CN101412717A

CN101412717A - 含有胍基烷酰胺基杂环的碳青霉烯衍生物

Info

Publication number: CN101412717A
Application number: CNA2008101697402A
Authority: CN
Inventors: 黄振华
Original assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Current assignee: Xuanzhu Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-10-19
Filing date: 2008-10-16
Publication date: 2009-04-22
Anticipated expiration: 2028-10-16
Also published as: CN101412717B

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的含有胍基烷酰胺基杂环的碳青霉烯衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和X如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。

Description

含有胍基烷酰胺基杂环的碳青霉烯衍生物

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有胍基烷酰胺基杂环的碳青霉烯衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。

2、背景技术

碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代发展起来的新型广谱、耐酶、高效β-内酰胺类抗生素。1976年，发现第一个碳青霉烯类抗生素——硫霉素，但由于化学稳定性差，未能用于临床。后来对硫霉素进行化学结构改造产生了一系列碳青霉烯类衍生物。目前已经上市的该类药品有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南和厄他培南等。

其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用。

PZ-601是由日本住友制药株式会社开发的广谱碳青霉烯类抗生素，具有硫基噻唑结构，对葡萄球菌和链球菌(包括耐药菌)有抗菌活性，其结构式如下：

碳青霉烯类抗生素临床功效优良，但是随着临床应用的增多，耐药性随之增加，并且目前上市的培南类抗生素在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高。因此急需研究开发具有较好的抗菌活性包括耐药菌，并且具有良好的化学稳定性和DHP-I稳定性的碳青霉烯类抗生素。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中，R¹代表氢原子或C_1-4烷基；

R²代表羧基或—COOR⁹，其中R⁹代表羧基保护基；

R³、R⁵、R⁸分别独立地代表氢原子或氨基保护基；

R⁴、R⁶、R⁷分别独立地代表氢原子或C_1-4烷基；

X代表N或CH。

优选的化合物为：

其中，R¹代表氢原子或甲基；

R²代表羧基；

R³、R⁵、R⁸分别独立地代表氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基；

R⁴、R⁶、R⁷分别独立地代表氢原子或C_1-4烷基；

X代表N或CH。

进一步优选的化合物为：

其中，R¹代表甲基；

R²代表羧基；

R³、R⁵、R⁸分别独立地代表氢原子；

R⁴、R⁶、R⁷分别独立地代表氢原子、甲基、乙基或异丙基；

X代表N或CH。

本发明所述的“C_1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基等。

本发明所述“羧基保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括：甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚胺基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-哌啶基、N-琥珀酰亚胺基、N-邻苯二甲酰亚胺基、N-苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁烷、三乙基锡烷基、三正丁基锡烷基或N，N’-二异丙基酰肼等。

本发明所述“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括：重氮基、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基胺基甲酰基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙基胺基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基胺基甲酰基)苄基、3-氯-4-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌啶基甲酰基、N’-对甲苯磺酰胺基甲酰基及N’-苯胺基硫代羰基；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎓、(N’-二硫代苄氧羰基胺基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟基苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N’-乙酰甲硫胺基酰基、苯甲酰基苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和苯甲酰基、邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[1-(烷氧羰基胺基)]-2，2，2，三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N’-氧化物、5-二苯丙环庚烷基、N’，N’-二甲基胺基亚甲基、N，N’-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、二苄基磷酰基、二苯基磷酰基、磷酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基或苯甲酰甲基磺酰基等。

更进一步优选的化合物如下：

化学名称：(4R，5S，6S)-3-[4-(2-胍基乙酰胺基)噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物1，结构式如下：

化学名称：(4R，5S，6S)-3-[4-(2-胍基丙酰胺基)噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物2，结构式如下：

化学名称：(4R，5S，6S)-3-[4-[2-(3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物3，结构式如下：

化学名称：(4R，5S，6S)-3-[3-(2-胍基乙酰胺基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物4，结构式如下：

化学名称：(4R，5S，6S)-3-[3-(2-胍基丙酰胺基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物5，结构式如下：

化学名称：(4R，5S，6S)-3-[3-[2-(3，3-二甲基胍基)丙酰氨基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物6，结构式如下：

本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下：

反应步骤：

步骤1 化合物II的制备

于干燥的反应瓶中加入原料2的二氯甲烷溶液，降温，分批加入原料1，三乙胺，保温搅拌，反应毕，过滤反应生成的盐，反应液水洗，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，得化合物II。

