KR20160119782A - 제초제 플루세토설푸론의 중간체의 합성 방법 - Google Patents

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KR20160119782A
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Abstract

설폰일 우레아 제초제인 플루세토설푸론의 중간체의 제조 방법, 및 상기 중간체 화합물.

Description

제초제 플루세토설푸론의 중간체의 합성 방법{PROCESSES FOR THE SYNTHESIS OF INTERMEDIATES OF THE HERBICIDE FLUCETOSULFURON}
본 발명은 설폰일 우레아 제초제인 플루세토설푸론의 중간체의 합성, 및 상기 합성의 결과로서 생성된 중간체에 관한 것이다.
설폰일우레아는 1975년에 발견되었고 1982년에 밀 및 보리 작물용으로 처음으로 상용화된 환경 친화적 제초제 계열이다. 설폰일우레아는 지금 모든 주요 재배 작물 및 많은 특이적 용도(예를 들면, 방목지대/목초지, 임업, 식생 관리)를 위해 전세계적으로 개발되고 있고 상용화되고 있다.
설폰일우레아는 전반적인 작물 보호 기법에서 주요 발전으로 나타나고 독특한 작용 방식을 도입함으로써 잡초 방제에 일대 변혁을 가져왔다. 구체적으로, 이러한 화합물은 잡초 세포 성장에 필요한 주요 효소(즉, 아세토락테이트 합성효소)를 방해한다. 또한, 설폰일우레아는 발아 후 잡초 방제 및 병충해 집중 관리를 향한 전반적인 경향과 호환될 수 있다.
설폰일우레아 제초제는 효소인, 잡초의 성장에 필수적인 아세토락테이트 합성효소를 억제하여 잡초를 죽인다. 설폰일우레아 제초제는 상기 제초제가 보호하는 것으로 나타낸 작물에서가 아니라 광범위한 범위의 잔디 및 광엽 잡초에서 작용한다. 쌀, 밀, 보리, 대두, 옥수수와 같은 작물 및 많은 다른 작물은 설폰일우레아를 안전하게 대사 작용할 수 있다.
플루세토설푸론은 잡초로부터 밀, 보리, 잔디 및 쌀을 보호하기 위해 사용된 특이적인 설폰일우레아 제초제이다. 플루세토설푸론의 합성을 위한 일부 방법이 공지되어 있을지라도, 중간체의 고수율을 생성하는 플루세토설푸론에 대한 중간체 생성의 합성을 위해 더욱 경제적인 방법이 당해 분야에 요구된다.
그 필요는 본원에 의해 충족된다. 본원은 다중 단계를 통해 출발 물질로서 3-클로로-2-시아노피리딘(화합물 1)을 사용하여 설폰일 우레아 유도체에 대한 중간체(플루세토설푸론)의 합성을 위한 방법을 개시한다. 본원은 또한 개시된 방법으로부터 제조된 신규한 중간체 화합물을 제공한다.
일 양상에서, 하기 화학식 Comp-2의 3-(벤질티오) 피리딘-2-카보니트릴의 화합물(이하에서 또한 "Comp-2"로 지칭됨)이 제공된다:
Figure pct00001
또 다른 양상에서, 본원은 3-클로로-2-시아노피리딘을 염기의 존재하에 용매 중에서 벤질 머캅탄과 반응시키는 단계를 포함하는 Comp-2의 제조 방법을 제공한다. 일 양상에서, 용매는 톨루엔, 클로로벤젠 및 자일렌으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 염기는 수성 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 플레이크, 수성 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 하이드록사이드 플레이크로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 염기는 수성 나트륨 하이드록사이드이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다.
