CN101711250B - 苯磺酰胺亚甲基取代的巯基吡咯烷碳青霉烯衍生物 - Google Patents

苯磺酰胺亚甲基取代的巯基吡咯烷碳青霉烯衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、上述酯或盐的水合物以及通式(II)所示的中间体：其中R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物和中间体的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

Description

苯磺酰胺亚甲基取代的巯基吡咯烷碳青霉烯衍生物
技术领域
本发明涉及苯磺酰胺亚甲基取代的巯基吡咯烷碳青霉烯衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、上述酯或盐的水合物及其中间体，这些化合物和中间体的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。 
背景技术
碳青霉烯类抗生素因其抗菌谱广、抗菌活性强并对β-内酰胺酶稳定而备受关注。已应用于临床的碳青霉烯类抗生素包括亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、比阿培南以及多尼培南等。多尼培南是由日本盐野义株式会社开发的碳青霉烯类抗生素，其结构式如下： 
多尼培南对革兰阳性菌和革兰阴性菌的抑菌作用优于亚胺培南，并且对亚胺培南耐药菌也有抑菌作用。多尼培南对肾脱氢肽酶I(DHP-I)稳定，其主要用于泌尿系统和呼吸系统的严重感染。但是，由于多尼培南的临床应用过多，导致了细菌对多尼培南的耐药性不断增加。 
美罗培南是由日本住友株式会社开发的碳青霉烯类抗生素，1995年在意大利首先上市，其结构式如下： 
美罗培南是第一个上市的1β-甲基碳青霉烯类的抗生素。随着其 临床使用频率的升高，也逐渐显示出了细菌对美罗培南的耐药性。 
由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的不断增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯类在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高。此外，美罗培南和多尼培南的半衰期都比较短，在人体内的半衰期均在1h左右，已经不能满足临床需要。 
为了克服细菌对目前临床应用的美罗培南和多尼培南的耐药性，需要寻找具有比多尼培南和美罗培南更高或与之相当的对革兰阳性菌和革兰阴性菌的抑菌作用并对DHP-I稳定的新的碳青霉烯化合物，并且这类新的碳青霉烯化合物应具有较长的半衰期，以满足临床应用的需要。 
发明内容
本发明提供了以下技术方案。 
1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或上述酯或盐的水合物： 
Figure G2008800205216D00021
其中，R1代表羧基、-COOR6或易水解的酯，其中R6代表羧基保护基； 
R2和R3分别独立地代表氢、氨基保护基或易水解的酯； 
R4代表氢、低级烷基或羧基； 
其中的苯环任选进一步被1-2个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、氨基甲酰基、磺酸基、低级烷基氨基及其组合，其中所述取代基中的低级烷基和包括低级烷基的低级烷基结构部分任选被一个或多个选自下面的取代基所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、酰胺基、氨基磺酰基、羧基及其组合；以及 
R5代表氢或低级烷基。 
2、如技术方案1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或上述酯或盐的水合物，其中所述通式 (I)的化合物具有通式(I’)： 
Figure G2008800205216D00031
其中，R1代表羧基、-COOR6或易水解的酯，其中R6代表羧基保护基； 
R2和R3分别独立地代表氢、氨基保护基或易水解的酯； 
R4代表氢、低级烷基或羧基； 
其中的苯环任选进一步被1-2个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、氨基甲酰基、磺酸基、低级烷基氨基及其组合，其中所述取代基中的低级烷基和包括低级烷基的低级烷基结构部分任选被一个或多个选自下面的取代基所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、酰胺基、氨基磺酰基、羧基及其组合；以及 
R5代表氢或低级烷基。 
3、如技术方案1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或上述酯或盐的水合物： 
其中，R1代表羧基、-COOR6或易水解的酯，其中R6代表羧基保护基，其选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基和二苯基甲基，所述的易水解的酯选自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯和(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯； 
R2和R3分别独立地代表氢，氨基保护基或易水解的酯，所述的氨基保护基选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧羰基、重氮基、苯甲酰甲基和3-乙酰氧基丙基，所述的易水解的酯选自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯和(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯； 
R4代表氢、甲基或羧基； 
其中的苯环任选进一步被1-2个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、羟基、氨基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、氨基甲酰基、磺酸基和甲基氨基；以及 
R5代表氢或甲基。 
4、如技术方案1～3中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或上述酯或盐的水合物： 
其中，R1代表羧基； 
R2和R3分别独立地代表氢； 
R4代表氢、甲基或羧基； 
其中的苯环任选进一步被1-2个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、羟基、氨基、羧基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、氨基甲酰基和甲基氨基；以及 
R5代表氢或甲基。 
5、如技术方案1～4中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或上述酯或盐的水合物： 
其中，R1代表羧基； 
R2和R3分别各自代表氢； 
R4代表氢、甲基或羧基； 
其中的苯环任选进一步被1-2个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、羟基、氨基、羧基、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、氨基甲酰基和甲基氨基；以及 
R5代表甲基。 
6、如技术方案1～5中任一项所述的化合物，选自： 
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸， 
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4- 基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸， 
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸， 
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸， 
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸， 
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-氨基磺酰基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸， 
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3，4-二甲氧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸， 
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，和 
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-羧基-4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸； 
其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或上述酯或盐的水合物。 
