CN104829524A - 除草剂氟吡磺隆的中间体的合成方法 - Google Patents

除草剂氟吡磺隆的中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

公开了制备磺酰脲除草剂氟吡磺隆的中间体的方法。还提供了中间体化合物。

Description

除草剂氟吡磺隆的中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及磺酰脲除草剂氟吡磺隆的中间体的合成方法和作为合成结果生成的中间体。
背景技术
磺酰脲类是在1975年发现的与环境相容的除草剂家族且首次在1982年商业化用于小麦和大麦作物。它们目前已经得到发展并且在所有主要农作物中广泛商业化并且用于许多专业的应用(例如牧场／牧草地、林地、植被处置)。
磺酰脲类代表了全球作物保护技术中的显著进步并且通过引入独特的作用模式而改革了杂草控制。特别地，这些化合物干扰杂草细胞生长所需的关键酶-乙酰乳酸合酶。此外，磺酰脲类与芽后杂草控制和病虫害综合治理的全球趋势一致。
磺酰脲除草剂通过抑制乙酰乳酸合酶来杀死杂草，这种酶对于杂草的生长是必需的。它们对广泛的青草和阔叶杂草起作用，但对它们所预以保护的作物无作用。作物如稻米、小麦、大麦、大豆、玉米等能够安全地代谢磺酰脲类。
氟吡磺隆是用于保护小麦、大麦、青草和稻米不受杂草作用的专用磺酰脲除草剂。尽管已知一些合成氟吡磺隆的方法，但是在本领域中对合成生产氟吡磺隆的中间体的更为经济的方法存在需求，所述方法可生产高收率的所述中间体。
发明内容
发明概述
本说明书满足了该需求。本文件公开了使用3-氯-2-氰基吡啶(化合物1)作为原料通过多个步骤合成磺酰脲衍生物(氟吡磺隆)的中间体的方法。本说明书还提供了由所公开的方法制备的新的中间体化合物。
在一个方面中，提供了下式的3-(苄硫基)吡啶-2-腈化合物(下文也称作“化合物-2”)：
在另一个方面中，本说明书提供了制备化合物-2的方法，该方法包括使3-氯-2-氰基吡啶与苄硫醇在溶剂中在碱的存在下反应的步骤。在一个实施方案中，所述溶剂选自甲苯、氯苯和二甲苯。在另一个实施方案中，所述碱选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钠薄片、氢氧化钾水溶液和氢氧化钾薄片。在一个优选的实施方案中，所述碱是氢氧化钠水溶液。在另一个优选的实施方案中，所述溶剂是甲苯。
在另一个方面中，本说明书提供了制备1-(3-(苄硫基)吡啶-2-基)丙-1-酮(下文也称作“化合物-3”)的方法，该方法包括下列步骤：将化合物-2加入到包含在溶剂中的溴化乙基镁的溶液中并在约-20℃至约10℃的反应温度下使化合物-2与溴化乙基镁反应。在一个实施方案中，所述溶剂选自四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚、甲苯和2-甲基四氢呋喃。
在另一个方面中，本说明书提供了制备化合物-3的方法，该方法包括下列步骤：将溴化乙基镁加入到包含在溶剂中的化合物-2的溶液中并在约-20℃至约10℃的反应温度下使化合物-2与溴化乙基镁反应。在一个实施方案中，所述溶剂选自四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚、甲苯和2-甲基四氢呋喃。在一个优选的实施方案中，所述溶剂是四氢呋喃(THF)。在另一个优选的实施方案中，反应温度在约0℃至约5℃的范围。
在另一个方面中，本说明书提供了化合物1-(3-(苄硫基)吡啶-2-基)-2-氟丙-1-醇(下文也称作“化合物-6”)，其具有下式：
在另一个方面中，本说明书提供了制备化合物-6的非对映异构体混合物的方法，该方法包括下列步骤：使1-(3-(苄硫基)吡啶-2-基)-2-氟丙-1-酮(下文也称作“化合物-5”)与硼氢化钠在溶剂中在约-5℃至约40℃的反应温度下反应。在一个实施方案中，所述溶剂选自1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)、氯苯、甲醇、异丙醇和乙醇。在一个优选的实施方案中，所述溶剂是甲醇。
在另一个方面中，本说明书提供了化合物2-甲氧基乙酸1-(3-(苄硫基)吡啶-2-基)-2-氟丙酯(下文也称作“化合物-7”)，其具有下式：