또 다른 양상에서, 본원은 Comp-2를 용매 중에서 에틸 마그네슘 브로마이드를 포함하는 용액에 첨가하는 단계; 및 Comp-2를 약 -20℃ 내지 약 10℃의 반응 온도 범위에서 에틸 마그네슘 브로마이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 1-(3-(벤질티오)피리딘-2-일)프로판-1-온(이하에서 또한 "Comp-3"으로 지칭됨)의 제조 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 메틸 t-부틸 에터, 톨루엔 및 2-메틸테트라하이드로푸란으로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, 본원은 에틸 마그네슘 브로마이드를 용매 중에서 Comp-2를 포함하는 용액에 첨가하는 단계; 및 Comp-2를 약 -20℃ 내지 약 10℃의 반응 온도 범위에서 에틸 마그네슘 브로마이드와 반응시키는 단계를 포함하는, Comp-3의 제조 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 메틸 t-부틸 에터, 톨루엔 및 2-메틸테트라하이드로푸란으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란(THF)이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 반응 온도 범위는 약 0℃ 내지 약 5℃이다.
또 다른 양상에서, 본원은 하기 화학식 Comp-6의 1-(3-(벤질티오) 피리딘-2-일)-2-플루오로프로판-1-올의 화합물(이하에서 또한 "Comp-6"으로 지칭됨)을 제공한다:
Figure pct00002
또 다른 양상에서, 본원은 1-(3-(벤질티오)피리딘-2-일)-2-플루오로프로판-1-온(이하에서 또한 "Comp-5"로 지칭됨)을 약 -5℃ 내지 약 40℃의 반응 온도 범위에서 용매 중에서 나트륨 보로하이드라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, Comp-6의 부분입체이성질체 혼합물의 제조 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 용매는 1,2-다이클로로에탄, 메틸 t-부틸 에터, 테트라하이드로푸란(THF), 클로로벤젠, 메탄올, 이소프로판올 및 에탄올로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
또 다른 양상에서, 본원은 하기 화학식 Comp-7의 1-(3-(벤질티오)피리딘-2-일)-2-플루오로프로필 2-메톡시아세테이트의 화합물(이하에서 또한 "Comp-7"로 지칭됨)을 제공한다:
Figure pct00003
또 다른 양상에서, 본원은 Comp-6을 약 0℃ 내지 약 50℃의 반응 온도 범위에서 염기의 존재하에 용매 중에서 2-메톡시아세틸 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, Comp-7의 부분입체이성질체 혼합물의 제조 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 용매는 1,2-다이클로로에탄, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란(THF) 및 에틸 아세테이트로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 염기는 유기 염기이다. 바람직한 실시양태에서, 유기 염기는 트라이에틸아민 및 피리딘으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 염기는 무기 염기이다. 바람직한 실시양태에서, 무기 염기는 NaOH, KOH, Na2CO3 및 K2CO3으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 반응 온도 범위는 약 10℃ 내지 약 25℃이다. 또 다른 실시양태에서, 반응 단계는 하나 이상의 촉매의 존재하에 수행된다. 바람직한 실시양태에서, 촉매는 상 이동 촉매이다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 상 이동 촉매는 테트라 부틸 암모늄 클로라이드(TBAC), 테트라 부틸 암모늄 브로마이드(TBAB), 앨리콰트(aliquat)-336 및 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, 본원은 하기 화학식 Comp-8의 1-(3-(클로로설폰일)피리딘-2-일)-2-플루오로프로필-2-메톡시아세테이트의 화합물(이하에서 또한 "Comp-8"로 지칭됨)을 제공한다:
Figure pct00004
또 다른 양상에서, 본원은 Comp-7을 약 -15℃ 내지 약 20℃의 반응 온도 범위에서 유기 산의 존재하에 용매 중에서 염소화제와 반응시키는 단계를 포함하는, Comp-8의 제조 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 용매는 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM) 및 클로로벤젠으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 염소화제는 염소 및 설푸릴 클로라이드로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 유기 산은 수성 포름산 및 수성 아세트산으로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, 본원은 Comp-8을 약 -15℃ 내지 약 20℃의 반응 온도 범위에서 용매 중에서 암모니아 가스와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Comp-9의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00005
.