7、含有技术方案1～6中任一项技术方案所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或上述酯或盐的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。 
8、如技术方案7所述的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。 
9、如技术方案1～6中任一项技术方案所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或上述酯或盐的水 合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。 
10、制备通式(I)所示化合物的方法，该方法包括使通式(II)所示化合物、其异构体、其盐或酯， 
Figure G2008800205216D00061
与通式(III)所示化合物发生亲核取代反应， 
Figure G2008800205216D00062
其中，R1、R2、R3、R4和R5如技术方案1所定义，式(II)中苯环可以进一步被取代，所述取代基如技术方案1所定义，L表示离去基团。 
11、式(II)所示的化合物及其盐、其易水解的酯或其异构体， 
Figure G2008800205216D00063
其中，R2、R3和R4如技术方案1所定义，式(II)中苯环可以进一步被取代，所述取代基如技术方案1所定义。 
发明详述 
本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或上述酯或盐的水合物： 
其中，R1代表羧基、 -COOR6或易水解的酯，其中R6代表羧基保护基； 
R2和R3分别独立地代表氢、氨基保护基或易水解的酯； 
R4代表氢、低级烷基或羧基； 
其中的苯环任选进一步被1-2个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、氨基甲酰基、磺酸基、低级烷基氨基及其组合，其中所述取代基中的低级烷基和包括低级烷基的低级烷基结构部分任选被一个或多个选自下面的取代基所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、酰胺基、氨基磺酰基、羧基及其组合；以及 
R5代表氢或低级烷基。 
本发明所述的“卤素”包括氟、氯、溴和碘。 
本发明所述“低级烷基”为C1-6直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基或其类似物。 
本发明所述“低级烷氧基”为C1-6直链或支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基或其类似物。 
上述低级烷基和低级烷氧基任选被一个或多个选自下面的取代基所取代：羟基、氨基、酰胺基、氨基磺酰基、卤素、羧基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基及其组合。所述“酰胺基”包括氨基甲酰基、氨基乙酰基、氨基丙酰基、氨基丁酰基等。 
本发明所述“低级烷氧羰基”为C1-6直链或支链的烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基或其类似物。 
本发明所述“低级烷基氨基磺酰基”为C1-6直链或支链的烷基氨基磺酰基，如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、仲丁基氨基磺酰基、戊基氨基磺酰基、新戊基氨基磺酰基、己基氨基磺酰基或其类似物。 
本发明所述“低级烷基氨基”为C1-6直链或支链的烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、仲丁基氨基、戊氧基氨基、新戊基氨基、己氧基氨基或 其类似物。 
本发明所述“羧基保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括：甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁烷、三乙基锡烷和三正丁基锡烷；N，N’-二异丙基酰肼或其类似物。 
本发明所述“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括：二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、肉桂基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N’-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、对甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、对硝基苄氧基羰基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基甲酰胺基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基) 苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌啶基羰基、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基及N’-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎓、(N’-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N’-乙酰甲硫氨酰基、N’-苯甲酰基-苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和对-P-苯甲酰基的酰胺；邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；叔丁氧基羰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[1-(烷氧羰基氨基)]-2，2，2，三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基-N’-氧化物、5-二苯丙环庚烷基、N’，N’-二甲氨基亚甲基、N’-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、(酰基乙烯基)、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、二苄基磷酰基、二苯基磷酰基、磷酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基、重氮基或其类似物。 
本发明更进一步优选如下的化合物： 
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物1； 
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物2； 
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物3； 
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物4； 
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物5； 
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-氨基磺酰基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物6； 
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3，4-二甲氧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物7； 
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物8；和 
化学名称：(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-羧基-4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，简称化合物9。 
另外，本发明还提供了制备通式(I)所示化合物的方法，该方法包括使通式(II)所示化合物、其异构体、其盐或酯， 
Figure G2008800205216D00101
与通式(III)所示化合物发生亲核取代反应， 
Figure G2008800205216D00111
其中的R1、R2、R3、R4和R5如前文所定义，式(II)中苯环可以进一步被取代，所述取代基如前文所定义，L表示离去基团。 
所述“离去基团”包括例如羟基的反应基，例如磺酸酯(例如低级烷基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、苯基磺酰氧基和甲苯基磺酰氧基)、磷酸酯(例如二芳基磷酸酯如二苯基磷酸酯)或者卤化物(例如氯化物)；亚砜，例如-SOCH＝CH-NHCOCH3，它可以容易地被置换。优选的离去基团为二苯基磷酸酯(-OP(O)(OPh)2)。 
