton X100、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）５０μl及び検出液（２０μM ｍＡｂ Alexa700−ｃＡＭＰ １：１、及び４８μMルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）５０μlを加えることによってアッセイを停止し、室温で２時間振盪した。時間分解エネルギー転移を、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）によって測定する。３５５nmでの励起と遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルは、以下のように計算される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Ａｌｅｘａ７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（但し、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５であり、式中、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ７３０nm及び６４５nmの緩衝液コントロールである）。ｃＡＭＰ含量を、１０μM〜０．１３nMに及ぶｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。
ＥＣ５０値を、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を使用して決定した。このアッセイから生成した様々なカンナビノイドアゴニストのＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。
本発明の化合物は、０．５μM未満のＥＣ５０を有するＣＢ２アゴニストであって、かつＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも１０倍であるＣＢ２アゴニストである。本発明の特定の化合物は、０．０５μM未満のＥＣ５０を有するＣＢ２アゴニストであって、かつＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも５００倍であるＣＢ２アゴニストである。
例えば、以下の化合物は、上述した機能性ｃＡＭＰアッセイにおいて以下のヒトＥＣ５０値を示した（μM単位）：
Figure 2016516737
Figure 2016516737

Figure 2016516737
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコート錠を常法で製造することができる：
Figure 2016516737
活性成分を篩にかけ、微結晶性セルロースと混合し、そして、混合物をポリビニルピロリドン水溶液と共に造粒する。次に、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を生成する。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤を常法で製造することができる：
Figure 2016516737
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射剤は、以下の組成を有することができる：
Figure 2016516737
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射液用水（一部）の混合物に溶解させる。酢酸の添加によってｐＨを５．０に調整する。残りの水の添加によって容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適度の過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2016516737
    ［式中、
    Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７又はＡ８
    Figure 2016516737
    であり；
    Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ２は、ハロゲン、シクロアルキル、ハロアゼチジニル、６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル又はアルキルスルホニルであり；
    Ｒ３は、−ＯＲ８、ピロリジニル、ハロピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、モルホリニル、シクロアルキルスルホニル、アルコキシアゼチジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプチル又は２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］ヘプチルであり；
    Ｒ４は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アミノカルボニルシクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、アルキルオキセタニル、アゼチジニル又はアミノオキセタニルであり；
    Ｒ５は、水素、アルキル又はアルキルオキサジアゾリルであるか；
    又はＲ４及びＲ５は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
    Ｒ６は、アルキルであり；
    Ｒ７は、アルキルであり；そして
    Ｒ８は、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロフェニル、オキセタニル、オキセタニルアルキル、アルキルオキセタニルアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルアルキル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルピロリジニル、アルキルピロリジニルアルキル、アゼチジニル、モルホリニルアルキル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルアルキル、ピペリジニル、ピペリジニルアルキル、アルキルピペリジニルアルキル、アルキルピペリジニル、ジアルキルアミノアルキル、ピリジニルアルキル、ハロオキセタニルアルキル、ジアルキルオキサゾリルアルキル、アルキルオキサゾリルアルキル、ハロピリジニルアルキル又はモルホリニルである］
    で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル。
  2. Ａが、Ａ１又はＡ２である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、水素又はクロロである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、シクロアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、シクロプロピルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、−ＯＲ８である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ４が、アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ４が、ブチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ５が、水素、エチル又はメチルオキサジアゾリルであるか、又はＲ４及びＲ５が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルを形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ６が、メチルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ７が、メチル又はイソプロピルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ８が、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロフェニル、アルキルオキセタニルアルキル、オキセタニルアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルアルキル、テトラヒドロピラニル、ハロピリジニルアルキル又はモルホリニルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ８が、トリフルオロメチル、エトキシエチル、メトキシブチル、フルオロフェニル，オキセタニルメチル、メチルオキセタニルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニル、ジフルオロエチル、フルオロピリジニルメチル又はモルホリニルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 以下：
    ５−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−シクロプロピル−５−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−シクロペンチル−５−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−ベンジル−５−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−シクロプロピル−５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−シクロプロピル−３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ２−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−４，４−ジエチル−５Ｈ−１，３−オキサゾール；
    ３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−５−プロパン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−シクロプロピル−５−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−tert−ブチル−５−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ［３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メタノール；
    ３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    （４Ｓ）−４−tert−ブチル−２−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
    ２−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−４−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール；
    ２−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
    １−［３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−オール；
    ３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    １−［３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド；
    ２−［３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−オール；
    ２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４，４−ジエチル−５Ｈ−１，３−オキサゾール；
    ３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−（アゼチジン−３−イル）−３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ２−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４，４−ジエチル−５Ｈ−１，３−オキサゾール；
    ２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−３−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−エン；
    ５−tert−ブチル−３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    １−［６−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル］−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