일 실시양태에서, 용매는 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 에틸 아세테이트 및 클로로벤젠으로부터 선택된다.
본원은 출발 물질로서 3-클로로-2-시아노피리딘을 사용하여 설폰일 우레아 유도체의 중간체(플루세토설푸론)의 합성 방법을 제공한다. 3-클로로-2-시아노피리딘으로부터 플루세토설푸론으로의 전체 합성 경로는 하기 반응식에 나타내었다:
Figure pct00006
본 명세서에서 사용된 바와 같이 달리 나타내지 않는 한, 용어 "유기 염기"는 비제한적으로 아민 화합물(예를 들면, 1차, 2차 및 3차 아민), 질소-함유 헤테로사이클을 포함하는 헤테로사이클, 및 암모늄 하이드록사이드를 포함한다. 용어 "무기 염기"는 비제한적으로 염, 예컨대 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트 및 포스페이트의 금속 염을 형성하기 위해 산과 반응시키거나 중화시키는 능력을 갖는 무기 화합물을 포함한다.
용어 "염소화제"는 비제한적으로 할로겐 및 무기 화합물, 예컨대 염소 및 설푸릴 클로라이드를 포함한다.
용어 "상 이동 촉매"는 반응물을 하나의 상으로부터의 반응이 발생하는 또 다른 상으로 이동하는 것을 촉진하는 화합물을 포함한다. 상 이동 촉매작용은 상 이동 촉매를 첨가하자마자 반응을 가속화하는 것을 지칭한다.
일 양상에서, 본원은 하기 화학식 Comp-2의 화합물을 제공한다:
Figure pct00007
.
또 다른 양상에서, 본원은 하기 반응식에 의해 예시된 Comp-2의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00008
.
이 양상은 Comp-1을 염기의 존재하에 용매 중에서 벤질 머캅탄과 반응시키는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, 용매는 톨루엔, 클로로벤젠 및 자일렌으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 염기는 수성 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 플레이크, 수성 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 하이드록사이드 플레이크로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 염기는 수성 나트륨 하이드록사이드이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다.
또 다른 양상에서, 본원은 하기 반응식에 의해 예시된 Comp-3의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00009
이 양상은 Comp-2를 용매 중에서 에틸 마그네슘 브로마이드를 포함하는 용액에 첨가하는 단계, 및 Comp-2를 약 -20℃ 내지 약 10℃의 반응 온도 범위에서 에틸 마그네슘 브로마이드와 반응시키는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 메틸 t-부틸 에터, 톨루엔 및 2-메틸테트라하이드로푸란으로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, 본원은 에틸 마그네슘 브로마이드를 용매 중에서 Comp-2를 포함하는 용액에 첨가하는 단계, 및 Comp-2를 약 -20℃ 내지 약 10℃의 반응 온도 범위에서 에틸 마그네슘 브로마이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 1-(3-(벤질티오)피리딘-2-일)프로판-1-온의 제조 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란, 메틸 t-부틸 에터, 톨루엔 및 2-메틸테트라하이드로푸란으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 용매는 테트라하이드로푸란(THF)이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 반응 온도 범위는 약 0℃ 내지 약 5℃이다.