本发明还提供了上述化合物的制备方法，所述方法但不仅限于以下方法，该方法具有如下反应方程式： 
Figure G2008800205216D00112
反应步骤： 
步骤1式(a)所示化合物的制备
在干燥反应瓶中，加入原料1和甲醇，并混合均匀，然后向其中滴加氯化亚砜溶液，将所得混合物搅拌一段时间后，再对其进行冷却，由所述混合物中析出晶体。过滤所得晶体，将所得滤饼干燥得到式(a)所示化合物。 
步骤2式(b)所示化合物的制备
在干燥反应瓶中，将三乙胺溶液加入上步所得式(a)所示化合物的二氯甲烷溶液中，搅拌所得混合物后向其中加入三乙胺和甲磺酰氯以进行反应。反应后将所得产物进行水洗、干燥和浓缩，得到式(b)所示化合物。 
步骤3式(c)所示化合物的制备
在干燥反应瓶中，将无水氯化锌和硼氢化钾投入二噁烷中，在室温下搅拌所得混合物，并向其中分批加入上步所得式(b)所示化合物。在搅拌下将所得混合物缓慢升温至回流温度并维持一段时间。将所得混合物冷却至室温，过滤，并加盐酸淬灭反应。向所得混合物中加入溶剂进行稀释，并用溶剂进行萃取。将所得到的萃取液进行水洗、干燥和浓缩，得到式(c)所示化合物。 
步骤4式(d)所示化合物的制备
在干燥反应瓶中，加入上步所得式(c)所示化合物和硫代乙酸钾溶于DMF中的溶液。所得到的混合物加热使之反应一段时间，再冷至室温。向所得混合物中加入溶剂进行稀释，并用溶剂进行萃取。将所得到的萃取液进行洗涤、干燥和浓缩，得到式(d)所示化合物。 
步骤5式(II)所示化合物的制备
将原料2和三苯基膦加到上步所得式(d)所示化合物的THF溶液中，向所得混合物中滴加偶氮二甲酸二乙酯并反应一段时间。反应后向所得混合物中加入甲苯，并进行浓缩，析出固体。将析出的固体过滤掉，并将得到的滤液浓缩。将所得到的剩余物用二氯甲烷溶解，并向其中加入盐酸溶液。经过一段时间的反应后，由所得到的混合物中分离出有机相，并将其进行水洗、干燥和浓缩。将所得到的剩余物用乙酸乙酯-环己烷重结晶，得到式(II)所示化合物。 
步骤6式(e)所示化合物的制备
在干燥反应瓶中，加入上步所得式(II)所示化合物、乙腈、二 异丙基乙胺和式(III’)所示化合物。搅拌所得混合物，用溶剂对其进行稀释，并依次用水、饱和盐水洗涤。将所得物分离为水相和有机相。将有机相干燥和浓缩，得式(e)所示化合物。 
步骤7式(f)所示化合物的制备
将上步所得式(e)所示化合物溶于二氯甲烷中，并向其中加入苯甲醚和硝基甲烷溶液，再加入三氯化铝的硝基甲烷溶液，并进行搅拌。向所得到的混合物中加水以析出固体。通过过滤得到滤饼。将所得滤饼溶于THF和水的混合液中，并向其中加入10％林德拉钯-炭，在室温5MPa氢压下搅拌所得到的反应物一段时间。之后滤除林德拉钯-炭。向所得到的滤液中加入THF，并使之分层为THF相和水相。收集水相，再向THF相中加入5％氯化镁溶液。静置所得混合物，并从中分离出水相。重复上述对滤液所进行的处理操作，并将所得到的水相合并。在0℃下慢慢向所得到的水相中滴入甲醇，并冷却至-10℃。搅拌所得到的混合物，并对其进行过滤。所得到的滤饼用水-异丙醇进行重结晶，得到式(f)所示化合物。 
以上反应方程式中的R2、R3、R4和R5代表的基团如前文所定义，并且苯环任选进一步被1-2个取代基取代，所述取代基如前文所定义，R7代表羧基保护基。 
另外，本发明的另一个实施方案是式(II)表示的化合物及其盐、其易水解的酯或其异构体， 
Figure G2008800205216D00131
其中，R2、R3和R4代表的基团如前文所定义，其中苯环可以进一步被取代，所述取代基如前文所定义。作为式(II)表示的具体化合物的例子，可以列举例如化合物1在制备实施例1中步骤5所得的中间体，以及化合物2-9在制备实施例2-9中步骤1分别得到的中间体。 
本发明通式(I)所示任一化合物药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸；有机碱包括葡甲胺或氨 基葡萄糖；无机碱包括含有钠、钾、钡、钙、镁、锌或锂的碱性化合物，优选钠盐和钾盐，例如(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠(即本发明化合物8钠盐)。 
本发明要求保护的通式(I)所示的任一化合物易水解的酯是指在生物体内能够水解成相应羧酸的酯。与羧基形成的易水解的酯的例子包括，例如低级链烷酰氧烷基酯，包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、异丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、异丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯或其类似物；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧-1-乙酯、己氧基甲酰氧-1-乙酯、辛氧基甲酰氧-1-乙酯、癸氧基甲酰氧-1-乙酯、十二烷氧基甲酰氧-1-乙酯或其类似物；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、1-异丙氧甲酯或其类似物；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯或其类似物；环烷酰氧烷基酯，例如环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧-1-乙酯、1-甲基-环己烷基甲酰氧-1-乙酯、4-甲基-环己烷基甲酰氧甲酯或其类似物；环烷氧基酰氧烷基酯，例如环戊烷氧基甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧基甲酰氧-1-乙酯或其类似物；(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯或其类似物。优选为丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧-1-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯或其类似物。优选新戊酰氧甲基酯、异丙氧羰基氧乙酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯和1-环己氧羰基氧乙酯，例如(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3，4-二甲氧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯(即本发明化合物7新戊酰氧甲酯)。对于羟基来说，合适的可在体内水解的酯包括C1-6烷基酰基，例如乙酰基、丙酰基和新戊酰基；C1-6烷氧基羰基，例如乙氧基羰基；以及苯基乙酰基等。 
本发明所述异构体是指其所有差向立体异构、非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。式 (I)化合物具有许多立体中心，例如在4-位上、在5-位上和/或在6-位上。当本发明的化合物含有烯烃双键时，其包括顺式和反式几何异构体。 
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯和其异构体可以是水合物形式。水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。 
本发明进一步要求保护包含通式(I)所示的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或所述酯或盐的水合物和其它药用活性成分的药物组合物，所述其它药用活性成分为例如西司他丁及其钠盐和/或倍他米隆等。 
本发明进一步要求保护包含通式(I)所示的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或所述酯或盐的水合物和一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，所述组合物为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。所述组合物的单一剂量中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物。在所述组合物的单一剂量中本发明通式(I)所示的化合物的含量可以是0.01g～10g，其可以为0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.04g、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g和10g等。 
本发明通式(I)所示的任一化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或所述酯或盐的水合物，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。 
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或冻干粉针的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml和500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无 菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。 
