TW201823248A - Ｃ－ｍｅｔ酪氨酸激酶抑制劑的製備方法 - Google Patents

Abstract

本發明涉及一種C-Met酪氨酸激酶抑制劑的製備方法。具體涉及式(I)所示化合物9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸鹽晶型III的製備方法，該方法不僅工藝路線簡短，反應條件溫和、可控，污染小，非常適合工業化生產，而且產品收率高、純度高。

Description

C-MET酪氨酸激酶抑制劑的製備方法

本發明涉及醫藥生產領域，具體涉及9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸鹽晶型III的製備方法。

9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(簡稱“式(I)化合物”)是由江蘇豪森公司研究開發的，是一種C-Met酪氨酸激酶抑制劑，可有效阻斷HGF/C-Met信號傳導途徑，達到治療哺乳動物的異常細胞生長(如癌症)的目的。

式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型III具有溶解度高、穩定性好的特點，特別適用於藥物製劑。CN 201410378371.3首 次公開了式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型III的製備方法，該專利通過在HPLC小瓶中，將式(I)化合物溶於甲醇中，加入甲磺酸溶液，室溫下攪拌約2天，然後在100℃的真空乾燥箱中乾燥1天，得到式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型III。此方法不僅反應時間長，增加了工化業生產的成本，而且收率低，降低了生產效率，不利於工業放大生產。

因此，需要開發出一種更經濟環保的製備式(I)化合物晶型III的工業化方法。

本發明的目的是克服現有技術的不足之處，提供一種工業化生產式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型III的方法。

本發明工業化生產式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型III的方法，包括如下步驟：通過式(I)化合物與甲磺酸在偶極非質子溶劑或非極性溶劑中成鹽析晶得到。

優選地，所述製備方法包括如下步驟：將式(I)化合物溶於偶極非質子溶劑或非極性溶劑中，加入甲磺酸，過濾，濾液攪拌析晶，得到式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型III。

優選地，式(I)化合物與甲磺酸的摩爾比為1：1至10，更優選1：3至5，最優選1：3至4。

優選地，式(I)化合物與偶極非質子溶劑的品質體積 (g/ml)比為1：5至15，更優選1：8至10，最優選1：10。

優選地，式(I)化合物與非極性溶劑的品質體積(g/L)比為1：5至15，更優選1：8至10，最優選1：9。

優選地，所述偶極非質子溶劑選自丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺或二甲亞碸；更優選N,N-二甲基甲醯胺。

優選地，所述非極性溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯或四氫呋喃；更優選為二氯甲烷。

優選地，所述攪拌溫度為0℃至50℃，更優選20℃至30℃，最優選20℃至25℃。

優選地，所述攪拌時間為1至24h，更優選7至10h。

特別優選地，本發明工業化生產式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型III的方法，包括如下步驟：將式(I)化合物和N,N-二甲基甲醯胺加入到反應容器中，滴加3至4當量的甲磺酸，控溫20℃至25℃，攪拌；過濾，濾液20℃至25℃下攪拌反應；過濾，濾餅用N,N-二甲基甲醯胺洗滌；濾餅105℃真空乾燥，得式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型III。

本發明具有如下技術效果：

1、採用本發明方法製備的式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型III具有良好的穩定性，通過影響因素試驗發現晶型III樣品在高溫(60℃)、高濕(25℃/RH92.5%)和強光條件下放置10天，未發生晶型轉變和化學降解。

2、本發明工藝路線簡短，反應條件溫和、可控，污染小，非常適合工業化生產；

3、終產物成鹽後無需要精製和轉晶，直接得到所需晶 型，產物收率高、純度高，產物收率達到80%以上，純度達到99%以上。

第1圖：9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸鹽晶型III的X-粉末衍射圖譜。

為使本發明所解決的技術問題、技術方案及有益效果更加清楚明白，以下結合實施例，對本發明進行進一步詳細說明。但並非是對本發明的限制，凡是依照本發明公開內容所作的任何本領域的同等替換，均屬於本發明的保護範圍。