또 다른 양상에서, 본원은 하기 화학식 Comp-6의 화합물을 제공한다:
Figure pct00010
또 다른 양상에서, 본원은 하기 반응식에 의해 예시된 Comp-6의 부분입체이성질체 혼합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00011
이 양상은 Comp-5를 약 -5℃ 내지 약 40℃의 반응 온도에서 용매 중에서 나트륨 보로하이드라이드와 반응시키는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 용매는 1,2-다이클로로에탄(DCE), 메틸 t-부틸 에터, 테트라하이드로푸란(THF), 클로로벤젠, 메탄올, 이소프로판올 및 에탄올로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
또 다른 양상에서, 본원은 하기 화학식 Comp-7의 화합물을 제공한다:
Figure pct00012
또 다른 양상에서, 본원은 하기 반응식에 의해 예시된 Comp-7의 부분입체이성질체 혼합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00013
이 양상은 Comp-6을 약 0℃ 내지 약 50℃의 반응 온도 범위에서 염기의 존재하에 용매 중에서 2-메톡시아세틸 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 용매는 1,2-다이클로로에탄(DCE), 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란(THF) 및 에틸 아세테이트로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 염기는 유기 염기이다. 바람직한 실시양태에서, 유기 염기는 트라이에틸아민 및 피리딘으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 염기는 무기 염기이다. 바람직한 실시양태에서, 무기 염기는 NaOH, KOH, Na2CO3 및 K2CO3으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 반응 온도 범위는 약 10℃ 내지 약 25℃이다. 또 다른 실시양태에서, 반응 단계는 하나 이상의 촉매의 존재하에 수행된다. 바람직한 실시양태에서, 촉매는 상 이동 촉매이다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 상 이동 촉매는 TBAC, TBAB, 앨리콰트 336 및 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, 본원은 하기 화학식 Comp-8의 화합물을 제공한다:
Figure pct00014
또 다른 양상에서, 본원은 하기 반응식에 의해 예시된 Comp-8의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00015
이 양상은 Comp-7을 약 -15℃ 내지 약 20℃의 반응 온도 범위에서 유기 산의 존재하에 용매 중에서 염소화제와 반응시키는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 용매는 DCE, DCM 및 클로로벤젠으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 염소화제는 염소 및 설푸릴 클로라이드로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 유기 산은 수성 포름산 및 수성 아세트산으로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, 본원은 하기 화학식 Comp-9의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00016
이 양상은 하기 반응식에 의해 예시되고, Comp-8을 약 -15℃ 내지 약 20℃의 반응 온도 범위에서 용매 중에서 암모니아 가스와 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00017
.
일 실시양태에서, 용매는 DCE, DCM, 에틸 아세테이트 및 클로로벤젠으로부터 선택된다.
본 발명의 조성물 및 방법은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 이러한 실시예는 단지 본 발명의 특정한 실시양태를 예시하기 위해 제공되고 어떤 식으로든 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다. 개시된 발명에 의해 포괄된 추가 변형은 당업자에게 분명할 것이다. 상기 변형은 모두 본 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 생각된다.
실시예
달리 나타내지 않는 한, 아세토니트릴/물로 평형시킨 XDB-페닐, 3.5 ㎛, 4.6 mm i.d. x 150 mm 컬럼을 하기 실시예에서 컬럼 크로마토그래피의 고정 상으로서 사용하였다.
실시예 1
3-( 벤질티오 ) 피리딘-2- 카보니트릴(Comp-2)의 합성
먼저, 질소를 퍼지하여 반응 플라스크로부터 공기를 제거하였다. 다음으로, 50% NaOH 수용액(9.6 g), 벤질 머캅탄(14.9 g) 및 톨루엔(55.5 g)을 플라스크에 채우고 교반기로 교반을 시작하였다. 다음으로, 공비 증류에 의해 물을 제거하기 위해 온도를 환류까지 올렸다. 이어서, 3-클로로-2-시아노피리딘(Comp-1)(13.9 g)을 첨가하고, 혼합물을 60 내지 100℃에서 4 내지 6 시간 동안 유지하였다. 반응 후, 혼합물을 물로 2회 세척하였다. 감압하에 톨루엔을 제거한 후 조질 Comp-2를 수득하였다. 이어서, 석유 에터(20 g)(60 내지 90℃)를 슬러리에 첨가하고 20 내지 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 여과 및 건조 후, Comp-2(20.3 g, 98%, LCA)를 수득하였다. 이 반응을 반복하여 추가량의 Comp-2를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.48-8.46 (m, 1 H), 7.66-7.63 (m, 1 H), 7.34-7.26 (m, 6 H), 4.22 (s, 2 H); MS m/z ([M+H]+) 227.12.