步骤2 化合物III的制备

于干燥的反应瓶中加入的四氢呋喃，然后加入原料3，加三乙胺，搅拌至溶解。降温，分批加入化合物II，室温搅拌，反应毕，将反应液水洗，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，得化合物III。

步骤3 化合物IV的制备

于干燥反应瓶中加入化合物III的二氯甲烷溶液，冰浴冷却，加入三乙胺，搅拌后滴加(Boc)₂O的二氯甲烷溶液，反应毕，将反应液水洗、干燥、浓缩，得化合物IV。

步骤4 化合物V的制备

于干燥反应瓶中，加入原料4的乙腈溶液冷却，加入二异丙基乙胺和化合物IV的乙腈溶液，搅拌，反应毕，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓缩，得化合物V。

步骤5 化合物I’的制备

在化合物V的二氯甲烷中，加入苯甲醚和硝基甲烷，滴加三氯化铝的硝基甲烷溶液，搅拌，加入水，析出固体，过滤，将滤饼溶于THF和水的混合液中，加入钯-炭，室温氢压下搅拌反应，滤除钯-炭，滤液中加入THF，分层，收集水层。再向THF中加入氯化镁水溶液，静置，分出水层，重复操作。水相合并，慢慢滴入甲醇，搅拌，过滤，滤饼用水-异丙醇重结晶，得化合物I’。

以上反应方程式中的R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和X如前文所定义，本发明化合物碳青霉烯母核上的羧基可以被羧基保护基保护，也可以形成体内易水解的酯。

本发明上述任一化合物药学上可接受的盐，包括乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或锌盐。

本发明要求保护的化合物易水解的酯，包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、异丙酰氧甲酯、叔丁酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、异丁酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯或癸酰氧甲酯等；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧-1-乙酯、己氧基甲酰氧-1-乙酯、辛氧基甲酰氧-1-乙酯、癸氧基甲酰氧-1-乙酯或十二烷氧基甲酰氧-1-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯或1-异丙氧甲酯等；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯或乙酰氨基甲酯等；环烷酰氧烷基酯，例如环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧-1-乙酯、1-甲基-环己烷基甲酰氧-1-乙酯或4-甲基-环己烷基甲酰氧甲酯等；环烷氧基酰氧烷基酯，例如环戊烷氧基甲酰氧-1-乙酯或环己烷氧基甲酰氧-1-乙酯等；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯或2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。优选为丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯等。

本发明所述异构体是指其所有差向立体异构、非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。通式(I)化合物具有许多立体中心，如在4-位上、在5-位上和在6-位上等。本发明化合物含有双键，没有特别指明时包括顺式和反式几何异构体。

本发明包括上述任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体、与其它药用活性成分的药物组合物，如西司他丁及其钠盐、倍他米隆等。

本发明进一步要求保护包括上述任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.05g～5g，可以为0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。

本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。

用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。

制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。

用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。

制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明还提供了含有胍基烷酰胺基杂环的碳青霉烯衍生物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。所述的感染性疾病包括：(1)呼吸系统感染，如慢性支气管炎、肺炎、肺脓疡和脓胸等；(2)腹内感染，如胆囊炎、胆管炎、肝脓疡和腹膜炎等；(3)泌尿、生殖系统感染，如肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、子宫附件炎、子宫内感染、盆腔炎和子宫结缔组织炎等；(4)骨、关节及皮肤和软组织感染，如蜂窝组织炎、肛门周围脓肿、骨髓炎、关节炎、外伤创口感染、烧伤创面感染、手术切口感染、颌骨及颌骨周围蜂窝组织炎等；(5)眼及耳鼻喉感染；(6)其它严重感染，如脑膜炎和败血症等。

通常，已经发现碳青霉烯类对温血动物来说是无毒的，而这个通则也适用于本发明化合物。将本发明的优选化合物以能预防细菌感染所需要的过量剂量对小鼠给药，未观察到由本发明化合物所引起的明显的中毒病兆或副作用。

本发明的含有胍基烷酰胺基杂环的碳青霉烯衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：

(1)本发明化合物具有优良的抗菌活性并且显示低毒性，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的各种疾病；

(2)本发明进行了体内和体外的抗菌试验，表明本发明化合物对PBPs亲和力强，抗菌谱广，抗菌活性高，对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌以及医院临床病原菌均有较好的抗菌活性，尤其对革兰阳性和阴性耐药菌显示出突出的抗菌活性；

