JP2017513916A - ドリペネムの新規な結晶およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ドリペネムの溶解度および安定性を向上させるために、既存のドリペネム水和物を無水物結晶とした新規なドリペネムの無水物を最初に提供することを目的とする。
本発明は、ドリペネムの無水物結晶を提供する。
(2)前記(1)ステップの溶解物に、メタノールと水との混合物またはエタノールと水との混合物を添加して沈殿物を生成させるステップであって、前記水は、前記混合物中のメタノールまたはエタノールの総体積に対して0%超過15%未満の体積比で添加されるステップと、
(3)前記(2)ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを含む前記ドリペネムの無水物結晶の製造方法を提供する。
(2)前記(1)ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを含む前記ドリペネムの無水物結晶の製造方法を提供する。
(2)前記(1)ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを含む前記ドリペネムの無水物結晶の製造方法を提供する。
(2)前記(1)ステップの溶解物に、水と有機溶媒との混合物を添加して沈殿物を生成させるステップと、
(3)前記(2)ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを含むドリペネムの無水物結晶の製造方法を提供する。
(1)ドリペネムをエチレングリコールまたはジメチルスルホキシドに溶解させるステップと、
(2)前記(1)ステップの溶解物に、メタノールと水との混合物またはエタノールと水との混合物を添加して沈殿物を生成させるステップであって、前記水は、前記混合物中のメタノールまたはエタノールの総体積に対して0%超過15%未満の体積比で添加されるステップと、
(3)前記(2)ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを経てドリペネムの無水物結晶を製造することができる。
(1)III型ドリペネム水和物またはIV型ドリペネム水和物を、メタノール、エタノール、メタノールと水との混合物、およびエタノールと水との混合物からなる群より選択される1種に添加して沈殿物を生成させるステップであって、前記水は、メタノールと水との混合物またはエタノールと水との混合物の総体積に対して0%超過15%未満の体積比で添加されるステップと、
(2)前記(1)ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを経てドリペネムの無水物結晶を製造することができる。
(1)無定形ドリペネムを、メタノールまたはエタノールに添加して沈殿物を生成するステップと、
(2)前記(1)ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを経てドリペネムの無水物結晶を製造することができる。
この方法では、出発物質として用いるドリペネムは特に限定しないが、好ましくは、無定形ドリペネムまたはドリペネムのジメチルスルホキシド溶媒化合物が使用され、製造方法は下記の通りである。
(1)ドリペネムを、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、ジメチルホルムアミド(DMF)、およびジメチルアセトアミド(DMAC)のうちの1種以上の溶媒に溶解させるステップと、
(2)前記(1)の溶解物に、水と有機溶媒との混合物を添加して沈殿物を生成させるステップと、
(3)前記(2)ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを経てドリペネムの無水物結晶を製造することができる。
実施例1.
ドリペネム1gを5mLのジメチルスルホキシドに溶解させた。20〜25℃で水4mLを添加した。その後、0〜5℃に冷却して2〜3時間撹拌した後、濾過して、アセトンで洗浄した。20〜25℃で15時間乾燥して、850mgのドリペネムのジメチルスルホキシド溶媒化合物を得、前記溶媒化合物をXRDで測定して結晶を観察し、主要ピーク(2θ)は5.5、11.0、11.7、15.1、15.6、18.4、21.4、22.2、23.8、24.6、29.8、30.6、31.6、32.4、35.0、35.3である(図1)。
実施例2.