在另一个方面中，本说明书提供了制备化合物-7的非对映异构体混合物的方法，该方法包括下列步骤：使化合物-6与2-甲氧基乙酰氯在溶剂中在碱的存在下在约0℃至约50℃的反应温度下反应。在一个实施方案中，所述溶剂选自1，2-二氯乙烷、氯苯、四氢呋喃(THF)和乙酸乙酯。在另一个实施方案中，所述碱是有机碱。在一个优选的实施方案中，所述有机碱选自三乙胺和吡啶。在另一个实施方案中，所述碱是无机碱。在一个优选的实施方案中，所述无机碱选自NaOH、KOH、Na2CO3和K2CO3。在另一个实施方案中，反应温度在约10℃至约25℃的范围。在另一个实施方案中，反应步骤在至少一种催化剂的存在下进行。在一个优选的实施方案中，所述催化剂是相转移催化剂。在一个更优选的实施方案中，所述相转移催化剂选自氯化四丁基铵(TBAC)、溴化四丁基铵(TBAB)、季铵氯化物336和氯化苄基三乙基铵。
在另一个方面中，本说明书提供了化合物2-甲氧基乙酸1-(3-(氯磺酰基)吡啶-2-基)-2-氟丙酯(下文也称作“化合物-8”)，其具有下式：
在另一个方面中，本说明书提供了制备化合物-8的方法，该方法包括下列步骤：使化合物-7与氯化剂在溶剂中在有机酸的存在下在约-15℃至约20℃的反应温度下反应。在一个实施方案中，所述溶剂选自1，2-二氯乙烷(“DCE”)、二氯甲烷(“DCM”)和氯苯。在另一个实施方案中，所述氯化剂选自氯和硫酰氯。在另一个实施方案中，所述有机酸选自甲酸水溶液和乙酸水溶液。
在另一个方面中，本说明书提供了制备如下化合物的非对映异构体混合物的方法：
该方法包括下列步骤：使化合物-8与氨气在溶剂中在约-15℃至约20℃的反应温度下反应。在一个实施方案中，所述溶剂选自1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯和氯苯。
发明详述
本说明书提供了使用3-氯-2-氰基吡啶作为原料合成磺酰脲衍生物(氟吡磺隆)的中间体的方法。从3-氯-2-氰基吡啶到氟吡磺隆的全部合成路径如下列方案中所示：
作为本说明书中使用的且除非另有指示，否则术语“有机碱”包括、但不限于胺化合物(例如伯胺类、仲胺类和叔胺类)、杂环包括含氮杂环和氢氧化铵。术语“无机碱”包括、但不限于具有与酸反应或中和酸而形成盐的能力的无机化合物，所述盐例如为金属的氢氧化物盐、碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐。
术语“氯化剂”包括、但不限于卤素和无机化合物，例如氯和硫酰氯。
术语“相转移催化剂”包括有利于反应剂从一相迁移到其中发生反应的另一相中的化合物。相转移催化是指在添加相转移催化剂时反应加速。
在一个方面中，本说明书提供了具有下式的化合物-2的化合物：
在另一个方面中，本说明书提供了制备化合物-2的方法，由如下方案示例：
该方面包括使化合物-1与苄硫醇在溶剂中在碱的存在下反应。在一个实施方案中，所述溶剂选自甲苯、氯苯和二甲苯。在另一个实施方案中，所述碱选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钠薄片、氢氧化钾水溶液和氢氧化钾薄片。在一个优选的实施方案中，所述碱是氢氧化钠水溶液。在另一个优选的实施方案中，所述溶剂是甲苯。
在另一个方面中，本说明书提供了制备化合物-3的方法，由如下方案示例：
该方面包括将化合物-2加入到包含在溶剂中的溴化乙基镁的溶液中并使化合物-2与溴化乙基镁在约-20℃至约10℃的反应温度下反应。在一个实施方案中，所述溶剂选自四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚、甲苯和2-甲基四氢呋喃。
在另一个方面中，本说明书提供了制备1-(3-(苄硫基)吡啶-2-基)丙-1-酮的方法，该方法包括下列步骤：将溴化乙基镁加入到包含在溶剂中的化合物-2的溶液中并使化合物-2与溴化乙基镁在约-20℃至约10℃的反应温度下反应。在一个实施方案中，所述溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯和2-甲基四氢呋喃。在一个优选的实施方案中，所述溶剂是四氢呋喃(THF)。在另一个优选的实施方案中，反应温度在约0℃至约5℃的范围。
