JP2008074803A - 経口投与用カルバペネム - Google Patents
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Abstract
Description
1)下記式(I)で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
R3及びR4は同一または異なって、水素原子、C1−C6アルキル基、またはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成する]、
2)R1及びR2が水素原子を表し、
R3及びR4は同一または異なって、C1−C6アルキル基、またはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって、1個以上のC1−C6アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基を形成する、1)に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
3)(1R, 5S, 6S)-2-[1-(1,3-チアゾリン-2-イル)アゼチジン-3-イル]チオ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボン酸(N,N-ジイソプロピルカルバモイルオキシ)メチル、または、(1R, 5S, 6S)-2-[1-(1,3-チアゾリン-2-イル)アゼチジン-3-イル]チオ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボン酸(cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニルオキシメチル、
4)1)乃至3)のいずれか1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含んでなる、抗菌剤、
を提供するものである。
式(II)の化合物は公知であり、特開平8−53453号公報の実施例2(化合物28)に記載の方法により得ることができる。
MS(ES+): m/z = 541(M++H).
cis-2,6-ジメチルピペリジン9.11 mLのトルエン溶液46 mLに、氷冷下クロロギ酸クロロメチル2.39 mLのトルエン溶液24 mLを10分かけて滴下し、室温で16時間攪拌した。1 N塩酸60 mLを加え分液した後、有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液、20 %食塩水各60 mLで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧下留去することにより、[(cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニルオキシ]メチルクロライドを12.7 g得た。
(1R, 5S, 6S)-2-[1-(1,3-チアゾリン-2-イル)アゼチジン-3-イル]チオ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボン酸四水和物911 mgのN,N-ジメチルアセタミド 3 mL溶液に、30℃にて攪拌下、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド 569 mg、[(cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニルオキシメチル]クロライド 514 mg、及び、N,N-ジイソプロピルエチルアミン 0.435 mLを順次加え、そのまま15時間攪拌した。反応液をn-ヘプタン8 mLで二回洗浄した後、N,N-ジメチルアセタミド層を酢酸エチル 20 mLで希釈し、脱イオン水 20 mLで三回、半飽和食塩水 20 mLで一回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾去後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物 774 mgを得た。
MS(ES+): m/z = 553(M++H).
本発明の実施例1及び実施例2の化合物と、それらの活性体である比較例1の化合物をそれぞれラットに経口投与し、血漿中の比較例1の化合物濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC)を比較した。
本発明の実施例1の化合物: (1R, 5S, 6S)-2-[1-(1,3-チアゾリン-2-イル)アゼチジン-3-イル]チオ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボン酸(N, N-ジイソプロピルカルバモイルオキシ)メチル
本発明の実施例2の化合物: (1R, 5S, 6S)-2-[1-(1,3-チアゾリン-2-イル)アゼチジン-3-イル]チオ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボン酸(cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニルオキシメチル
比較例1の化合物: (1R, 5S, 6S)-2-[1-(1,3-チアゾリン-2-イル)アゼチジン-3-イル]チオ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボン酸
検体10 mg力価/kgをそれぞれ5%HCO-60水溶液(実施例1及び実施例2の化合物の場合)または0.5%CMC水溶液(比較例1の化合物の場合)に溶解し、シラスタチンナトリウム30 mg力価/kgを静脈内投与した雄性ラット(n = 3)に経口投与した。
検体投与後、5、15、30、60、120、180分毎に採血し、得られた血液を遠心分離することにより血漿を得、血漿中の比較例1の化合物濃度を高速液体クロマトグラフィー法にて測定した。
血漿中濃度測定値を検体投与後時間に対してプロットし、血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC)を求めた。
Claims (4)
- R1及びR2が水素原子を表し、
R3及びR4は同一または異なって、C1−C6アルキル基、またはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって、1個以上のC1−C6アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基を形成する、請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。 - (1R, 5S, 6S)-2-[1-(1,3-チアゾリン-2-イル)アゼチジン-3-イル]チオ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボン酸(N,N-ジイソプロピルカルバモイルオキシ)メチル、または、(1R, 5S, 6S)-2-[1-(1,3-チアゾリン-2-イル)アゼチジン-3-イル]チオ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボン酸(cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)カルボニルオキシメチル。
- 請求項1乃至3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含んでなる、抗菌剤。
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JPH0853453A (ja) * | 1993-07-01 | 1996-02-27 | Lederle Japan Ltd | 2−[1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−カルバペネム化合物 |
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