CN102174027B - 利奈唑胺的新晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种噁唑烷酮类抗菌药(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(linezolid，利奈唑胺)新晶型Ⅴ，在该结晶的粉末X线衍射的衍射图中，在衍射角度(2θ)＝7.40°、13.45°、14.64°、17.92°、19.80°、21.07°、22.10°、25.42°、27.65°、28.35°、29.65±0.2°处有特征吸收峰。本发明还提供了该晶型的制备方法和用途，以及含有该晶型的药物组合物。该新晶型稳定性更好、可工业化生产、制备工艺简单、制备成本更低。
Description
技术领域
本发明涉及药物新晶型，具体来说涉及噁唑烷酮类抗菌药(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(利奈唑胺)的新晶型，及其制备方法和用途。
背景技术
利奈唑胺(linezolide)是第一个人工合成的用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。其化学名(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，分子式为C16H20FN3O4，结构如下：
中国专利CN1044236C、CN1057087C涉及利奈唑胺化合物及其制备方法，医药化学杂志(J.Med.chem.1996，39，673-679)公开了利奈唑胺化合物Ⅰ型结晶，熔点为181.1-182.5，IR光谱为：3284，3092，1753，1728，1649，1565，1519，1447，1435。中国专利CN1221547涉及了利奈唑胺II型结晶及其制造方法，WO2005035530公开了III型结晶，CN101262853公开了IV型结晶，分别具有以下所示的光谱或特征衍射角度(2θ)的峰：
II型：7.10、9.54、13.88，14.23，16.18，16.79，17.69，19.41，
19.69，19.93，21.61，22.39，22.84，23.54，24.16，25.28，26.66，27.11，27.77(度)。
III型：7.6，9.6，13.6，14.9，18.2，18.9，21.2，22.3，25.6，26.9，27.9，29.9(度)。
IV型：7.4，9.4，13.6，14.8，15.2，15.4，16.3，16.9，18.0，18.8，21.0，22.3，29.7(度)。
目前，多数研究是将利奈唑胺制备成III型结晶，该晶型的制备方法需要在90℃以上加热2-12小时，III型结晶比Ⅰ型和Ⅱ型热力学更稳定，晶型更紧密，更便于制剂上的用途，但是，在储存过程中易转化为II型结晶，其稳定性也不佳。
发明内容
本发明的技术方案是提供稳定性优良的一种利奈唑胺的新型结晶，本发明的另一技术方案是提供了含有该晶型的药物组合物、该晶型的制备方法及用途。
本发明提供了一种噁唑烷酮类抗菌药(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺晶型Ⅴ，在该结晶的粉末X线衍射的衍射图中，在衍射角度(2θ)＝7.40°、13.45°、14.64°、17.92°、19.80°、21.07°、22.10°、25.42°、27.65°、28.35°、29.65±0.2°处有特征吸收峰。
进一步地，结晶的粉末X线衍射的衍射图如图1所示。
其中，该晶型Ⅴ的熔点为173.7-177.1℃。
本发明还提供了一种药物组合物，它含有权上述的(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺晶型Ⅴ。
进一步地，该药物组合物是由(S)N-[[3-(3氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺晶型Ⅴ为活性成分，加上药学上可接受的药用辅料或载体制备而成的制剂。
其中，所述的制剂是口服制剂、注射制剂、外用制剂或局部给药制剂。
进一步地，所述口服或注射制剂中每制剂单位含有0.1-2.0g(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺晶型Ⅴ。
本发明还提供了制备上述的晶型Ⅴ的方法，该方法包括以下步骤：
a、取(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，溶解于乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯或环己烷中，优选乙酸乙酯；
b、搅拌下加入石油醚、乙醚、二氯甲烷或丙酮，优选石油醚，析出晶体，搅拌2小时以上，过滤，干燥得晶型Ⅴ。
进一步地，步骤a中，所述的(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的纯度为98～100％。
更进一步地，步骤a中，所述的(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的纯度为99～100％。
