CN100406456C - 莨菪品酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备通式(1)的莨菪品酯的新方法,其中X-以及R1和Ar基具有权利要求和说明书中所述定义。

Description

莨菪品酯的制备方法
本发明涉及一种制备通式1的莨菪品酯的新方法
Figure C0282656100051
其中X-以及R1和Ar基具有权利要求和说明书中所述定义。
发明背景
抗胆碱能药可适合用于治疗多种疾病。这里着重指出的例如治疗哮喘病或COPD(慢性的阻塞性肺病)。为治疗该疾病,例如WO92/16528建议具有莨菪品、莨菪醇(Tropenol)或者莨菪碱基结构的抗胆碱能药。
WO92/16528的目的是制备抗胆碱能的有效化合物,其特征在于长时期的效力。为实现该目的,WO92/16528公开了除了其它的莨菪品、莨菪醇或者莨菪碱的联苯甲酰酯。
为治疗慢性疾病,常常希望制备具有较长有效的药物。这通常确保能够在较长期间内在体内提供达到治疗效果所必要的活性物质浓度,而不必非常频繁地屡次给以药物。此外,以较长的时间间隔服用高计量的活性物质有助于病人的良好感觉。特别合乎愿望的是提供一种药物,通过每天服用一次(一次剂量)该药物有治疗的良好作用。每天一次地使用的优点在于,病人能相对快地养成在白天的确定时间有规律服药的习惯。
为了能够作为每天一次地使用的药物,使用的有效药物要满足特别要求。首先,服药后应很快产生预期效果,理想情况下,在随后的较长时间内其具有尽可能恒定的效力。另一方面,药物的作用时间应基本上不超过约一天。理想情况下,有效物质表现出类似这样的效果特征,使其能够可控地制备每天使用一次的药物,并含有治疗有效剂量的活性物质。
实验发现,WO92/16528公开的莨菪品、莨菪醇或者莨菪碱的酯不能够满足这些提高的要求。因为其特别长的有效期明显超出了上述约一天的时间间隔,所以不能用于每天服用一次的治疗。
不同于WO92/16528公开的示例性化合物,如果使用式1的莨菪品酯,可以制备每天一次给药的抗胆碱有效的药物:
Figure C0282656100061
其中X-以及取代基R1和Ar具有下面所述的定义。
除了WO92/16528公开的制备莨菪品酯的合成方法,例如EP418716A1中也公开了一种制备莨菪品酯的方法。现有技术已知的方法也可用于制备式1的化合物。然而这些合成途径涉及部分复杂的、是由多步合成步骤组成的做法。
本发明的目的是提供一种合成方法,该方法可以更简单的合成通式1化合物。
发明详述
令人惊讶地发现,可以在一个反应步骤中得到式1的化合物,
Figure C0282656100062
其中,X-以及R1和Ar具有下面所述的定义,是使用式2化合物作为原料。
Figure C0282656100071
相应地,本发明涉及一种制备式1化合物的方法
其中
X-为氯、溴、碘、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐;
R1为羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、CF3或氟;
Ar为选自苯基、萘基、噻吩基和呋喃基的取代基,其可以被一个或两个选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、氟、氯、溴或CF3中的取代基所取代,
其特征在于,式2的化合物在一步骤中与式3的化合物反应
Figure C0282656100073
式2中
Y-为氯、溴、碘、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐
式3中
R为选自羟基、甲氧基、乙氧基、O-N-琥珀酰亚胺、O-N-邻苯二甲酰亚胺、苯氧基、硝基苯氧基、氟苯氧基、五氟苯氧基、乙烯氧基、2-烯丙氧基、-S-甲基、-S-乙基和-S-苯基中的取代基并且取代基R1和Ar具有上述定义。
优选本发明涉及一种制备式1化合物的方法
Figure C0282656100081
其中
X-为溴、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐;
R1为羟基、甲基、CF3或氟;
Ar为选自苯基、噻吩基和呋喃基中的取代基
其特征在于,式2的化合物在一个步骤中与式3的化合物反应
Figure C0282656100082
式2中
Y-为溴、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐
Figure C0282656100083
式3中
R为选自羟基、O-N-琥珀酰亚胺、O-N-邻苯二甲酰亚胺、乙烯氧基和2-烯丙氧基的取代基并且R1和Ar具有上述定义。