(3)本发明化合物对β-内酰胺酶和DHP-I稳定，可以单药给药；

(4)本发明化合物具有抗菌作用持久，用药方便；

(5)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。

以下通过体外及体内抗菌实验进一步阐述本发明的含有胍基烷酰胺基杂环的碳青霉烯衍生物的有益效果，但不应将此理解为本发明的含有胍基烷酰胺基杂环的碳青霉烯衍生物仅具有下列有益效果。

实验例本发明化合物的抗菌谱及体外抗菌活性

供试菌种：以下均为临床分离菌株，购于公众机构。

革兰阳性菌：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、粪肠球菌、屎肠球菌；

革兰阴性菌：氨苄西林敏感流感嗜血杆菌、耐氨苄西林流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粘质沙雷氏菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌；

厌氧菌：脆弱拟杆菌。

供试品：

本发明化合物1-6，自制；

亚胺培南：市购；

美罗培南：市购；

PZ-601：(4R，5S，6S)-3-[4-[(5S)-5-甲基--2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，制备方法参见WO2002038564，结构见背景技术。

实验方法：琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编：徐叔云等，版次：1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。

实验结果和结论：

表1 本发明化合物对临床分离革兰阳性菌的抗菌活性

表2 本发明化合物对临床分离革兰阴性菌的抗菌活性

表3 本发明化合物对临床分离厌氧菌的抗菌活性

由表1～3的实验结果可见，本发明化合物1～6对临床分离的革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌均具有良好的抗菌活性，比亚胺培南、美罗培南和PZ-601的抗菌活性强或相当。

上述实验结果表明，本发明化合物同最接近的现有技术相比，效果更优，具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的碳青霉烯类抗生素。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。

实施例1 2-乙酰硫基-4-(2-氯乙酰)胺基噻唑的制备

于干燥的反应瓶中加入100ml的二氯甲烷，5.6g(50mmol)的氯乙酰氯，降温至0℃左右，分批加入2-乙酰硫基-4-氨基噻唑8.7g(50mmol)，三乙胺6ml，保温搅拌5h，反应毕，过滤反应生成的盐，反应液水洗，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，得产物11.6g，收率：92.5％。

实施例2 2-乙酰硫基-4-(2-氯丙酰)胺基噻唑的制备

制备方法参照实施例1，投2-乙酰硫基-4-氨基噻唑8.7g(50mmol)，2-氯丙酰氯5.6g(50mmol)，得产物11.9g，收率：89.7％。

实施例3 5-乙酰硫基-3-(2-氯乙酰)胺基-1，2，4-噻二唑的制备

制备方法参照实施例1，投5-乙酰硫基-3-氨基-1，2，4-噻二唑8.7g(50mmol)，氯乙酰氯5.6g(50mmol)，得产物11.1g，收率：88.1％。

实施例4 5-乙酰硫基-3-(2-氯丙酰)胺基-1，2，4-噻二唑的制备

制备方法参照实施例1，投5-乙酰硫基-3-氨基-1，2，4-噻二唑8.7g(50mmol)，2-氯丙酰氯的5.6g(50mmol)，得产物11.6g，收率：87.5％。

实施例5 2-乙酰硫基-4-(2-胍基乙酰)胺基噻唑的制备

于干燥的反应瓶中加入100ml的四氢呋喃，然后加入盐酸胍4.8g(50mmol)，加入10ml的三乙胺，搅拌至溶解，降温至15℃，分批加入2-乙酰硫基-4-(2-氯乙酰)胺基噻唑12.5g(50mmol)，室温搅拌8h，反应毕，将反应液水洗，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，得产物11.2g，收率：82.1％。

实施例6 2-乙酰硫基-4-(2-胍基丙酰)胺基噻唑的制备

制备方法参照实施例5，投2-乙酰硫基-4-(2-氯丙酰)胺基噻唑8.7g(50mmol)，盐酸胍4.8g(50mmol)，得产物11.3g，收率：78.6％。

实施例7 2-乙酰硫基-4-[2-(3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]噻唑的制备

制备方法参照实施例5，投2-乙酰硫基-4-(2-氯丙酰)胺基噻唑8.7g(50mmol)，盐酸二甲胍4.8g(50mmol)，得产物11.9g，收率：75.4％。