無定形ドリペネム200mgをジメチルスルホキシド1mLに溶解させた後、水0.6mLおよびエタノール6mLを添加し、常温で3時間撹拌して沈殿物を熟成させた。前記熟成した沈殿物を濾過し、40〜45℃の温度で15時間乾燥して、170mgのVI型ドリペネムの無水物結晶を得た。
無定形ドリペネム200mgをジメチルスルホキシド1mLに溶解させた後、水0.3mLおよびエタノール6mLを添加し、常温で3時間撹拌して沈殿物を熟成させた。前記熟成した沈殿物を濾過し、40〜45℃の温度で15時間乾燥して、140mgのVI型ドリペネムの無水物結晶を得た。
無定形ドリペネム200mgをジメチルスルホキシド1mLに溶解させた後、水0.06mLおよびエタノール6mLを添加し、常温で3時間撹拌して沈殿物を熟成させた。前記熟成した沈殿物を濾過し、40〜45℃の温度で15時間乾燥して、100mgのVI型ドリペネムの無水物結晶を得た。
実施例1で製造した溶媒化合物1gをNMP3mLに溶解後、アセトン水溶液(H2O4.2mL、アセトン12mL)を滴加して1時間撹拌後、濾過する。アセトンで洗い、20−25℃で2時間乾燥して、VII型ドリペネムの無水化合物698mgを得た。
実施例1で製造した溶媒化合物1gをDMF3mLに溶解後、アセトン水溶液(H2O4.2mL、アセトン12mL)を滴加して1時間撹拌後、濾過する。アセトンで洗い、20−25℃で2時間乾燥して、VII型ドリペネムの無水化合物690mgを得た。
実施例1で製造した溶媒化合物1gをDMAC3mLに溶解後、アセトン水溶液(H2O4.2mL、アセトン12mL)を滴加して1時間撹拌後、濾過する。アセトンで洗い、20−25℃で2時間乾燥して、VII型ドリペネムの無水化合物690mgを得た。
無定形ドリペネム200mgをジメチルスルホキシド1mLに溶解させた後、水1.2mLおよびエタノール6mLを添加し、常温で3時間撹拌して沈殿物を熟成させた。前記熟成した沈殿物を濾過し、40〜45℃の温度で15時間乾燥して、140mgのIII型ドリペネムを得た。
無定形ドリペネム200mgをジメチルスルホキシド1mLに溶解させた後、水0.9mLおよびエタノール6mLを添加し、常温で3時間撹拌して沈殿物を熟成させた。前記熟成した沈殿物を濾過し、40〜45℃の温度で15時間乾燥して、120mgのIV型ドリペネムを得た。
実施例8.
IV型ドリペネム1gをメタノール28.5mLおよび水1.5mLに添加して、常温で3時間撹拌した後、生成された沈殿物を濾過して、アセトンで洗浄した。前記沈殿物を40〜45℃の温度で15時間乾燥して、833mgのVI型ドリペネムの無水物結晶を得た。
IV型ドリペネム1gをメタノール27mLおよび水1.5mLに添加して、常温で3時間撹拌した後、生成された沈殿物を濾過して、アセトンで洗浄した。前記沈殿物を40〜45℃の温度で15時間乾燥して、843mgのVI型ドリペネムの無水物結晶を得た。
IV型ドリペネム1gをメタノール30mLに添加して、常温で2時間撹拌した後、生成された沈殿物を濾過して、アセトンで洗浄した。前記沈殿物を30〜35℃の温度で15時間乾燥して、875mgのVI型ドリペネムの無水物結晶を得た。
IV型ドリペネム1gをメタノール25.5mLおよび水4.5mLに添加して、常温で3時間撹拌した後、生成された沈殿物を濾過して、アセトンで洗浄した。前記沈殿物を40〜45℃の温度で15時間乾燥して、850mgのIV型ドリペネムを得た。
実施例11.
無定形ドリペネム1gをメタノール30mLに添加して、常温で2時間撹拌した後、生成された沈殿物を濾過して、アセトンで洗浄した。前記沈殿物を30〜35℃の温度で15時間乾燥して、847mgのVI型ドリペネムの無水物結晶を得た。
無定形ドリペネム1gをエタノール30mLに添加して、常温で2時間撹拌した後、生成された沈殿物を濾過して、アセトンで洗浄した。前記沈殿物を30〜35℃の温度で15時間乾燥して、850mgのVI型ドリペネムの無水物結晶を得た。
無定形ドリペネム50g中の5gをジメチルスルホキシド(DMSO)25mLに溶解後、96%エタノール1Lに滴加して3時間撹拌した。残りの45gをジメチルスルホキシド(DMSO)225mLに溶解後、追加滴加して1時間撹拌し、濾過し、アセトンで洗い、40−45℃で3時間乾燥して、VI型ドリペネムの無水物結晶40gを得た。
無定形ドリペネム0.3gをイソプロピルアルコール6mLに添加して、常温で3時間撹拌した後、生成された沈殿物を濾過して、アセトンで洗浄した。前記沈殿物を40〜45℃の温度で15時間乾燥して、223mgの無定形ドリペネムを得た。
無定形ドリペネム0.3gをプロパノール6mLに添加して、常温で3時間撹拌した後、生成された沈殿物を濾過して、アセトンで洗浄した。前記沈殿物を40〜45℃の温度で15時間乾燥して、274mgの無定形ドリペネムを得た。
PCT公開特許第WO1995−029913号に開示されたI型ドリペネムを使用した。
PCT公開特許第WO1995−029913号に開示されたII型ドリペネムを使用した。
PCT公開特許第WO2001−072750号に開示されたIII型ドリペネムを使用した。
PCT公開特許第WO2001−072750号に開示されたIV型ドリペネムを使用した。