在另一个方面中，本说明书提供了具有下式的化合物-6的化合物：
在另一个方面中，本说明书提供了制备化合物-6的非对映异构体混合物的方法，由如下方案示例：
该方面包括使化合物-5与硼氢化钠在溶剂中在约-5℃至约40℃的反应温度下反应。在一个实施方案中，所述溶剂选自1，2-二氯乙烷(DCE)、甲基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)、氯苯、甲醇、异丙醇和乙醇。在一个优选的实施方案中，所述溶剂是甲醇。
在另一个方面中，本说明书提供了具有下式的化合物-7的化合物：
在另一个方面中，本说明书提供了制备化合物-7的非对映异构体混合物的方法，由如下方案示例：
该方面包括使化合物-6与2-甲氧基乙酰氯在溶剂中在碱的存在下在约0℃至约50℃的反应温度下反应。在一个实施方案中，所述溶剂选自1，2-二氯乙烷(DCE)、氯苯、四氢呋喃(THF)和乙酸乙酯。在另一个实施方案中，所述碱是有机碱。在一个优选的实施方案中，所述有机碱选自三乙胺和吡啶。在另一个实施方案中，所述碱是无机碱。在一个优选的实施方案中，所述无机碱选自NaOH、KOH、Na2CO3和K2CO3。在另一个实施方案中，反应温度在约10℃至约25℃的范围。在另一个实施方案中，反应步骤在至少一种催化剂的存在下进行。在一个优选的实施方案中，所述催化剂是相转移催化剂。在一个优选的实施方案中，所述相转移催化剂选自TBAC、TBAB、季铵氯化物336和氯化苄基三乙基铵。
在另一个方面中，本说明书提供了具有下式的化合物-8：
在另一个方面中，本说明书提供了制备化合物-8的方法，由如下方案示例：
该方面包括使化合物-7与氯化剂在溶剂中在有机酸的存在下在约-15℃至约20℃的反应温度下反应。在一个实施方案中，所述溶剂选自DCE、DCM和氯苯。在另一个实施方案中，所述氯化剂选自氯和硫酰氯。在另一个实施方案中，所述有机酸选自甲酸水溶液和乙酸水溶液。
在另一个方面中，本说明书提供了制备如下化合物的非对映异构体混合物的方法：
该方面由如下方案示例：
并且包括使化合物-8与氨气在溶剂中在约-15℃至约20℃的反应温度下反应。在一个实施方案中，所述溶剂选自DCE、DCM、乙酸乙酯和氯苯。
具体实施方式
本发明的组成和方法进一步由如下实施例示例。这些实施例仅用于示例本发明的具体实施方案，而不预以以任何方式限定本发明的范围。所公开的发明包括的另外的变型对本领域技术人员而言显而易见。认为所有这种变型都属于如本说明书和权利要求所定义的本发明的范围。
实施例
除非另有描述，否则在下列实施例中将使用用乙腈／水平衡的XDB-Phenyl，3.5μm，4.6mm i.d.x150mm柱作为柱色谱法的固定相。
实施例1
3-(苄硫基)吡啶-2-腈(化合物-2)的合成
首先，充氮气以从反应烧瓶中除去空气。接下来将9.6g50％NaOH水溶液、14.9g苄硫醇和55.5g甲苯加入到烧瓶中，搅拌器开始搅拌。然后使温度升至回流，以通过共沸蒸馏除去水。然后加入13.9g3-氯-2-氰基吡啶(化合物-1)，将该混合物维持在60-100℃4-6小时。反应后，用水将该混合物洗涤2次。减压除去甲苯后得到粗化合物-2。然后向淤浆中加入20g石油醚(60-90℃)，在20-25℃搅拌30min。过滤和干燥后，得到20.3g(98％，LCA)化合物-2。重复该反应，又得到一定量的化合物-2。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.48-8.46(m，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.34-7.26(m，6H)，4.22(s，2H)；MS m／z([M+H]+)227.12。
实施例2
1-(3-(苄硫基)吡啶-2-基)丙-1-酮(化合物-3)的合成