实施例8 5-乙酰硫基-3-(2-胍基乙酰)胺基-1，2，4-噻二唑的制备

制备方法参照实施例5，投5-乙酰硫基-3-(2-氯乙酰)胺基-1，2，4-噻二唑12.6g(50mmol)，盐酸胍4.8g(50mmol)，得产物11.6g，收率：84.6％。

实施例9 5-乙酰硫基-3-(2-胍基丙酰)胺基-1，2，4-噻二唑的制备

制备方法参照实施例5，投5-乙酰硫基-3-(2-氯丙酰)胺基-1，2，4-噻二唑13.2g(50mmol)，盐酸胍4.8g(50mmol)，得产物10.8g，收率：75.1％。

实施例10 5-乙酰硫基-3-[2-(3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]-1，2，4-噻二唑的制备

制备方法参照实施例5，投5-乙酰硫基-3-(2-氯丙酰)胺基-1，2，4-噻二唑13.2g(50mmol)，盐酸二甲胍4.8g(50mmol)，得产物11.4g，收率：72.1％。

实施例11 2-巯基-4-[2-(1，3-二叔丁氧羰基胍基)乙酰胺基]噻唑的制备

将2-乙酰硫基-4-(2-胍基乙酰)胺基噻唑13.7g(50mmol)的二氯甲烷100ml溶液冰浴冷至0℃，加入三乙胺8ml，搅拌10min后滴加(Boc)₂O13g(60mmol)的二氯甲烷50ml，反应液搅拌1h后经水洗、干燥、浓缩，得产物20.9g，收率：93.4％。

实施例12 2-巯基-4-[2-(1，3-二叔丁氧羰基胍基)丙酰胺基]噻唑的制备

制备方法参照实施例11，投2-乙酰硫基-4-(2-胍基丙酰)胺基噻唑14.4g(50mmol)，(Boc)₂O13g(60mmol)，得产物19.8g，收率：88.9％。

实施例13 2-巯基-4-[2-(1-叔丁氧羰基-3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]噻唑的制备

制备方法参照实施例11，投2-乙酰硫基-4-[2-(3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]噻唑14.4g(50mmol)，(Boc)₂O8.7g(40mmol)，得产物17.0g，收率：91.3％。

实施例14 5-巯基-3-[2-(1，3-二叔丁氧羰基胍基)乙酰胺基]-1，2，4-噻二唑的制备

制备方法参照实施例11，投5-乙酰硫基-3-(2-胍基乙酰)胺基-1，2，4-噻二唑13.7g(50mmol)，(Boc)₂O13g(60mmol)的二氯甲烷50ml，得产物19.5g，收率：90.2％。

实施例15 5-巯基-3-[2-(1，3-二叔丁氧羰基胍基)丙酰胺基]-1，2，4-噻二唑的制备

制备方法参照实施例11，投5-乙酰硫基-3-(2-胍基丙酰)氨基-1，2，4-噻二唑14.4g(50mmol)，(Boc)₂O13g(60mmol)，得产物19.5g，收率：87.2％。

实施例16 5-巯基-3-[2-(1-叔丁氧羰基-3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]-1，2，4-噻二唑的制备

制备方法参照实施例11，投5-乙酰硫基-3-[2-(3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]-1，2，4-噻二唑14.4g(50mmol)，(Boc)₂O8.7g(40mmol)，得产物16.6g，收率：88.5％。

实施例17 (4R，5S，6S)-3-[4-(2-(1，3-二叔丁氧羰基胍基)乙酰胺基]噻唑-2-基]硫基 -6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备

于干燥反应瓶中，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)的乙腈120ml溶液，冷至-10℃以下，加入二异丙基乙胺5ml和2-巯基-4-[2-(1，3-二叔丁氧羰基胍基)乙酰胺基]噻唑9.8g(22mmol)的乙腈80ml溶液，0℃搅拌15h。反应完毕后，加乙酸乙酯300ml稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥，浓缩，得产物10.5g，收率：67.4％。

实施例18 (4R，5S，6S)-3-[4-(2-(1，3-二叔丁氧羰基胍基)丙酰胺基]噻唑-2-基]硫基 -6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备

制备方法参照实施例17，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)，2-巯基-4-[2-(1，3-二叔丁氧羰基胍基)丙酰胺基]噻唑9.8g(22mmol)，得产物9.9g，收率：62.5％。