PCT公開特許第WO2008−006298号に開示されたV型ドリペネムを使用した。
1−1.XRD分析
本発明の溶媒化合物、VI型およびVII型ドリペネムの無水物結晶を分析するためにXRDを測定した。実施例1の溶媒化合物の無水物結晶ピーク(図1)、実施例3のVI型ドリペネムの無水物結晶ピーク(図2)、実施例7のVII型ドリペネムの無水物結晶ピーク(図10)、および比較例6〜10のI〜V型ドリペネム水和物のピーク(図4)を下記表1に示した。
本発明の実施例3のVI型ドリペネムの無水物結晶および既存のIV型ドリペネムを示差走査熱量測定法(Differential scanning calorimetry、DSC)で測定した時、分解温度がIV型ドリペネムより高いことが分かった(図6)。したがって、本発明のVI型ドリペネムの無水物結晶は、IV型ドリペネム水和物より高い温度で安定性に優れていることが分かった。
本発明の実施例3および実施例7のドリペネムの無水物結晶および比較例9のIV型ドリペネム水和物の水分含有量を測定し、結果を下記表2に示した。
本発明の実施例3のVI型およびドリペネムの無水物結晶の溶解度を測定し、比較例9のIV型ドリペネムと溶解度を比較した。
Claims (15)
- ドリペネムの無水物結晶。
- XRD(X線回折分析)グラフで11.00±0.2、12.55±0.2、15.05±0.2、16.18±0.2、17.81±0.2、18.83±0.2、19.35±0.2、21.56±0.2、25.02±0.2、および30.35±0.2度のピーク値を有することを特徴とする請求項1に記載のドリペネムの無水物結晶。
- 図2のXRD(X線回折分析)値を有することを特徴とする請求項1に記載のドリペネムの無水物結晶。
- XRD(X線回折分析)グラフで9.7±0.2、12.7±0.2、14.7±0.2、15.4±0.2、16.7±0.2、17.8±0.2、20.1±0.2、21.3±0.2、23.0±0.2、24.3±0.2、27.5±0.2、30.5±0.2、31.1±0.2、36.8±0.2度のピーク値を有することを特徴とする請求項1に記載のドリペネムの無水物結晶。
- 図10のXRD(X線回折分析)値を有することを特徴とする請求項1に記載のドリペネムの無水物結晶。
- DSC(示差走査熱量測定)グラフで200〜240℃におけるピーク値を有することを特徴とする請求項1に記載のドリペネムの無水物結晶。
- 図5のDSC(示差走査熱量測定)値を有することを特徴とする請求項1に記載のドリペネムの無水物結晶。
- 図11のDSC(示差走査熱量測定)値を有することを特徴とする請求項1に記載のドリペネムの無水物結晶。
- 前記ドリペネムの無水物結晶は、2%未満の含水率を有することを特徴とする請求項1に記載のドリペネムの無水物結晶。
- 前記ドリペネムの無水物結晶は、20〜25℃の温度で30〜65mg/mLの溶解度を有することを特徴とする請求項1に記載のドリペネムの無水物結晶。
- (1)ドリペネムをエチレングリコールまたはジメチルスルホキシドに溶解させるステップと、
(2)前記(1)ステップの溶解物に、メタノールと水との混合物またはエタノールと水との混合物を添加して沈殿物を生成させるステップであって、前記水は、前記混合物中のメタノールまたはエタノールの総体積に対して0%超過15%未満の体積比で添加されるステップと、
(3)前記(2)ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを含むドリペネムの無水物結晶の製造方法。 - (1)III型ドリペネム水和物またはIV型ドリペネム水和物を、メタノール、エタノール、メタノールと水との混合物、およびエタノールと水との混合物からなる群より選択される1種で添加して沈殿物を生成させるステップであって、前記水は、メタノールと水との混合物またはエタノールと水との混合物の総体積に対して0%超過15%未満の体積比で添加されるステップと、
(2)前記(1)ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを含むドリペネムの無水物結晶の製造方法。 - (1)無定形ドリペネムを、メタノールまたはエタノールに添加して沈殿物を生成させるステップと、
(2)前記(1)ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを含む前記ドリペネムの無水物結晶の製造方法。 - (1)ドリペネムを、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、ジメチルホルムアミド(DMF)、およびジメチルアセトアミド(DMAC)からなる群より選択される1種以上に溶解させるステップと、
(2)前記(1)ステップの溶解物に、水と有機溶媒との混合物を添加して沈殿物を生成させるステップと、
(3)前記(2)ステップの沈殿物を濾過および乾燥するステップとを含む前記ドリペネムの無水物結晶の製造方法。 - ドリペネムの溶媒化合物であって、前記溶媒は、エチレングリコールまたはジメチルスルホキシドであることを特徴とするドリペネムの溶媒化合物。
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