充氮气以从反应烧瓶中除去空气。接下来将133mL的1N EtMgBrTHF溶液加入到烧瓶中，搅拌器开始搅拌，同时将温度冷却至-20℃。在-20至10℃将22.6g化合物-2在45g四氢呋喃(THF)中的溶液在超过1小时的时间中加入到上述溶液中。反应完成后，在搅拌的同时将1N HCl加入到该混合物中。接下来减压除去THF，用DCM萃取该水溶液，用水、10％NaHCO3溶液、再次用水洗涤。通过减压除去DCM和干燥得到21.9g化合物-3。重复该反应，又得到一定量的化合物-3。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.4(d，J=4.2Hz，1H)，7.7(d，J=4.2Hz，1H)，7.40-7.32(m，6H)，4.12(s，2H)，3.2(q，J=7.2Hz，2H)，1.20(t，J=7.2Hz，3H)。
MS m／z([M+H]+)258.26。
实施例3
1-(3-(苄硫基)吡啶-2-基)-2-溴丙-1-酮(化合物-4)的合成(参照日本专利No.2003-335758中的方法)
将化合物-3(25.7g)和95％乙醇(75g)加入到烧瓶中，搅拌器开始搅拌，同时将温度温热至20-30℃。将56g CuBr2加入到上述溶液中。将该混合物在20-30℃搅拌16-20小时以完成反应。反应完成后，过滤有机溶液。接下来从滤液中减压除去乙醇，将DCM加入到残余物中，用水、10％NaHCO3溶液、再用水洗涤。相分离后，通过减压除去DCM和干燥得到28.6g化合物-4。重复该反应，又得到一定量的化合物-4。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.42(s，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.43-7.41(m，2H)，7.35-7.26(m，4H)，6.07(q，J=6.6Hz，1H)，4.17(s，2H)，1.90(d，3H)；MS m／z([M+H]+)337.34。
实施例4
1-(3-(苄硫基)吡啶-2-基)-2-氟丙-1-酮(化合物-5)的合成(参照日本专利No.2003-335758中的方法)
充氮气以从反应烧瓶中除去空气。接下来将化合物-4(33.6g)和120g PEG-600加入到烧瓶中，搅拌器开始搅拌，同时将温度温热至30-40℃。将17g KF加入到上述溶液中。将该混合物温热至50-60℃5-7小时以完成反应。反应完成并将水加入到该混合物中后，用DCM将该水溶液萃取3次，合并DCM溶液。用水、10％NaHCO3溶液、再用水洗涤DCM溶液。通过减压除去DCM得到粗化合物5。通过从甲醇中结晶得到22.8g化合物-5。重复该反应，又得到一定量的化合物-5。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.38(s，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.41-7.31(m，6H)，6.37-6.18(qd，J1=6.6，Hz，J2=23.7Hz，1H)，4.15(s，2H)，1.90(dd，.J1=6.6，Hz，J2=23.7Hz，3H)；MS m／z([M+H]+)276.29。
实施例5
1-(3-(苄硫基)吡啶-2-基)-2-氟丙-1-醇(化合物-6)的合成
将27.5g化合物-5和110g甲醇加入到烧瓶中，搅拌器开始搅拌，将该混合物冷却至-5℃。接下来将1.2g NaBH4分部分加入到该溶液中。反应完成时，用水使反应物质猝灭，用DCE萃取。通过减压除去DCE得到26.3g化合物-6。重复该反应，又得到一定量的化合物-6。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.45(m，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.33-7.26(m，5H)，7.21-7.19(m，1H)，5.30-5.26(m，0.5H)，4.96-4.81(m，1H)，4.72-4.70(m，0.5H)，4.13-4.11(m，4H)，3.46(s，3H)，1.51(dd，J1=4.8Hz，J2=18.0Hz，1.5H)，1.31(dd，J1=4.8Hz，J2=18.0Hz，1.5H)。MS m／z([M+H]+)278.29。
实施例6
2-甲氧基乙酸1-(3-(苄硫基)吡啶-2-基)-2-氟丙酯(化合物-7)的合成
