CN101531623A - 多尼培南的制备方法及其重要中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式(I)结构的吡咯烷衍生物的中间体；本发明还提供了式(I)化合物的制备方法；以及由该化合物为原料制备多尼培南的方法。本发明提供的式(I)化合物的制备方法简单，用于制备多尼培南时，可以采取“一锅烩”的方法进行，该方法成本低、操作简便，适合于规模化生产多尼培南。
Description
技术领域
本发明属于有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种新的吡咯烷衍生物及制备方法，以及用它制备多尼培南的方法。
背景技术
碳青霉烯(carbapenem)是一类广谱的抗生素，已经上市的该类药物有亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)等。多尼培南(doripenem)是一个2位侧链是氨基磺酰胺取代的吡咯烷，是由日本盐野义制药株式会社开发的碳青霉烯类新广谱抗生素，具有抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定的特点。主要用于腹腔感染、下呼吸道感染、妇科感染、泌尿生殖道感染、股关节感染、皮肤和软组织感染、心内膜炎、重症脑膜炎、败血症等重症感染，往往是其他抗感染药无效情况下的最后一道防线。
多尼培南的合成方法较多，主要路线是用[4R-[4α，5β，6(R*)]]-4-硝基苄基-3-[(二苯基膦基)氧基]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(也称MAP)和侧链(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨基磺酰胺基)甲基-4-巯基吡咯烷反应生成保护的多尼培南，然后用三氯化铝脱保护制备多尼培南(中国专利92111069)，该路线使用的侧链中的巯基不太稳定，一般需制成盐酸盐或甲磺酸盐等形式，使得后续的反应中需加入大量的有机碱中和，造成不必要的浪费和环保方面的压力；同时，用三氯化铝脱保护后，铝离子很难从体系中除尽，产品纯化难度较大。
发明内容
本发明的内容是提供一种式(I)结构的吡咯烷衍生物的中间体；本发明还提供了式(I)化合物的制备方法；以及由该化合物为原料制备多尼培南的方法。本发明提供的式(I)化合物的制备方法简单，用于制备多尼培南时，可以采取“一锅烩”的方法进行，该方法成本低、操作简便，适合于规模化生产多尼培南。
其中：R1和R2独立的表示氢或氨基保护基，也可以是式(II)，
其中：R4、R5独立的表示氢或氨基保护基；
R3表示是氢或氨基保护基。
本发明还提供了式(I)化合物的制备方法，该方法主要包括：
a、式(III)化合物，在-10-80℃范围内，三氯化铁做催化剂通空气或氧气氧化，低级脂肪醇做溶剂，直接析出固体；
b、上步生成物和N-叔丁基羟基硫酰胺反应，生成式(I)化合物。其中的R3表示是氢或PNZ或BOC。
本发明还提供了一种制备多尼培南的方法，其特征在于：它是由式(I)化合物为原料，制备方法包括：
a、式(I)化合物和正三丁基磷反应，打开双硫键，在不需要提纯的条件下，再加入式(V)化合物(也称MAP)反应；
b、以上生成物经氢化脱保护制成多尼培南。
下面通过用实施例具体地说明本发明。
实施例1
步骤1、双[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-羟甲基-吡咯烷-4基]-二硫化物的制备：
在250ml的三口瓶中，加入(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-羟甲基-4巯基吡咯烷粗品(CN92111069实施例4，步骤7的产物)(6.93g，30mmol)和甲醇(50ml)搅拌溶解，冰盐浴降温到0℃以下，加入三氯化铁甲醇溶液(0.02g/20ml)，45℃通入氧气氧化10-15小时。抽滤，析出固体，过滤干燥，得到产物(4.8g，收率69％)。
步骤2、双[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-(磺酰胺基氨基)甲基-吡咯烷-4基]-二硫化物的制备：
在干燥的500ml的三口瓶中，加入上步产物(4.6g，0.01mol)和四氢呋喃(460ml)，再加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(3.31g)，N-叔丁基羟基硫酰胺(3g)，室温慢慢加入三苯基膦(5.2g/四氢呋喃46ml)溶液，反应5小时，过滤掉固体，浓缩，用硅胶柱层析，得到产物(5.1g，收率82.5％)。
步骤3、保护的多尼培南的制备：
在干燥的200ml的三口瓶中加入上步产物(2.4g，3.88mmol)和四氢呋喃(20ml)，搅拌溶解，冰盐浴冷却，滴加50％的正三丁基磷/乙酸乙酯溶液(3.14g，7.77mmol)，搅拌反应5h；再加入MAP(4.2g，7mmol)的乙腈(30ml)溶液，同时加入二异丙基乙胺(1.8ml)，搅拌反应过夜。
加入2M的盐酸(12.5ml)，加入乙酸乙酯，室温搅拌2小时后，分出有机相，水洗，干燥，浓缩。得到产物(2.8g，收率60％)。
步骤4、多尼培南的制备：
在干燥的2000ml的压力釜中，加入上步保护的多尼培南(1.5g，2.22mol)，加入甲醇(40ml)，搅拌溶解，用氩气置换空气，加5％钯炭(1.5g)，密闭反应釜，氢气置换氩气，室温下，加压0.2MPa，反应3h。
过滤回收钯炭，35℃以下，减压回收溶剂，加入异丙醇析出固体，甲醇/异丙醇重结晶，干燥，得到目标产物(0.52g，收率61％)。
Claims (8)
1.具有式(I)结构的吡咯烷衍生物中间体：
其中：R1和R2独立的表示氢或氨基保护基，也可以是式(II)，
其中：R4、R5独立的表示氢或氨基保护基；
R3表示是氢或氨基保护基。
2.根据权利要求1，所示的式(I)化合物中，R1表示氢或PNZ或BOC，R2表示氢或是式(II)，
其中：R4表示氢或PNZ或BOC，R5表示氢或PNZ或BOC；
R3表示是氢或PNZ或BOC；
其中：PNZ表示对硝基苄氧羰基，BOC表示叔丁氧羰基。
3.根据权利要求1，所示的式(I)化合物中，R1表示氢，R2表示是式(II)，
其中：R4和R5均表示是氢；
R3表示是氢或PNZ或BOC；
其中：PNZ表示对硝基苄氧羰基，BOC表示叔丁氧羰基。
4、制备权利要求1所示的式(I)化合物的方法，主要包括：
a、式(III)化合物，在-10-80℃范围内，三氯化铁做催化剂通空气或氧气氧化，低级脂肪醇做溶剂反应，直接析出固体；
b、上步生成物和N-叔丁基羟基硫酰胺反应，生成式(I)化合物。
5、根据权利要求4，a步反应的温度优选40-50℃。
6、一种制备多尼培南的方法，其特征在于：它以式(I)化合物为原料，制备方法包括：
a、式(I)化合物和正三丁基磷反应，打开双硫键，在不需要提纯的条件下，再加入式(V)化合物反应；
b、以上生成物经氢化脱保护制成多尼培南。
7.根据权利要求6，其特征在于：a步中，式(I)化合物溶于有机溶剂中，在0℃以下，加入正三丁基磷的乙酸乙酯溶液，搅拌反应1-5小时后，再加入式(V)化合物反应，经纯化得到固体生成物。
8.根据权利要求6，其特征在于：b步中，a步反应的生成物经氢化还原，生成多尼培南。
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Addressee: Beijing Aleznova Pharmaceutical Co., Ltd. Document name: Notification that Application Deemed to be Withdrawn |
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Application publication date: 20090916 |