实施例19 (4R，5S，6S)-3-[4-[2-(1-叔丁氧羰基-3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]噻唑-2-基]硫基 -6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备

制备方法参照实施例17，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)，2-巯基-4-[2-(1-叔丁氧羰基-3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]噻唑8.2g(22mmol)，得产物9.4g，收率：65.4％。

实施例20 (4R，5S，6S)-3-[3-[2-(1，3-二叔丁氧羰基胍基)乙酰胺基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基 -6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备

制备方法参照实施例17，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)，5-巯基-3-[2-(1，3-二叔丁氧羰基胍基)乙酰胺基]-1，2，4-噻二唑9.8g(22mmol)，得产物10.0g，收率：64.3％。

实施例21 (4R，5S，6S)-3-[3-[2-(1，3-二叔丁氧羰基胍基)丙酰胺基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基 -6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备

制备方法参照实施例17，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)，5-巯基-3-[2-(1，3-二叔丁氧羰基胍基)丙酰胺基]-1，2，4-噻二唑9.8g(22mmol)，得产物9.4g，收率：59.7％。

实施例22 (4R，5S，6S)-3-[3-[2-(1-叔丁氧羰基-3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]-1，2，4-噻二唑-5- 基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备

制备方法参照实施例17，投(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)，5-巯基-3-[2-(1-叔丁氧羰基-3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]-1，2，4-噻二唑8.2g(22mmol)，得产物9.1g，收率：63.2％。

实施例23 (4R，5S，6S)-3-[4-(2-胍基乙酰胺基)噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7- 氧代-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物1)的制备

将(4R，5S，6S)-3-[4-(2-(1，3-二叔丁氧羰基胍基)乙酰胺基]噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯7.8g(10mmol)的50ml二氯甲烷中，加入苯甲醚10ml和硝基甲烷20ml，于-50℃下滴加1mol/L三氯化铝的硝基甲烷溶液100ml，-40℃搅拌2h，加入水200ml，析出固体，过滤，将滤饼溶于400mlTHF和水30ml的混合液中，加入10％钯-炭2g，室温5MPa氢压下搅拌反应2h，滤除钯炭，滤液中加入THF150ml，分层，收集水层。再向THF中加入5％氯化镁水溶液20ml，静置，分出水层，重复操作1次。水相合并，0℃慢慢滴入甲醇100ml，-10℃搅拌1h，过滤，滤饼用水-异丙醇重结晶，得产物2.3g，收率：52.3％。

分子式：C₁₆H₂₀N₆O₅S₂

分子量：440.50

质谱(m/e)：442(M+1)

元素分析：

理论值：C，43.41％；H，4.79％；N，19.14％；S，14.33％

实测值：C，43.63％；H，4.58％；N，19.08％；S，14.56％

氢谱(δ/ppm，CDCl₃)：δ11.6(1H，s)，9.15(1H，s)，8.56(2H，s)，6.63(1H，s)，6.24(1H，s)，3.61(1H，m)，3.58(1H，s)，3.54(2H，s)，3.4(1H，t)，3.14(1H，t)，2.96(1H，m)，2.0(1H，s)，1.18(3H，d)，1.11(3H，d)

实施例24 (4R，5S，6S)-3-[4-(2-胍基丙酰胺基)噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7- 氧代-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物2)的制备

制备方法参照实施例23，投(4R，5S，6S)-3-[4-(2-(1，3-二叔丁氧羰基胍基)丙酰胺基]噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯7.9g(10mmol)，得产物2.2g，收率：48.6％。

分子式：C₁₇H₂₂N₆O₅S₂

分子量：454.52

质谱(m/e)：456(M+1)

元素分析：

实测值：C，44.87％；H，5.05％；N，18.22％；S，14.02％

理论值：C，44.92％；H，4.88％；N，18.49％；S，14.11％

氢谱(δ/ppm，CDCl₃)：δ11.6(1H，s)，9.14(1H，s)，8.55(2H，s)，6.61(1H，s)，6.23(1H，s)，3.74(1H，m)，3.61(1H，m)，3.58(1H，s)，3.38(1H，t)，3.14(1H，t)，2.96(1H，m)，1.9(1H，s)，1.28(3H，d)，1.18(3H，d)，1.11(3H，d)

实施例25 (4R，5S，6S)-3-[4-[2-(3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物3)的制备

制备方法参照实施例23，投(4R，5S，6S)-3-[4-[2-(1-叔丁氧羰基-3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯7.2g(10mmol)，得产物2.5g，收率：51.5％。