首先，充氮气以从反应烧瓶中除去空气。接下来将27.7g化合物-6、11.4g2-甲氧基乙酰氯、12.2g三乙胺和110g DCE加入到烧瓶中，将该混合物维持在室温。反应完成后，加入水，用水洗涤有机相。最终通过减压除去DCE得33.2g化合物-7。重复该反应，又得到一定量的化合物-7。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.4(m，1H)，7.54(d，J=0.9Hz，0.5H)，7.52(d，J=0.9Hz，0.5H)，7.29-7.27(m，5H)，7.15-7.11(m，1H)，6.66-6.57(m，1H)，5.20-5.07(m，1H)，4.20-4.17(m，4H)，3.46(s，3H)，1.50(dd，.J1=4.8Hz，J2=18.3Hz，1.5H)，1.24(dd，J1=4.8Hz，J2=18.3Hz，1.5H)。MS m／z([M+H]+)350.21。
实施例7
2-甲氧基乙酸1-(3-(氯磺酰基)吡啶-2-基)-2-氟丙酯(化合物-8)的合成
首先，充氮气以从反应烧瓶中除去空气。接下来将34.9g化合物-7、115g88％HCOOH和115g DCE加入到烧瓶中。然后将该混合物冷却至0-10℃，使氯气进入该溶液中起泡。反应完成后，用水洗涤有机相。相分离后，通过从有机相中减压除去全部挥发性物质得到30.2g化合物-8(>98％LCA)。重复该反应，又得到一定量的化合物-8。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.90-8.63(m，1H)，8.41-8.37(m，1H)，7.58-7.52(m，1H)，6.68-6.56(m，1H)，5.29-5.00(m，1H)，4.17(s，2H)，3.38(s，2H)，1.44(dd，J1=6.3Hz，J2=22.8Hz，1.5H)，1.22(dd，.J1=6.3Hz，J2=22.8Hz，1.5H)。MS m／z([M]+)325.76。
实施例8
2-甲氧基乙酸2-氟-1-(3-氨磺酰基吡啶-2-基)丙酯(化合物-9)的合成
首先，充氮气以从反应烧瓶中除去空气。接下来将32.6g化合物-8和130g DCE加入到烧瓶中。使混合物温度处于0-10℃，使氨气进入该溶液中起泡。反应完成后，加入水以溶解氯化铵。使有机相与水相分离。减压除去DCE，干燥剩余的固体，得到23g化合物-9。重复该反应，又得到一定量的化合物-9。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.80-8.78(m，1H)，8.39-8.34(m，1H)，7.49-7.42(m，1H)，6.71-6.62(m，1H)，5.87(s，1H)，5.73(s，1H)，4.16(s，2H)，3.41(s，3H)，1.56(dd，J1=6.3Hz，J2=24.6Hz，1.5H)，1.24(dd，J1=6.3Hz，J2=24.6Hz，1.5H)。MS m／z([M+H]+)307.24。
实施例9
氟吡磺隆的合成(参照WO2002／030921中的方法)
首先，充氮气以从反应烧瓶中除去空气。接下来将30.6g化合物-9和130g乙腈加入到烧瓶中。使该混合物处于室温状态，将29g(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸苯酯加入到该溶液中。在1小时内将30.4g1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)缓慢地加入到该溶液中。反应完成后，将DCM和5％HCl水溶液加入到该混合物中。使相分离，除去有机相。通过减压除去DCM得到粗氟吡磺隆。最终使残余物从DCM／正-己烷中结晶，得到40g纯的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：13.30(s，0.5H)，13.16(s，0.5H)，8.85-8.81(m，1H)，8.70-8.64(m，1H)，7.53-7.49(m，2H)，6.71-6.66(m，1H)，5.80(s，1H)，4.08-3.99(m，1H)，4.08-4.05(m，8H)，3.99(s，1.5H)，3.24(s，1.5H)。1.50(dd，J1=6.0Hz，J2=24.8Hz，1.5H)，1.26(dd，.J1=6.0Hz，J2=24.8Hz，1.5H)。MS m／z([M+H]+)487.84。