실시예 2
1-(3-( 벤질티오 )피리딘-2-일)프로판-1-온( Comp -3)의 합성
질소를 퍼지하여 반응 플라스크로부터 공기를 제거하였다. 다음으로, 1 N EtMgBr THF 용액(133 mL)을 플라스크에 채우고 교반기로 교반을 시작하면서 온도를 -20℃로 냉각하였다. 테트라하이드로푸란(THF) 용액(45 g) 중 Comp-2(22.6 g)를 상기 용액에 1 시간에 걸쳐서 -20 내지 10℃에서 첨가하였다. 반응을 완료한 후, 1 N HCl을 교반하면서 혼합물에 첨가하였다. 다음으로, THF를 감압하게 제거하고, 수용액을 DCM으로 추출하고, 물, 10% NaHCO3 용액 및 다시 물로 세척하였다. 감압하에 DCM을 제거하고 건조하여 Comp-3(21.9 g)을 수득하였다. 이 반응을 반복하여 추가량의 Comp-3을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.4 (d, J= 4.2 Hz, 1 H), 7.7 (d, J= 4.2 Hz, 1 H), 7.40-7.32 (m, 6 H), 4.12 (s, 2 H), 3.2 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). MS m/z ([M+H]+) 258.26.
실시예 3
1-(3-( 벤질티오 )피리딘-2-일)-2- 브로모프로판 -1-온( Comp -4)의 합성(일본 특허 제 2003-335758 호의 방법 참조)
Comp-3(25.7 g) 및 95% 에탄올(75 g)을 플라스크에 채우고 교반기로 교반을 시작하면서 온도를 20 내지 30℃로 가온하였다. CuBr2(56 g)를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 30℃에서 16 내지 20 시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 반응을 완료한 후, 유기 용액을 여과하였다. 다음으로, 에탄올을 감압하에 여액으로부터 제거하고, DCM을 잔사에 첨가하고, 물, 10% NaHCO3 용액 및 다시 물로 세척하였다. 상 분리 후, 감압하에 DCM을 제거하고 건조하여 Comp-4(28.6 g)를 수득하였다. 이 반응을 반복하여 추가량의 Comp-4를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.42 (s, 1 H), 7.75-7.72 (m, 1 H), 7.43-7.41 (m, 2 H), 7.35-7.26 (m, 4 H), 6.07 (q, J= 6.6 Hz, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 1.90 (d, 3 H); MS m/z ([M+H]+) 337.34.
실시예 4
1-(3-( 벤질티오 )피리딘-2-일)-2- 플루오로프로판 -1-온( Comp -5)의 합성(일본 특허 제 2003-335758 호의 방법 참조)
질소를 퍼지하여 반응 플라스크로부터 공기를 제거하였다. 다음으로, Comp-4(33.6 g) 및 PEG-600(120 g)을 플라스크에 채우고 교반기로 교반을 시작하면서 온도를 30 내지 40℃로 가온하였다. KF(17 g)를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50 내지 60℃로 5 내지 7 시간 동안 가온하여 반응을 완료하였다. 반응을 완료한 후, 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 수용액을 DCM으로 3회 추출하고, DCM 용액과 합하였다. DCM 용액을 물, 10% NaHCO3 용액 및 다시 물로 세척하였다. 감압하에 DMC을 제거하여 조질 화합물 5를 수득하였다. 메탄올로부터 결정화하여 Comp-5(22.8 g)를 수득하였다. 이 반응을 반복하여 추가량의 Comp-5를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.38 (s, 1 H), 7.75-7.72 (m, 1 H), 7.41-7.31 (m, 6 H), 6.37-6.18 (qd, J 1 =6.6, Hz, J 2 =23.7 Hz, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 1.90 (dd, J 1 =6.6, Hz, J2=23.7 Hz, 3 H); MS m/z ([M+H]+) 276.29.