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂和糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸和小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。 
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉和甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素和胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠和微粉硅胶等。 
本发明还提供了通式(I)所示的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物或所述酯或盐的水合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。所述感染性疾病包括(1)呼吸系统感染，如慢性支气管炎、肺炎、肺脓疡和脓胸等；(2)腹内感染，如胆囊炎、胆管炎、肝脓疡和腹膜炎等；(3)泌尿、生殖系统感染，如肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、子宫附件炎、子 宫内感染、盆腔炎和子宫结缔组织炎等；(4)骨、关节及皮肤和软组织感染，如蜂窝组织炎、肛门周围脓肿、骨髓炎、关节炎、外伤创口感染、烧伤创面感染、手术切口感染、颌骨及颌骨周围蜂窝组织炎等；(5)眼及耳鼻喉感染；(6)其它严重感染，如脑膜炎和败血症等。 
本发明通式(I)所示的任一化合物对革兰阳性和阴性菌、需氧和厌氧菌均有较好的抗菌活性，并且显示低毒性，其可用于治疗和/或预防由病原微生物引起的各种疾病。本发明化合物对PBPs(penicillin-binding proteins)即青霉素结合蛋白亲和力强，抗菌谱广，抗菌活性高，对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌以及医院临床病原菌均有较好的抗菌活性，尤其对革兰阳性和阴性耐药菌显示出突出的抗菌活性；其对β-内酰胺酶和DHP-I是稳定的，并能够以单药给药；其具有较长的抗生素后效应和持久的抗菌作用，因此可以减少给药次数。 
人们已经发现碳青霉烯类对温血动物来说通常是无毒的，而这个发现也适用于本发明化合物。将本发明的优选化合物以能预防细菌感染所需要的过量剂量对小鼠给药，给药后并未观察到由本发明化合物所引起的明显的中毒病兆或副作用。 
实施例
以下实施例对本发明的上述内容作出了详细说明。但是不应理解为本发明保护范围仅限于以下实施例。凡基于本发明权利要求限定的范围所得到的技术方案均属于本发明的范围。以下实施例中，各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者对所述加以辅料减少或增加。 
本发明化合物的制备实施例
实施例1(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(即本发明化合物1)的制备
Figure G2008800205216D00171
步骤1(2S，4R)-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷盐酸盐的制备
在干燥反应瓶中，加入反式-4-羟基-L-脯氨酸(由上海求德生物化工有限公司市售)13.1g(100mmol)和甲醇50ml并混合均匀。在0℃下向所得混合物中滴加氯化亚砜8ml。滴加完毕后将所得物升温至室温并搅拌20min，再升温至40℃并搅拌14h。将所得物冷却，从中析出白色晶体，并通过过滤得到滤饼。将所得的滤饼干燥得产物13.9g，收率95.6％。 
步骤2(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷的制备
将以上步骤所得的(2S，4R)-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷盐酸盐7.3g(50mmol)的二氯甲烷溶液50ml冰浴冷却至0℃，向其中加入三乙胺8ml，搅拌10min后滴加(Boc)2O 13g(60mmol)的二氯甲烷溶液50ml，搅拌1h。再向所得物中加入三乙胺8ml，并滴加甲磺酰氯4.0ml(51mmol)，于8～10℃反应2h。将所得物进行水洗、干燥和浓缩，得白色固体产物15g，收率：92.5％。 
步骤3(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇的制备
将无水氯化锌6.8g(50mmol)和硼氢化钾5.4g(100mmol)投入二噁烷100ml中，在室温下搅拌2h，并分批加入以上步骤所得的(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷8.1g(22.4mmol)。在搅拌下将所得物缓慢升温至回流温度并反应2h。将所得物冷却至室温，过滤，并加5mol/L盐酸10ml以淬灭反应，加水100ml稀释，用乙酸乙酯100ml×2萃取。所得的有机相用饱和盐水洗涤、干燥并浓缩，得产物13.3g，收率：90.1％。 
步骤4(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇的制备
将以上步骤所得的(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇8.9g(30mmol)和硫代乙酸钾6.9g(60mmol)溶于DMF 100ml中，并将所得物加热至65℃反应10h。将所得物冷至室温，加水200ml稀释，并用乙酸乙酯100ml×2萃取。所得有机相用水洗涤、干燥和浓缩，得黄色油状物7.9g，收率：95.6％。 
步骤5(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
在以上步骤所得的(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇5.5g(20mmol)的THF溶液40ml中加入三苯基膦7.8g(30mmol)和N-(叔丁氧羰基)-4-甲基-苯磺酰胺(由衡州瑞尔化工有限公司市售)9.0g(33mmol)，并在0℃下慢慢向其中滴加偶氮二甲酸二乙酯5.4g(30mmol)，滴加完毕后于0～2℃下反应6h。向所得物中加入甲苯50ml，将其浓缩后再加入甲苯80ml。过滤所析出的固体，并将滤液浓缩。所得的剩余物用30ml二氯甲烷溶解，再向其中加入100ml5mol/L的盐酸溶液。将所得物升温至40℃，并搅拌反应物2h。由所得物中分离出有机相，并将其进行水洗、干燥和浓缩。所得剩余物用乙酸乙酯-环己烷重结晶，得白色固体5.8g，收率：60.0％。 
步骤6(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
在干燥反应瓶中，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(由新乡弘辰科技有限公司市售)11.9g(20mmol)的乙腈溶液120ml冷至-10℃以下，加入二异丙基乙胺5ml和以上步骤所得的(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷10.7g(22mmol)的乙腈溶液80ml。将所得物冷却至0℃并搅拌15h。之后向所得物中加乙酸乙酯300ml进行稀释，并依次用水、饱和盐水洗涤。自所得物中分离出有机层，并将其干燥、浓缩，得黄色固体11.3g，收率：68.1％。 
步骤7化合物1的制备
将以上步骤所得的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯8.3g(10mmol)加至50ml二氯甲烷中，向其中加入苯甲醚10ml和硝基甲烷20ml，再于-50℃下向其中滴加1mol/L三氯化铝的硝基甲烷溶液100ml。将所得物冷却至-40℃并搅拌2h，向其中加入水200ml，并从中析出固体。通过过滤得到滤饼，并将滤饼溶于400mlTHF和水30ml的混合液中。向所得物中加入10％林德拉钯-炭(上海沪丰生物科技有限公司)2g，于室温和5MPa氢压下搅拌所得物并反应2h。通过过 滤除去钯炭，并在滤液中加入THF 150ml。将所得物静置分为水相和THF层，并收集水相。再向THF层中加入5％氯化镁水溶液20ml，静置分层，并从中分出水相。重复上述操作1次，并将得到的水相合并。在0℃下慢慢向所得的水相中滴入甲醇30ml，于-10℃下搅拌1h，并过滤所得物。将所得的滤饼用水-异丙醇重结晶，得白色晶体2.5g，收率：49.6％。 
分子式：C22H29N3O6S2
分子量：495.61 
元素分析：C，53.20％；H，6.16％；N，8.31％；S，12.77％ 
(计算：C，53.31％；H，5.90％；N，8.48％；S，12.94％) 
质谱(m/e)：526(M+1) 
氢谱：δ1.16(d，3H)δ1.24(d，3H)δ1.62(m，1H)δ2.24(s，3H)δ2.61(m，1H)δ3.22～3.45(m，5H)δ3.74(q，1H)δ3.82(q，1H)δ3.96(m，1H)δ4.24(t，2H)δ7.22(d，2H)δ7.50(d，2H) 