尽管借助于强调优选实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员显而易见，可以使用优选组成和方法的变化形式，且可以在非本文具体描述的情况下实施本发明。因此，本发明包括如下文权利要求中所定义的本发明的精神和范围内包括的所有变型。

Claims (27)

1.下式的化合物：
2.制备权利要求1的化合物的方法，包括使3-氯-2-氰基吡啶与苄硫醇在选自甲苯、氯苯和二甲苯的溶剂中在选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钠薄片、氢氧化钾水溶液和氢氧化钾薄片的碱的存在下反应。
3.权利要求2的方法，其中所述碱是氢氧化钠水溶液。
4.权利要求2的方法，其中所述溶剂是甲苯。
5.制备权利要求1的化合物的方法，包括使3-氯-2-氰基吡啶与苄硫醇在甲苯中在氢氧化钠水溶液的存在下反应。
6.制备1-(3-(苄硫基)吡啶-2-基)丙-1-酮的方法，包括将权利要求1的化合物加入到包含在选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯和2-甲基四氢呋喃的溶剂中的溴化乙基镁的溶液中，并且使权利要求1的化合物与溴化乙基镁在约-20℃至约10℃的反应温度下反应。
7.制备1-(3-(苄硫基)吡啶-2-基)丙-1-酮的方法，包括将溴化乙基镁加入到包含在选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯和2-甲基四氢呋喃的溶剂中的权利要求1的化合物的溶液中，并且使权利要求1的化合物与溴化乙基镁在约-20℃至约10℃的反应温度下反应。
8.权利要求7的方法，其中所述溶剂是THF。
9.权利要求7的方法，其中所述反应温度在约0℃至约5℃的范围。
10.下式的化合物：
11.制备权利要求10的化合物的非对映异构体混合物的方法，包括使1-(3-(苄硫基)吡啶-2-基)-2-氟丙-1-酮与硼氢化钠在选自1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯苯、甲醇、异丙醇和乙醇的溶剂中在约-5℃至约40℃的反应温度下反应。
12.权利要求11的方法，其中所述溶剂是甲醇。
13.下式的化合物：
14.制备权利要求13的化合物的非对映异构体混合物的方法，包括使1-(3-(苄硫基)吡啶-2-基)-2-氟丙-1-醇与2-甲氧基乙酰氯在选自1，2-二氯乙烷、氯苯、四氢呋喃和乙酸乙酯的溶剂中在碱的存在下在约0℃至约50℃的反应温度下反应。
15.权利要求14的方法，其中所述碱是有机碱。
16.权利要求14的方法，其中所述碱是无机碱。
17.权利要求15的方法，其中所述有机碱选自三乙胺和吡啶。
18.权利要求16的方法，其中所述无机碱选自NaOH、KOH、Na2CO3和K2CO3。
19.权利要求14的方法，其中所述反应温度在约10℃至约25℃的范围。
20.权利要求14的方法，其中反应步骤在至少一种催化剂的存在下进行。
21.权利要求20的方法，其中所述催化剂是相转移催化剂。
22.权利要求21的方法，其中所述相转移催化剂选自TBAC、TBAB、季铵氯化物336和氯化苄基三乙基铵。
23.下式的化合物：
24.制备权利要求23的化合物的方法，包括使2-甲氧基乙酸1-(3-(苄硫基)吡啶-2-基)-2-氟丙酯与氯化剂在选自DCE、DCM和氯苯的溶剂中在有机酸的存在下在约-15℃至约20℃的反应温度下反应。
25.权利要求24的方法，其中所述氯化剂选自氯和硫酰氯。
26.权利要求24的方法，其中所述有机酸选自甲酸水溶液和乙酸水溶液。
27.制备如下化合物的非对映异构体混合物的方法：
包括使2-甲氧基乙酸1-(3-(氯磺酰基)吡啶-2-基)-2-氟丙酯与氨气在选自DCE、DCM、乙酸乙酯和氯苯的溶剂中在约-15℃至约20℃的反应温度下反应。
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