실시예 5
1-(3-( 벤질티오 ) 피리딘-2-일)-2- 플루오로프로판 -1-올( Comp -6)의 합성
Comp-5(27.5 g) 및 메탄올(110 g)을 플라스크에 채우고, 교반기로 교반을 시작하고, 혼합물을 -5℃로 냉각하였다. 다음으로, NaBH4(1.2 g)를 상기 용액에 한번에 첨가하였다. 반응이 완료되자마자, 반응 덩어리를 물로 급랭하고, DCM으로 추출하였다. 감압하에 DCE를 제거하여 Comp-6(26.3 g)을 수득하였다. 이 반응을 반복하여 추가량의 Comp-6을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.45 (m, 1 H), 7.64-7.61 (m, 1 H), 7.33-7.26 (m, 5 H), 7.21-7.19 (m, 1 H), 5.30-5.26 (m, 0.5 H), 4.96-4.81 (m, 1 H), 4.72-4.70 (m, 0.5 H), 4.13-4.11 (m, 4 H), 3.46 (s, 3 H), 1.51 (dd, J 1 = 4.8 Hz, J 2 = 18.0 Hz, 1.5 H), 1.31 (dd, J 1 = 4.8 Hz, J 2 = 18.0 Hz, 1.5 H). MS m/z ([M+H]+) 278.29.
실시예 6
1-(3-( 벤질티오 ) 피리딘-2-일)-2- 플루오로프로필 2- 메톡시아세테이트(Comp-7)의 합성
먼저, 질소를 퍼지하여 반응 플라스크로부터 공기를 제거하였다. 다음으로, Comp-6(27.7 g), 2-메톡시아세틸 클로라이드(11.4 g), 트라이에틸아민(12.2 g) 및 DCE(110 g)를 플라스크에 채우고 혼합물 온도를 실온에서 유지하였다. 반응을 완료한 후, 물을 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하였다. 최종적으로, 감압하에 DCE를 제거하여 Comp-7(33.2 g)을 수득하였다. 이 반응을 반복하여 추가량의 Comp-7을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.4 (m, 1 H), 7.54 (d, J= 0.9 Hz, 0.5 H), 7.52 (d, J= 0.9 Hz, 0.5 H), 7.29-7.27 (m, 5 H), 7.15-7.11 (m, 1 H), 6.66-6.57 (m, 1 H), 5.20-5.07 (m, 1 H), 4.20-4.17 (m, 4 H), 3.46 (s, 3 H), 1.50 (dd, J 1 = 4.8 Hz, J 2 = 18.3 Hz, 1.5 H), 1.24 (dd, J 1 = 4.8 Hz, J 2 = 18.3 Hz, 1.5 H). MS m/z ([M+H]+) 350.21.
실시예 7
1-(3-( 클로로설폰일 )피리딘-2-일)-2- 플루오로프로필 -2-메톡시아세테이트( Comp -8)의 합성
먼저, 질소를 퍼지하여 반응 플라스크로부터 공기를 제거하였다. 다음으로, Comp-7(34.9 g), 88% HCOOH(115 g) 및 DCE(115 g)를 플라스크에 채웠다. 이어서, 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각하고, 염소 가스를 용액에 발포하였다. 반응을 완료한 후, 유기 상을 물로 세척하였다. 상을 분리한 후, 감압하에 유기 상으로부터 모든 휘발성 물질을 제거하여 Comp-8(30.2 g, 98% 초과 LCA)을 수득하였다. 이 반응을 반복하여 추가량의 Comp-8을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.90-8.63 (m, 1 H), 8.41-8.37 (m, 1 H), 7.58-7.52 (m, 1 H), 6.68-6.56 (m, 1 H), 5.29-5.00 (m, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 3.38 (s, 2 H), 1.44 (dd, J 1 = 6.3 Hz, J 2 = 22.8 Hz, 1.5 H), 1.22 (dd, J 1 = 6.3 Hz, J 2 = 22.8 Hz, 1.5 H). MS m/z ([M]+) 325.76.