实施例2(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(即本发明化合物2)的制备
Figure G2008800205216D00201
步骤1(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
参照实施例1中步骤5的制备方法，加入实施例1中步骤4中所得到的(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇5.5g(20mmol)和N-(叔丁氧羰基)-3-甲基-苯磺酰胺(由衡州瑞尔化工有限公司市售)9.0g(33mmol)，得(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷5.3g，收率：54.6％。 
步骤2(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
参照实施例1步骤6的制备方法，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧 基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)和以上步骤所得的(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷10.7g(22mmol)，得产物10.6g，收率：61.3％。 
步骤3化合物2的制备
参照实施例1中步骤7的制备方法，其中加入以上步骤所得的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯8.6g(10mmol)，得目标产物2.5g，收率：48.1％。 
分子式：C22H29N3O6S2
分子量：495.61 
元素分析：C，50.39％；H，5.39％；N，7.65％；S，12.11％ 
(计算：C，50.27％；H，5.18％；N，7.99％；S，12.20％) 
质谱(m/e)：526(M+1) 
氢谱：δ1.16(d，3H)δ1.24(d，3H)δ1.61(m，1H)δ2.23(s，3H)δ2.60(m，1H)δ3.21～3.42(m，5H)δ3.74(q，1H)δ3.83(q，1H)δ3.95(m，1H)δ4.21(t，2H)δ7.03(t，1H)δ7.24(d，1H)δ7.35(d，1H)δ7.49(s，1H) 
实施例3(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(即本发明化合物3)的制备
Figure G2008800205216D00211
步骤1(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
参照实施例1中步骤5的制备方法，加入实施例1中步骤4中所得到的(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇5.5g(20mmol)和N-(叔丁氧羰基)-4-羧基-苯磺酰胺(由衡州瑞尔化工有限公司市售)10.5g(35mmol)，得(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-羧基-苯磺酰 胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷5.5g，收率：53％。 
步骤2(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
参照实施例1中步骤6的制备方法，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)和以上步骤所得的(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷11.4g(22mmol)。得产物10.9g，收率：63.5％。 
步骤3化合物3的制备
参照实施例1中步骤7的制备方法，其中加入以上步骤所得的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯8.6g(10mmol)，得目标产物2.7g，收率：51.7％。 
分子式：C22H27N3O8S2
分子量：525.60 
元素分析：C，50.11％；H，5.35％；N，8.07％；S，12.05％ 
(计算：C，50.27％；H，5.18％；N，7.99％；S，12.20％) 
质谱(m/e)：526(M+1) 
氢谱：δ1.16(d.3H)δ1.24(d，3H)δ1.63(m，1H)δ2.63(m，1H)δ3.25～3.42(m，5H)δ3.76(q，1H)δ3.85(q，1H)δ3.96(m，1H)δ4.21(t，2H)δ7.87(d，2H)δ8.06(d，2H) 
实施例4(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(即本发明化合物4)的制备
Figure G2008800205216D00221
步骤1(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
参照实施例1中步骤5的制备方法，加入实施例1中步骤4中所得到的(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇5.5g(20mmol)和N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-苯磺酰胺(由衡州瑞尔化工有限公司市售)10.5g(35mmol)，得(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷5.3g，收率：51.6％。 
步骤2(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
参照实施例1中步骤6的制备方法，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)和以上步骤所得到的(2S，4S)-4-巯基-N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷11.4g(22mmol)，得产物10.6g，收率：64.8％。 
步骤3化合物4的制备
参照实施例1中步骤7的制备方法，其中加入以上步骤所得的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯8.6g(10mmol)，得目标产物2.5g，收率：48.1％。 
分子式：C22H27N3O8S2
分子量：525.60 
元素分析：C，50.39％；H，5.39％；N，7.65％；S，12.11％ 
(计算：C，50.27％；H，5.18％；N，7.99％；S，12.20％) 
质谱(m/e)：526(M+1) 
氢谱：δ1.16(d，3H)δ1.24(d，3H)δ1.63(m，1H)δ2.63(m，1H)δ3.26～3.44(m，5H)δ3.77(q，1H)δ3.84(q，1H)δ3.97(m，1H)δ4.20(t，2H)δ7.69(t，1H)δ7.99(d，1H)δ8.15(d，1H)δ8.29(s，1H) 
实施例5(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的(即本发明化合物5)制备
Figure G2008800205216D00241
步骤1(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
参照实施例1中步骤5制备方法，加入实施例1中步骤4中所得到的(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇5.5g(20mmol)和N-(叔丁氧羰基)-3-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺(由北京丰斯特化工材料有限公司市售)10.6g(31mmol)，得(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷6.1g，收率：55.2％。 
步骤2(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
参照实施例1中步骤6的制备方法，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)和以上步骤所得到的(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷12.2g(22mmol)，得产物11.0g，收率：61.2％。 
步骤3化合物5的制备
参照实施例1中步骤7的制备方法，其中加入以上步骤所得的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯9.0g(10mmol)，得目标产物3.0g，收率：52.5％。 
分子式：C22H26F3N3O7S2
分子量：565.58 
元素分析：C，46.54％；H，4.85％；F，9.92％；N，7.23％；S，11.50％ 
(计算：C，46.72％；H，4.63％；F，10.08％；N，7.43％；S，11.34％) 
质谱：m/e：566(M+1) 