进一步地，步骤c中，搅拌时间为2-3小时。
本发明还提供了上述的(S)N-[[3-(3氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺晶型Ⅴ在制备抗感染药物中的应用。
本发明晶型Ⅴ的粉末X线衍射图谱与现有文献报道的晶型都不同，与现有的晶型相比，其稳定性显著提高，储存成本明显降低，并且该晶型Ⅴ制备工艺简单、制备成本更低，有利于工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
附图说明
图1实施例1所得的Ⅴ型结晶的粉末X线衍射的衍射图
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1 本发明利奈唑胺晶型Ⅴ的制备
取利奈唑胺纯品，其中，S对映异构体纯度大于99.5％，溶于乙酸乙酯中，在搅拌下加入石油醚，待析出晶体后，再搅拌2-3小时，在室温下减压(20～30mmHg)干燥约7小时，即得类白色晶体，即利奈唑胺Ⅴ型结晶。熔点：175.2℃。
粉末X线衍射测定条件：CuKα线，
(单色器)、管电压40KV、管电流25mA。所得结晶的粉末X线衍射测定结果示于图1中。就所得的结晶而言，粉末X线衍射的衍射图中，在衍射角度(2θ)7.40、13.45、14.64、17.92、19.80、21.07、22.10、25.42、27.65、28.35、29.65±0.2(度)处有特征吸收峰。
所用的利奈唑胺原料可以用已知方法合成或购买市售商品得到。如用美国专利US5688792(实施例5)或医药化学杂志(J.Med.chem.1996，39，673-679)公开的方法制备得到的利奈唑胺，核磁共振数据与医药化学杂志完全吻，HPLC法含量测定：99.75％。
经试验证明，当用于制备晶型Ⅴ的利奈唑胺原料纯度在98％以上时，即能得出符合含量标准的利奈唑胺晶型Ⅴ。在制备过程中，如需制得纯度更高的利奈唑胺晶型Ⅴ，也可以选用纯度在99～100％的利奈唑胺原料。
实施例2 本发明利奈唑胺晶型Ⅴ的稳定性考察试验
考察本品对热的稳定性，将原料样品置于相对湿度为75％的干燥器中，再置于40℃恒温干燥箱中，于6个月后取样，HPLC法含量测定：99.69％，在Ⅴ型结晶的粉末X线衍射图中，在衍射角度(2θ)7.39°(相对强度6.99)，13.49°(相对强度35.34)，14.75°(相对强度12.55)，17.98°(相对强度29.79)，18.46°(相对强度19.63)，18.68°(相对强度12.98)、19.91°(相对强度)，21.12°(相对强度62.93)、22.21°(相对强度100.00)、25.45°(相对强度28.02)、27.68°(相对强度8.6)，28.35°(相对强度7.62)，29.72(相对强度8.88)±0.2°处有特征吸收峰。
Ⅴ型结晶在加速试验条件下保存6个月后的粉末X线衍射的衍射图谱与新制备的新型结晶的粉末X线衍射图谱一致，证明Ⅴ型结晶稳定性良好。实施例3本发明利奈唑胺晶型Ⅴ注射剂的制备
取利奈唑胺新晶型粉末，采用针剂制备工艺将其制成注射用水针，每一个制剂包装的装量分别为200mg/ml。
实施例4 本发明利奈唑胺晶型Ⅴ片剂的制备
本发明利奈唑胺新晶体Ⅴ 600g
HPMC LV100 35g
乳糖 80g
硬脂酸镁 1.1g(共制成1000片)
本发明利奈唑胺新晶体、HPMC、乳糖混匀，以75％乙醇为粘合剂制湿颗粒，过22目筛，50℃干燥3h，22目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀压片，每片重600mg。
本发明晶型Ⅴ的粉末X线衍射图谱与现有文献报道的晶型都不同，与现有的晶型相比，其稳定性显著提高，储存成本明显降低，并且该晶型Ⅴ制备工艺简单、制备成本更低，有利于工业化生产。
Claims (4)
1.一种噁唑烷酮类抗菌药 (S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺晶型Ⅴ的制备方法，在该结晶的粉末X线衍射图如图1所示，其特征在于：该方法包括以下步骤：
a、取(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，溶解于乙酸乙酯中；
b、搅拌下加入石油醚析出晶体，搅拌2小时以上，过滤，干燥得晶型Ⅴ。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a中，所述的(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的纯度为98~100%。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述纯度为 99~100%。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b中，搅拌时间为2-3小时。
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