실시예 8
2- 플루오로 -1-(3- 설팜오일피리딘 -2-일)프로필-2- 메톡시아세테이트(Comp-9)의 합성
먼저, 질소를 퍼지하여 반응 플라스크로부터 공기를 제거하였다. 다음으로, Comp-8(32.6 g) 및 DCE(130 g)를 플라스크에 채웠다. 혼합물 온도를 0 내지 10℃에서 유지하면서, 암모니아 가스를 상기 용액에 발포하였다. 반응을 완료한 후, 물을 첨가하여 암모늄 클로라이드를 용해하였다. 유기 상을 수성 상으로부터 분리하였다. 감압하에 DCE를 제거하고, 잔여 고체를 건조하여 Comp-9(23 g)를 수득하였다. 이 반응을 반복하여 추가량의 Comp-9를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.80-8.78 (m, 1 H), 8.39-8.34 (m, 1 H), 7.49-7.42 (m, 1 H), 6.71-6.62 (m, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 5.73 (s, 1 H), 4.16 (s, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 1.56 (dd, J 1 = 6.3 Hz, J 2 = 24.6 Hz, 1.5 H), 1.24 (dd, J 1 = 6.3 Hz, J 2 = 24.6 Hz, 1.5 H). MS m/z ([M+H]+) 307.24.
실시예 9
플루세토설푸론의 합성( WO 2002/030921의 방법 참조)
먼저, 질소를 퍼지하여 반응 플라스크로부터 공기를 제거하였다. 다음으로, Comp-9(30.6 g) 및 아세토니트릴(130 g)을 플라스크에 채웠다. 혼합물을 실온으로 유지하면서, 페닐(4,6-다이메톡시피리미딘-2-일)카바메이트(29 g)를 용액에 첨가하였다. 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU)을 상기 용액에 1 시간에 걸쳐서 천천히 첨가하였다. 반응을 완료한 후, DCM 및 5% HCl 수용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하도록 하고 유기 상을 제거하였다. 감압하에 DCM을 제거하여 조질 플루세토설푸론을 수득하였다. 최종적으로, 잔사를 DCM/n-헥산으로부터 결정화하여 백색 고체로서 순수한 표제 화합물(40 g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 13.30 (s, 0.5 H), 13.16 (s, 0.5 H), 8.85-8.81 (m, 1 H), 8.70-8.64 (m, 1 H), 7.53-7.49 (m, 2 H), 6.71-6.66 (m, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 4.08-3.99 (m, 1 H), 4.08-4.05 (m, 8 H), 3.99 (s, 1.5 H), 3.24 (s, 1.5 H). 1.50 (dd, J 1 = 6.0Hz, J 2= 24.8 Hz, 1.5 H), 1.26 (dd, J 1 = 6.0 Hz, J 2 = 24.8 Hz, 1.5 H). MS m/z ([M+H] +) 487.84.
본 발명은 바람직한 실시양태에 따라 강조하여 기재되었지만, 바람직한 조성물 및 방법에서의 변형이 사용될 수 있고 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 것과 다르게 실시될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 취지 및 범주 내에 포괄되는 모든 변형을 포함한다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 Comp-2의 화합물:
    Figure pct00018
  2. 3-클로로-2-시아노피리딘을 수성 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 플레이크, 수성 칼륨 하이드록사이드 및 칼륨 하이드록사이드 플레이크로 이루어진 군으로부터 선택된 염기의 존재하에 톨루엔, 클로로벤젠 및 자일렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 벤질 머캅탄과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항의 화합물의 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    염기가 수성 나트륨 하이드록사이드인 방법.