氢谱：δ1.16(d，3H)δ1.24(d，3H)δ1.61(m，1H)δ2.60(m，1H)δ3.21～3.42(m，5H)δ3.74(q，1H)δ3.83(q，1H)δ3.95(m，1H)δ4.21(t，2H)δ6.98(t，1H)δ7.22(d，1H)δ7.34(d，1H)δ7.45(s，1H) 
实施例6(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-氨基磺酰基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的(即本发明化合物6)制备
Figure G2008800205216D00251
步骤1(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-(N-叔丁氧羰基-胺基磺酰基)-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
参照实施例1中步骤5的制备方法，加入实施例1中步骤4中所得到的(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇5.5g(20mmol)和N-(叔丁氧羰基)-3-(N-叔丁氧羰基-胺基磺酰基)-苯磺酰胺(由百灵威化学技术有限公司市售)14.0g(32mmol)，得(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-(N-叔丁氧羰基-胺基磺酰基)-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷6.4g，收率：48.9％。 
步骤2(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-[N-(叔丁氧羰基)-胺基磺酰基]-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
参照实施例1中步骤6的制备方法，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)和以上步骤所得到的(2S，4S)-4-巯基-N-(叔丁氧羰基)-3-[N-(叔丁氧羰基)-胺基磺酰基]-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷14.3g(22mmol)，得产物11.7g，收率：58.5％。 
步骤3化合物6的制备
参照实施例1中步骤7的制备方法，其中加入以上步骤所得的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-[N-(叔丁氧羰基)-胺基磺酰基]-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基 -6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯10.0g(10mmol)，得目标产物2.5g，收率：47.5％。 
分子式：C21H28N4O8S3
分子量：560.66 
元素分析：C，44.78％；H，5.24％；N，9.71％；S，17.32％ 
(计算：C，44.99％；H，5.03％；N，9.99％；S，17.16％) 
质谱(m/e)：561(M+1) 
氢谱：δ1.16(d，3H)δ1.24(d，3H)δ1.63(m，1H)δ2.63(m，1H)δ3.26～3.44(m，5H)δ3.77(q，1H)δ3.84(q，1H)δ3.97(m，1H)δ4.20(t，2H)δ7.79(t，1H)δ7.85(d，1H)δ8.07(d，1H)δ8.18(s，1H) 
实施例7(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3，4-二甲氧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(即本发明化合物7)的制备
Figure G2008800205216D00261
步骤1(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
参照实施例1中步骤5的制备方法，加入实施例1中步骤4中所得到的(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇5.5g(20mmol)和N-(叔丁氧羰基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(由百灵威化学技术有限公司市售)9.5g(30mmol)，得(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷6.0g，收率：56.1％。 
步骤2(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氢羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7- 氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
参照实施例1中步骤6的制备方法，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧 酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)和以上步骤所得到的(2S，4S)-4-巯基-N-(叔丁氧羰基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷11.7g(22mmol)，得产物11.5g，收率：65.4％。 
步骤3化合物7的制备
参照实施例1中步骤7的制备方法，其中加入以上步骤所得的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯8.8g(10mmol)，得目标产物2.5g，收率：57.6％。 
分子式：C23H31N3O8S2
分子量：541.64 
元素分析：C，50.78％；H，5.95％；N，7.56％；S，12.09％ 
(计算：C，51.00％；H，5.77％；N，7.76％；S，11.84％) 
质谱：m/e：542(M+1) 
氢谱：δ1.16(d，3H)δ1.24(d，3H)δ1.61(m，1H)δ2.60(m，1H)δ3.21～3.42(m，5H)δ3.55(s，6H)δ3.74(q，1H)δ3.83(q，1H)δ3.95(m，1H)δ4.21(t，2H)δ6.76(t，1H)δ7.12(d，1H)δ7.24(s，1H) 
实施例8(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(即本发明化合物8)的制备
Figure G2008800205216D00271
步骤1(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
参照实施例1中步骤5的制备方法，加入实施例1中步骤4中所得到的(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇5.5g(20mmol)和N-(叔丁氧羰基)-4-氯-苯磺酰胺(由常州市孟达精细化工有限公司市售)8.8g(30mmol)，得(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷5.4g，收率：53.6％。 
步骤2(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7- 氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
参照实施例1中步骤6的制备方法，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)和以上步骤所得到的(2S，4S)-4-巯基-N-(叔丁氧羰基)-4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷11.2g(22mmol)，得产物10.4g，收率：60.8％。 
步骤3化合物8的制备
参照实施例1中步骤7的制备方法，其中加入以上步骤所得的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯8.5g(10mmol)，得目标产物2.7g，收率：52.4％。 
分子式：C21H26ClN3O6S2
分子量：516.03 
元素分析：C，48.76％；H，5.29％；Cl，6.94％；N，7.89％；S，12.51％ 
(计算：C，48.88％；H，5.08％；Cl，6.87％；N，8.14％；S，12.43％) 
质谱(m/e)：517(M+1) 
氢谱：δ1.16(d，3H)δ1.24(d，3H)δ1.63(m，1H)δ2.62(m，1H)δ3.21～3.44(m，5H)δ3.72(q，1H)δ3.81(q，1H)δ3.95(m，1H)δ4.22(t，2H)δ7.18(d，2H)δ7.44(d，2H) 
实施例9(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-羧基-4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(即本发明化合物9)的制备
Figure G2008800205216D00281