分子式：C₁₉H₂₆N₅O₅S₂

分子量：482.14

质谱(m/e)：483(M+1)

元素分析：

实测值：C，47.15％；H，5.69％；N，17.21％；S，13.13％

理论值：C，47.29％；H，5.43％；N，17.41％；S，13.29％

氢谱(δ/ppm，CDCl₃)：δ11.8(1H，s)，9.12(1H，s)，6.59(1H，s)，6.21(1H，s)，3.74(1H，m)，3.61(1H，m)，3.58(1H，s)，3.35(1H，t)，3.14(1H，t)，2.96(1H，m)，2.83(6H，s)，1.7(1H，s)，1.28(3H，d)，1.16(3H，d)，1.11(3H，d)

实施例26 (4R，5S，6S)-3-[3-(2-胍基乙酰胺基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物4)的制备

制备方法参照实施例23，投(4R，5S，6S)-3-[3-[2-(1，3-二叔丁氧羰基胍基)乙酰胺基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯7.8g(10mmol)，得产物2.4g，收率：54.6％。

分子式：C₁₅H₁₉N₇O₅S₂

分子量：441.49

质谱(m/e)：442(M+1)

元素分析：

理论值：C，40.81％；H，4.34％；N，22.21％；S，14.53％

实测值：C，40.65％；H，4.56％；N，22.09％；S，14.41％

氢谱(δ/ppm，CDCl₃)：δ11.8(1H，s)，9.17(1H，s)，8.56(2H，s)，6.62(1H，s)，3.61(1H，m)，3.58(1H，s)，3.55(2H，s)，3.45(1H，t)，3.16(1H，t)，2.99(1H，m)，2.06(1H，s)，1.18(3H，d)，1.13(3H，d)

实施例27 (4R，5S，6S)-3-[3-(2-胍基丙酰胺基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物5)的制备

制备方法参照实施例23，投(4R，5S，6S)-3-[3-[2-(1，3-二叔丁氧羰基胍基)丙酰胺基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯7.9g(10mmol)，得产物2.3g，收率：51.2％。

分子式：C₁₆H₂₁N₆O₅S₂

分子量：455.51

质谱(m/e)：457(M+1)

元素分析：

实测值：C，42.06％；H，4.87％；N，21.30％；S，14.25％

理论值：C，42.19％；H，4.65％；N，21.52％；S，14.08％

氢谱(δ/ppm，CDCl₃)：δ11.8(1H，s)，9.15(1H，s)，8.55(2H，s)，6.60(1H，s)，3.75(1H，m)，3.61(1H，m)，3.58(1H，s)，3.43(1H，t)，3.15(1H，t)，2.97(1H，m)，2.04(1H，s)，1.29(3H，d)，1.18(3H，d)，1.11(3H，d)

实施例28 (4R，5S，6S)-3-[3-[2-(3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基 -6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物6)的制备

制备方法参照实施例23，投(4R，5S，6S)-3-[3-[2-(1-叔丁氧羰基-3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯7.2g(10mmol)，得产物2.3g，收率：48.2％。

分子式：C₁₈H₂₅N₇O₅S₂

分子量：483.57

质谱(m/e)：485(M+1)

元素分析：

实测值：C，44.89％；H，5.48％；N，20.08％；S，13.12％

理论值：C，44.71％；H，5.21％；N，20.28％；S，13.26％

氢谱(δ/ppm，CDCl₃)：δ11.8(1H，s)，9.14(1H，s)，2.84(6H，s)，6.58(1H，s)，3.74(1H，m)，3.61(1H，m)，3.58(1H，s)，3.4(1H，t)，3.14(1H，t)，2.96(1H，m)，1.97(1H，s)，1.25(3H，d)，1.18(3H，d)，1.11(3H，d)

通过上述制备方法，还制备了下列化合物：

化合物7：(4R，5S，6S)-3-[4-[2-(3-甲基胍基)乙酰胺基]噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4- 甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸

分子式：C₁₇H₂₂N₆O₅S₂ 分子量：454.52 质谱(m/e)：456(M+1)

化合物8：(4R，5S，6S)-3-[4-[2-(3-甲基胍基)乙酰胺基]噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4- 甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯

分子式：C₂₃H₃₂N₆O₇S₂ 分子量：568.67 质谱(m/e)：570(M+1)