實施例1

將9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(450g)和N,N-二甲基甲醯胺(4.5L)加入到三口瓶中，滴加甲磺酸(373g)，控溫20℃至25℃，攪拌50至60分鐘；過濾，濾液20℃至25℃下攪拌反應7至8小時；過濾，濾餅用N,N-二甲基甲醯胺(300mL)洗滌；濾餅105℃真空乾燥15至16小時，得9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸鹽晶型III(464g)，收率85.3%，純度99.9%，其X-粉末衍射圖譜如第1圖所示。

實施例2

將9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(450g)和二氯甲烷(4.0L)加入到三口瓶中，滴加甲磺酸(373g)，控溫20℃至25℃，攪拌50至60分鐘；過濾，濾液20℃至25℃下攪拌反應7至8小時；過濾，濾餅用二氯甲烷(300mL)洗滌；濾餅100℃真空乾燥15至16小時，得9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸鹽晶型III(461g)，收率84.6%，純度99.4%，其X-粉末衍射圖譜基本如第1圖所示。

實施例3

將9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(2.3kg)和N,N-二甲基甲醯胺(22.0L)加入到三口瓶中，滴加甲磺酸(1.5kg)，控溫20℃至25℃，攪拌50至60分钟；過濾，濾液20℃至25℃下攪拌反應9至10小时；過濾，濾饼用N,N-二甲基甲醯胺(1.0L)洗滌；濾饼105℃真空乾燥15至16小时，得9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的甲磺酸鹽晶型III(2.35kg)，收率84.7%，純度99.5%，其X-粉末衍射圖谱基本如第1圖所示。

實驗例4產品穩定性研究

將實施例1製備得到的甲磺酸鹽晶型III樣品在置於 高溫、高濕和光照條件下，敞口放置10天，並定期觀察晶體的外觀變化和檢測樣品中式(I)化合物甲磺酸鹽的含量變化，其結果列於表1。

表1不同影響因素條件下考察結果如下：

結果表明，本發明方法製備得到的甲磺酸鹽晶型III，其外觀及含量未發生物理變化和化學變化，說明本發明方法製備得到的甲磺酸鹽晶型III質量穩定可控，方便存儲與運輸，符合藥用要求。

Claims (9)

1. 式(I)化合物的甲磺酸鹽晶型III的製備方法，其特徵在於，通過式(I)化合物在偶極非質子溶劑或非極性溶劑中成鹽析晶製得，
2. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟：將式(I)化合物溶於偶極非質子溶劑或非極性溶劑，加入甲磺酸，過濾，濾液攪拌析晶。
3. 如申請專利範圍第1或2項所述的製備方法，其特徵在於，所述式(I)化合物與甲磺酸的摩爾比為1：1至10，優選1：3至5，更優選1：3至4。
4. 如申請專利範圍第1或2項所述的製備方法，其特徵在於，所述式(I)化合物與偶極非質子溶劑的品質體積(g/ml)比為1：5至15，優選1：8至10，更優選1：10。
5. 如申請專利範圍第1或2項所述的製備方法，其特徵在於，所述式(I)化合物與非極性溶劑的品質體積(g/ml)比為1：5至15，優選1：8至10，更優選1：9。
6. 如申請專利範圍第1或2項所述的製備方法，其特徵在於，所述偶極非質子溶劑選自丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺或二甲亞碸，優選 N, N-二甲基甲醯胺。
7. 如申請專利範圍第1或2項所述的製備方法，其特徵在 於，所述非極性溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯或四氫呋喃，優選二氯甲烷。
8. 如申請專利範圍第1或2項所述的製備方法，其特徵在於，所述攪拌溫度為0℃至50℃，優選20℃至30℃，更優選20℃至25℃。
9. 如申請專利範圍第1或2項所述的製備方法，其特徵在於，所述攪拌時間為1至24h，優選7至10h。