步骤1(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-羧基4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷的制备
参照实施例1中步骤5的制备方法，加入实施例1中步骤4中所 得到的(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲醇5.5g(20mmol)和N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-4-氯-苯磺酰胺(由上海卓瑞化工有限公司市售)11.8g(35mmol)，得(2S，4S)-4-巯基-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷5.5g，收率：49.5％。 
步骤2(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备
参照实施例1中步骤6的制备方法，加入(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.9g(20mmol)和以上步骤所得的(2S，4S)-4-巯基-N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷12.1g(22mmol)，得产物10.5g，收率：58.7％。 
步骤3化合物9的制备
参照实施例1中步骤7的制备方法，其中加入以上步骤所得的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-3-羧基-4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯9.0g(10mmol)，得目标产物2.5g，收率：46.3％。 
分子式：C22H26ClN3O8S2
分子量：560.04 
元素分析：C，46.97％；H，4.84％；Cl，6.41％；N，7.26％；S，11.59％ 
(计算：C，47.18％；H，4.68％；Cl，6.33％；N，7.50％；S，11.45％) 
质谱(m/e)：561(M+1) 
氢谱：δ1.16(d，3H)δ1.24(d，3H)δ1.65(m，1H)δ2.63(m，1H)δ3.22～3.45(m，5H)δ3.71(q，1H)δ3.84(q，1H)δ3.96(m，1H)δ4.23(t，2H)δ7.32(d，1H)δ8.11(d，1H)δ8.27(d，1H) 
实施例10(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3，4-二甲氧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯(即本发明化合物7新戊酰氧甲酯)的制备
Figure G2008800205216D00301
将实施例7所制备的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3，4-二甲氧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸2.7g(5mmol)加入35ml N，N-二甲基甲酰胺中，将所得物降温至0℃，并加入三乙胺1g。待所得物搅拌溶解后，向其中加入碘代甲基特戊酸酯1.3g(5.5mmol)，并搅拌1h。之后将所得物倒入150ml水和150ml乙酸乙酯的混合液中，向其中加入碳酸氢钠调节pH至7.0，将所得物过滤，并分离出有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥，将其旋转干燥后溶于乙酸乙酯。在冰浴下向其中滴加入含有氯化氢的乙醚溶液，将析出的晶体过滤，并用氯仿进行重结晶，得白色晶体1.9g，收率：57.2％。 
实施例11(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠(即本发明化合物8钠盐)的制备
Figure G2008800205216D00302
将实施例8所制备的(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸5.2g(10mmol)溶于20ml去离子水中，搅拌并冷却降温至0℃左右。向所得物中缓慢加入粉状碳酸氢钠0.85g，保温搅拌2h。用0.2μm的微孔滤膜过滤所得物。将滤液冷冻干燥后，收集固体物。用无水乙醇充分洗涤固体物，并将固体物室温真空干燥24h，得4.1g钠盐，收率：75.5％。 
本发明制剂的制备实施例
制剂实施例1本发明化合物无菌粉针的制备
1、配方： 
配方1 
化合物1       10g 
精氨酸        990g 
共制备        1000支 
配方2 
化合物4         500g 
右旋糖酐        500g 
共制备          1000支 
配方3 
化合物8钠盐        1000g(以化合物8计) 
共制备             1000支 
配方4 
化合物2            500g 
右旋糖酐           500g 
共制备             1000支 
配方5 
化合物3            100g 
精氨酸             900g 
共制备             1000支 
配方6 
化合物9           100g 
精氨酸            900g 
共制备            1000支 
2、制备工艺：先将制备制剂所用的抗生素玻璃瓶和胶塞等进行无菌处理；再按上述配方称取原料(折算后投料)和辅料。将所得物置于分装机中分装，并随时检测装入玻璃瓶中的所得物的量。在玻璃瓶之上进行加塞和压盖，并进行成品全检，随后包装入库。 
制剂实施例2本发明化合物冻干剂的制备
1、配方： 
配方1 
化合物5           500g 
甘露醇            300g 
注射用水        适量 
共制备          1000支 
配方2 
化合物6         1000g 
右旋糖酣        500g 
氢氧化钠        20g 
注射用水        适量 
共制备          1000支 
2、制备工艺：在主药与上述配方中的辅料的混合物中加入约40％至80％注射用水以使其溶解。再补加注射用水至全量，并加入配液量的0.01％至0.1％针用活性炭对所得物吸附15至30分钟，再将所得物过滤脱炭和精滤。所得物为半成品。化验所述半成品中本发明化合物的含量，然后将其进行冻干处理。冻干步骤为：将所述半成品在-35至-45℃预冻2至5小时，平均每小时1至2℃升温至0℃以进行低温真空干燥，再将所得物快速升温到20至40℃以进行高温真空干燥。将上述干燥过程中的真空度控制在0.1mm汞柱以下。 
制剂实施例3本发明化合物片剂的制备
1、配方： 
配方1 
化合物7新戊酰氧甲酯     250g(以化合物7计) 
预胶化淀粉              80g 
微晶纤维素              50g 
1％HPMC水溶液           适量 
微粉硅胶                4.0g 
硬脂酸镁                4.0g 
共制备                  1000片 
配方2 
化合物4                 125g 
淀粉                    100g 
低取代羟丙基纤维素      50g 
微晶纤维素              4.0g 
2％PVP(K30)水溶液       适量 
微粉硅胶            4.0g 
共制备              1000片 
2、制备工艺：按照上述配方中的配比称取本发明的化合物和辅料并进行如下操作：将本发明的化合物粉碎并通过100目筛，并将上述配方中的辅料分别通过100目筛；将本发明的化合物、预胶化淀粉(或淀粉)、微晶纤维素(和低取代羟丙基纤维素)混合均匀，并将所得物加入混合制粒机中。在所得物中加入适量的1％HPMC水溶液(或2％PVP(K30)水溶液)，并搅拌15分钟，以制成颗粒；将所得颗粒在低于60℃的条件下烘干；在干燥好的颗粒中加入微粉硅胶(和硬脂酸镁)，并将其进行整粒和混合均匀，以得到半成品；自半成品中取样，并进行半成品化验；按照化验结果确定的片重压片；将所得到的成品全检，随后包装入库。 
本发明化合物的抗菌活性
供试菌种：以下菌株购于公众机构。 
1、标准菌株 
金黄色葡萄球菌ATCC25923、大肠埃希菌ATCC25922、铜绿假单胞菌ATCC27853。 
2、临床分离菌株 
革兰阳性菌：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、化脓性链球菌和粪肠球菌； 
革兰阴性菌：大肠埃希菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、费氏柠檬酸杆菌、流感嗜血杆菌、亚胺培南敏感铜绿假单胞菌、耐亚胺培南铜绿假单胞菌和耐头孢他啶铜绿假单胞菌。 
供试品： 
本发明化合物，其为本发明实施例中所制备的化合物，其化学名称、结构式和制备原料和制备方法参见所述化合物的制备实施例； 
市售的美罗培南(注射用美罗培南)、市售的亚胺培南(注射用亚胺培南)和市售的多尼培南(注射用多尼培南)。 