化合物9：(4R，5S，6S)-3-[3-[2-(3，3-二甲基胍基)乙酰胺基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基 -6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸

分子式：C₁₇H₂₃N₇O₅S₂ 分子量：469.54 质谱(m/e)：471(M+1)

化合物10：(4R，5S，6S)-3-[3-[2-(3，3-二甲基胍基)乙酰胺基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基 -6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸钠

分子式：C₁₇H₂₂N₇NaO₅S₂ 分子量：491.52 质谱(m/e)：493(M+1)

化合物11：(4R，5S，6S)-3-[3-[2-(3，3-二乙基胍基)乙酰胺基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基 -6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸

分子式：C₁₉H₂₇N₇O₅S₂ 分子量：497.59 质谱(m/e)：499(M+1)

化合物12：(4R，5S，6S)-3-[4-[2-(3-异丙基胍基)乙酰胺基]噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸

分子式：C₁₉H₂₆N₆O₅S₂ 分子量：482.58 质谱(m/e)：484(M+1)

化合物13：(4R，5S，6S)-3-[4-[2-(3-丙基胍基)乙酰胺基]噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸

化合物14：(4R，5S，6S)-3-[4-[2-(1，3-二甲基胍基)乙酰胺基]噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸

分子式：C₁₈H₂₄N₆O₅S₂ 分子量：468.55 质谱(m/e)：470(M+1)

化合物15：(4R，5S，6S)-3-[3-[2-(1-甲基-3，3-二乙基胍基)乙酰胺基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基 -6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸

分子式：C₂₀H₂₉N₇O₅S₂ 分子量：511.62 质谱(m/e)：513(M+1)

化合物16：(4R，5S，6S)-3-[3-[2-(1-甲基-3-叔丁基胍基)乙酰胺基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基 -6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸

化合物17：(4R，5S，6S)-3-[3-[2-(3，3-二甲基胍基)-N-甲基乙酰胺基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸

分子式：C₁₈H₂₅N₇O₅S₂ 分子量：483.57 质谱(m/e)：485(M+1)

化合物18：(4R，5S，6S)-3-[3-[2-(1-甲基-3-异丁基胍基)-N-甲基乙酰胺基]-1，2，4-噻二唑-5- 基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸

分子式：C₂₁H₃₁N₇O₅S₂ 分子量：525.64 质谱(m/e)：527(M+1)

实施例29 本发明化合物无菌粉针的制备

1、处方：

处方1：

处方2：

处方3：

处方4：

2、制备工艺：将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料和辅料，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。

实施例16 本发明化合物片剂的制备

1、处方：

处方1：

处方2：

2、制备工艺：将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；将原料、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素和微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。

Claims

1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中，R¹代表氢原子或C_1-4烷基；

R²代表羧基或—COOR⁹，其中R⁹代表羧基保护基；

R³、R⁵、R⁸分别独立地代表氢原子或氨基保护基；

R⁴、R⁶、R⁷分别独立地代表氢原子或C_1-4烷基；

X代表N或CH。

2、如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中，R¹代表氢原子或甲基；

R²代表羧基；

R⁴、R⁶、R⁷分别独立地代表氢原子或C_1-4烷基；

X代表N或CH。

3、如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中，R¹代表甲基；

R²代表羧基；

R³、R⁵、R⁸分别独立地代表氢原子；

X代表N或CH。

4、如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，其中所述的化合物选自：

(4R，5S，6S)-3-[4-(2-胍基乙酰胺基)噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，

(4R，5S，6S)-3-[4-(2-胍基丙酰胺基)噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，

(4R，5S，6S)-3-[4-[2-(3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]噻唑-2-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，

(4R，5S，6S)-3-[3-(2-胍基乙酰胺基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，

(4R，5S，6S)-3-[3-(2-胍基丙酰胺基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，和

(4R，5S，6S)-3-[3-[2-(3，3-二甲基胍基)丙酰胺基]-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸。

5、如权利要求1～4任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐为乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或锌盐。

6、如权利要求1～4任一权利要求所述的化合物，其易水解的酯为烷酰氧烷基酯，烷氧羰氧基烷基酯，烷氧基甲酯，烷酰氨基甲酯，环烷酰氧烷基酯，环烷氧基酰氧烷基酯，(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯或2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。

7、包括权利要求1～4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。

8、如权利要求7所述的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。

9、如权利要求1～4任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。