  4. 제 2 항에 있어서,
    용매가 톨루엔인 방법.
  5. 3-클로로-2-시아노피리딘을 수성 나트륨 하이드록사이드의 존재하에 톨루엔 중에서 벤질 머캅탄과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항의 화합물의 제조 방법.
  6. 제 1 항의 화합물을 테트라하이드로푸란, 메틸 t-부틸 에터, 톨루엔 및 2-메틸테트라하이드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 에틸 마그네슘 브로마이드를 포함하는 용액에 첨가하는 단계; 및
    제 1 항의 화합물을 약 -20℃ 내지 약 10℃의 반응 온도 범위에서 에틸 마그네슘 브로마이드와 반응시키는 단계
    를 포함하는, 1-(3-(벤질티오)피리딘-2-일)프로판-1-온의 제조 방법.
  7. 에틸 마그네슘 브로마이드를 테트라하이드로푸란, 메틸 t-부틸 에터, 톨루엔 및 2-메틸테트라하이드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 제 1 항의 화합물을 포함하는 용액에 첨가하는 단계; 및
    제 1 항의 화합물을 약 -20℃ 내지 약 10℃의 반응 온도 범위에서 에틸 마그네슘 브로마이드와 반응시키는 단계
    를 포함하는, 1-(3-(벤질티오)피리딘-2-일)프로판-1-온의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    용매가 테트라하이드로푸란인 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    반응 온도 범위가 약 0℃ 내지 약 5℃인 방법.
  10. 하기 화학식 Comp-6의 화합물:
    Figure pct00019
  11. 1-(3-(벤질티오)피리딘-2-일)-2-플루오로프로판-1-온을 약 -5℃ 내지 약 40℃의 반응 온도 범위에서 1,2-다이클로로에탄, 메틸 t-부틸 에터, 테트라하이드로푸란, 클로로벤젠, 메탄올, 이소프로판올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 나트륨 보로하이드라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 제 10 항의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물의 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    용매가 메탄올인 방법.
  13. 하기 화학식 Comp-7의 화합물:
    Figure pct00020
  14. 1-(3-(벤질티오)피리딘-2-일)-2-플루오로프로판-1-올을 약 0℃ 내지 약 50℃의 반응 온도 범위에서 염기의 존재하에 1,2-다이클로로에탄, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 2-메톡시아세틸 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 제 14 항의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물의 제조 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    염기가 유기 염기인 방법.
  16. 제 14 항에 있어서,
    염기가 무기 염기인 방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    유기 염기가 트라이에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 제 16 항에 있어서,
    무기 염기가 NaOH, KOH, Na2CO3 및 K2CO3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  19. 제 14 항에 있어서,
    반응 온도 범위가 약 10℃ 내지 약 25℃인 방법.
  20. 제 14 항에 있어서,
    반응 단계를 하나 이상의 촉매의 존재하에 수행하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    촉매가 상 이동 촉매인 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상 이동 촉매가 TBAC, TBAB, 앨리콰트 336 및 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  23. 하기 화학식 Comp-8의 화합물:
    Figure pct00021
  24. 1-(3-(벤질티오)피리딘-2-일)-2-플루오로프로필 2-메톡시아세테이트를 약 -15℃ 내지 약 20℃의 반응 온도 범위에서 유기 산의 존재하에 DCE, DCM 및 클로로벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 염소화제와 반응시키는 단계를 포함하는, 제 23 항의 화합물의 제조 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    염소화제가 염소 및 설푸릴 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제 24 항에 있어서,
    유기 산이 수성 포름산 및 수성 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  27. 1-(3-(클로로설폰일)피리딘-2-일)-2-플루오로프로필-2-메톡시아세테이트를 약 -15℃ 내지 약 20℃의 반응 온도 범위에서 DCE, DCM, 에틸 아세테이트 및 클로로벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 암모니아 가스와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Comp-9의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물의 제조 방법:
    Figure pct00022
    ,
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