    ３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−プロパン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール；
    １−［３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−オール；
    ３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５，５−ジメチル−４Ｈ−１，３−オキサゾール；
    ５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−３−プロパン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−プロパン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール；
    １−［３−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−オール；
    ３−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキソラン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキセタン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
    ３−［３−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］オキセタン−３−アミン；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキソラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ２−（５−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン；
    ５−tert−ブチル−２−［５−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，３−オキサゾール；
    ２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチル−４−プロパン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−オン；
    ５−tert−ブチル−３−［５−メチルスルホニル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−オン；
    ２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチル−４−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−５−オン；
    ２−［５−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチル−４−プロパン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−オン；
    ５−tert−ブチル−３−［５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−［５−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−シクロプロピル−３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    １−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ７−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ４−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］モルホリン；
    ５−tert−ブチル−３−（５−シクロプロピル−４−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−（５−シクロプロピル−４−シクロプロピルスルホニルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ６−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−メトキシブタン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］エトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］プロパン−２−イルオキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキサン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（３−メトキシブトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−シクロプロピル−３−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−エチルピロリジン−３−イル）オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−プロパン−２−イルピロリジン−３−イル）オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−ピペリジン−１−イルプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ２−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（１−エチルピペリジン−３−イル）オキシピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ２−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミン；
    ３−［［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］オキシメチル］モルホリン；
    ４−［２−［２−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］オキシエチル］モルホリン；
    ５−tert−ブチル−３−（５−シクロプロピル−４−ピペリジン−３−イルオキシピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（３−フルオロオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（３−メチルスルホニルフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−４−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−［２−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチル−５Ｈ−１，３−オキサゾール−４−イル］−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−（６−クロロ−５−シクロプロピル−４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ２−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［６−クロロ−５−シクロプロピル−４−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ２−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシピリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール；
    ３−tert−ブチル−５−（５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；及び
    ３−tert−ブチル−５−（５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾールから選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 以下：
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−tert−ブチル−５−［５−シクロプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキソラン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキソラン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキサン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（３−メトキシブトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−（オキセタン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［５−シクロプロピル−４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−tert−ブチル−５−（５−シクロプロピル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；及び
    ３−tert−ブチル−５−（５−シクロプロピル−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾールから選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の工程の１つを含む方法：
    （ａ）式（Ａ）：
    Figure 2016516737
    で表される化合物の加熱；
    （ｂ）式（Ｂ）：
    Figure 2016516737
    で表される化合物の加熱；
    （ｃ）ハロアゼチジン又は６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン、塩基及びパラジウム触媒の存在下での、式（Ｃ）：
    Figure 2016516737
    で表される化合物の反応；
    （ｄ）トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びトリフェニルホスフィンオキシドの存在下での、式（Ｄ）：
    Figure 2016516737
    で表される化合物の反応；
    （ｅ）ＨＯＲ、ハロアゼチジン、６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン又はＨＳＯ２Ｒ及び塩基の存在下での、式（Ｅ１）又は（Ｅ２）：
    Figure 2016516737
    で表される化合物の反応；
    （ｆ）バージェス試薬の存在下での、式（Ｆ）：
    Figure 2016516737
    で表される化合物の加熱；
    （ｇ）メタンスルホン酸の存在下での、式（Ｇ）：
    Figure 2016516737
    で表される化合物の加熱；
    （ｈ）式（Ｈ）：
    Figure 2016516737
    で表される化合物の加熱；
    （ｊ）式（Ｊ）：
    Figure 2016516737
    で表される化合物の加熱；
    （ｋ）ヘキサクロロエタン、塩基及びホスフィンの存在下での、式（Ｋ）：
    Figure 2016516737
    で表される化合物の反応；
    （ｌ）酸化剤の存在下での、式（Ｌ）：
    Figure 2016516737
    で表される化合物の反応；
    （ｍ）塩基の存在下での、式（Ｍ）：
    Figure 2016516737
    で表される化合物の加熱；
    （ｎ）塩素化剤及びＤＭＦの存在下での、式（Ｎ）：
    Figure 2016516737
    で表される化合物の反応；又は
    （ｏ）ＨＳＲ及び塩基、次に酸化剤の存在下での、上で定義したような式（Ｃ）で表される化合物の反応；
    ［式中、Ａ、Ａ１〜Ａ８及びＲ１〜Ｒ４は、請求項１〜１４のいずれか一項に定義されるとおりであり、そして、Ｒは、アルキルである］。
  18. 請求項１７の方法に従って製造される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
  21. 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  22. 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  23. 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に定義されるような化合物を投与することを含む方法。
  25. 本明細書に上述される発明。
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