实验方法：琼脂稀释法，参考《(药理试验方法学)》，第1659-1660页，人民卫生出版社，主编：徐叔云等，版次：1982年8月第1版 2002年1月第3版第5次印刷。 
实验结果和结论： 
表1本发明化合物对标准菌株的抗菌活性 
Figure G2008800205216D00341
表2本发明化合物对临床分离革兰阳性菌的抗菌活性 
Figure G2008800205216D00342
表3本发明化合物对临床分离革兰阴性菌的抗菌活性 
Figure G2008800205216D00351
结论：表1-3的试验结果表明，与美罗培南、多尼培南和亚胺培南相比，本发明的化合物对临床分离的革兰阳性菌和/或革兰阴性菌均具有良好的抗菌活性，说明本发明化合物对革兰阳性菌、阴性菌及其临床耐药菌均具有强效抗菌作用。由此可以推知，本发明的化合物对PBPs的亲和力非常强。同最接近的现有技术相比，本发明的化合物的抗菌活性与之相当或更好，且抗菌谱广，具有很好的临床应用潜力。 
本发明化合物的药代动力学研究
本发明化合物在SD大鼠体内药代动力学的研究 
受试药物和配制： 
供试品：本发明实施例中所制备的化合物2、化合物4、化合物5、化合物6和化合物8钠盐。 
对照药：市售的美罗培南(注射用美罗培南)，市售多尼培南(注 射用多尼培南)。 
内标物：Warfarin：白色粉末，纯度为99％，批号为0072-8501，由上海市药检所提供。 
药物配制：给药前配制，溶于生理盐水中，使其终浓度为5mg/mL，用于静脉注射。 
试验动物：雄性SD大鼠；体重200～250克；来源：上海斯莱克实验动物有限责任公司。 
动物实验： 
给药：雄性SD大鼠随机分为5组，每组3只，静注给药；给药前称定体重，静注10mg/kg给药。 
样品采集：给药前记为零时刻，分别在给药后5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、24h通过眼眶静脉丛取血0.5mL于肝素化离心管内，8000rpm离心6min分离上层血浆，冻存于-20℃送至LC-MS/MS检测。 
血浆样品中LC-MS/MS测定法的建立： 
色谱条件：色谱柱：Gemini C6-Phenyl(50mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.1％甲酸-水-乙腈(5∶35∶60，v/v/v)；流速：1mL/min；柱温：35-40℃；进样体积：5μL；分流比：1/5。 
质谱条件：扫描模式：正离子多反应监测(MRM)；离子源：电喷雾(ESI)；雾化气体：8L/min；气帘气体：8L/min；碰撞气体：4L/min；离子喷雾电压：4500v；温度：400℃/500℃。 
标准曲线及质控样品制备：精确称取适量供试品，用超纯水配制成浓度为2.60mg/mL的储备液。将该储备液用甲醇稀释得一系列浓度为25000、5000、2500、500、250和50ng/mL的工作液。取100μL血浆，在其中分别加入上述工作液20μL，即可得到浓度为5000、1000、500、100、50和10ng/mL的校准溶液。按同样方法，可以制得浓度为4000、800和20ng/mL的质控样品溶液。分析后，做色谱图及标准曲线。 
样品处理方法：取血浆样品100μL，在其中加入20μL乙腈和200μL 200ng/mL的Warfarin乙腈溶液。将所得物混旋1分钟，并将其在15000rpm下离心5分钟。取得到的上清液100μL，并将3μL的上清液用于LC/MS/MS进样分析。 
结果和讨论： 
给药浓度：将配制的药物经HPLC检测，并与标准品对照，得到静注给药溶液的浓度准确度为103.2％。 
数据分析：血浆药物浓度低于检测限(10ng/ml)者计算为0，药动学参数由Winnonlin Professional 5.2药动学软件中的非房室模型计算得出。 
药代动力学：根据各时间点血浆中药物浓度计算药动学参数及做药时曲线。各化合物的血浆半衰期(t1/2)见下表，在大鼠(静注)实验中，本发明化合物的血浆半衰期明显长于美罗培南。 
表4.本发明部分化合物的半衰期(n＝3) 
Figure G2008800205216D00371
由以上结果可以看出，本发明化合物的特点是半衰期较长，其抗菌活性与美罗培南、多尼培南相当，然而其半衰期是美罗培南或多尼培南的2～3倍。本领域技术人员众所周知的是，碳青霉烯类化合物是时间依赖性抗生素，半衰期越长，其在体内保持有效血药浓度的时间越长，越利于抑制和杀灭细菌，即其药效越高。因此半衰期是衡量其抗菌活性的一项非常重要的因素。由于与美罗培南、多尼培南相比，本发明的化合物具有明显增长的半衰期，因此本发明的化合物具有较长的抗生素后效应和更持久的抗菌作用，并可以减少给药次数。 

Claims (8)

1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐： 
Figure FSB0000119240990000011
其中，R1代表羧基； 
R2和R3分别独立地代表氢； 
R4代表氢、-CH3或羧基； 
式(I)中与R4相连接的苯环任选进一步被1-2个取代基取代，所述取代基选自-Cl、羧基、-CH3、-OCH3、-OCF3或氨基磺酰基；以及 
R5代表氢或-CH3。 
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中所述通式(I)的化合物具有通式(I’)： 
Figure FSB0000119240990000012
其中，R1代表羧基； 
R2代表氢； 
R3代表氢； 
R4代表氢、-CH3或羧基； 
式(I’)中与R4相连接的苯环任选进一步被1-2个取代基取代，所述取代基选自-Cl、羧基、-CH3、-OCH3、-OCF3或氨基磺酰基；以及 
R5代表-CH3。 
3.如权利要求1～2中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐： 
其中，R1代表羧基； 
R2和R3分别各自代表氢； 
R4代表氢、甲基或羧基； 
式(I)中与R4相连接的苯环任选进一步被1-2个取代基取代，所述取代基选自氯、羧基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基或氨基磺酰基；以及 
R5代表甲基。 
4.如权利要求1所述的化合物，选自： 
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸， 
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-甲基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸， 
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸， 
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-羧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸， 
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸， 
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-氨基磺酰基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸， 
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3，4-二甲氧基-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸， 
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，和 
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-[3-羧基-4-氯-苯磺酰胺基]亚甲基-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸； 
其药学上可接受的盐。 
5.含有权利要求1～4中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和／或稀释剂的药物组合物。 
6.如权利要求1～4中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐在制备治疗和／或预防由革兰阳性和阴性菌、需氧和厌氧菌引起的各种疾病的药物中的应用。 
7.制备权利要求1所述的通式(I)所示化合物的方法，该方法包括使通式(II)所示化合物、其盐， 
Figure FSB0000119240990000031
与通式(III)所示化合物发生亲核取代反应， 
其中，R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1中所定义，式(II)中与R4相连接的苯环任选进一步被1-2个取代基取代，所述取代基如权利要求1中所定义，L表示-OP(O)(OPh)2。 
8.式(II)所示的化合物及其盐， 
Figure FSB0000119240990000033
其中，R2、R3和R4如权利要求1中所定义，式(II)中与R4相连接的苯环任选进一步被1-2个取代基取代，所述取代基如权利要求1中所定义。 
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