特别优选本发明涉及一种制备式1化合物的方法
Figure C0282656100091
其中
X-为溴、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐;
R1为羟基或甲基;
Ar为苯基或噻吩基,
其特征在于,式2的化合物在一个步骤中与式3的化合物反应,
Figure C0282656100092
式2中
Y-为溴甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐
Figure C0282656100093
式3中
R为选自羟基、O-N-琥珀酰亚胺、O-N-邻苯二甲酰亚胺、乙烯氧基和2-烯丙氧基中的取代基,优选乙烯氧基和2-烯丙氧基并且R1和Ar具有上述定义,反应。
本发明方法按如下所述进行。
在第一步中,式3化合物溶于合适的有机溶剂中,优选在极性有机溶剂中,特别优选在选自乙腈、硝基甲烷、甲酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和二甲基乙酰胺的溶剂中,上述溶剂中特别优选为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基乙酰胺。按照本发明特别优选的是二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷,其中特别优选后者。
每摩尔所使用的式3化合物优选加入0.5~2L,特别优选0.75~1.5L的所述溶剂。
3化合物的选择是有用的,在其与式2化合物反应前使之活化。作为式3化合物使用其中R=OH的衍生物,例如本发明优选使用的相应的活化试剂,如羰基二咪唑、羰基二-1,2,4-三唑、二环己基碳化二亚胺或乙基二甲基氨基丙基碳化二亚胺,其中在本文中特别优选使用羰基二咪唑。每摩尔使用的R=羟基的化合物3,使用1~2摩尔的偶联剂。优选使用1~1.5摩尔的偶联剂。优选如在R=羟基情况下使用上述偶联剂,在进行下述的进一步反应前,所得的反应混合物优选在15~35℃温度范围内,优选在20~25℃下搅拌1~8小时,优选3~7小时。
上述溶剂中的3的反应混合物,当R=羟基情况下任选地加入一种上述偶联剂后,然后调节其温度小于30℃,优选为-20~20℃的温度,特别优选为-10~5℃的温度,并加入式2化合物。以最初使用的化合物3计,可以化学计量加入式2化合物。不过根据本发明,优选是32过量。根据本发明,每摩尔使用的化合物3使用的2为0.5~1摩尔,优选0.7~0.95摩尔,特别优选0.75~0.9摩尔。
然后,上述反应混合物中加入溶解在上述溶剂中的合适的碱。这里可以使用有机碱或无机碱。作为有机碱优选使用碱金属的咪唑化物(imidazolide),例如它可以由碱金属和咪唑或者碱金属氢化物和咪唑就地生成。作为碱金属咪唑化物优选为锂、钠或钾的咪唑化物,其中根据本发明优选咪唑化钠或咪唑化锂。特别优选使用咪唑化锂。作为无机碱优选为锂、钠或钾的氢化物。特别优选使用氢化钠作为无机碱。上述所有碱中特别优选使用咪唑化锂。
如要得到其中R1表示羟基的式1的化合物,代替上述的碱催化反应,在温和反应条件下的酯交换反应是有利的。在此可以有利地使用沸石作为催化剂。
使用一种上述的碱进行反应,每摩尔使用的化合物2至少使用化学计量的碱。优选每摩尔使用的化合物2使用1~1.5摩尔,优选1.1~1.3摩尔的碱。以溶液形式加入碱,特别是在本发明优选情况下和预先就地生成的碱性咪唑化锂的情况下,为此优选使用的溶剂,就是已经使用于进行上述步骤的溶剂。每摩尔反应的碱优选使用0.3~1.3升,特别优选0.5~1升上述的溶剂。加碱结束后,在15~35℃温度范围内,优选在20~25℃下搅拌4~48小时,优选8~36小时。
在恒定温度下向这样形成的悬浮液中加入酸H-X。根据所要求的通式1最终产物中的离子X-确定所选择的酸。就本发明而言,优选合成其中X-表示溴的通式1化合物,以下描述制备本发明优选的含溴的通式1最终产物。对于技术人员来说,通过适当选择试剂H-X而可按类似技术和方式制备X-不是溴的化合物的相应方法是明显的。
为了制备其中X-=溴的式1化合物,在恒定温度下,以使用的式3化合物计,优选加入的溴化氢2~4摩尔,更优选2~3摩尔,最优选2.2~2.6摩尔。所使用的溴化氢既可以气态形式,也可以溶液,优选是以饱和溶液形式加入。本发明优选以溴化氢溶解在冰醋酸的形式加入。这里特别优选使用33%溴化氢的冰醋酸溶液。加入结束后,在恒定温度下,也可以在冰冷却下搅拌(0.5~6小时)。
然后得到的溶液与非极性的有机溶剂混合,优选与选自丙酮、甲苯、乙酸正丁酯。二氯甲烷、二乙基醚、四氢呋喃和二噁烷,特别优选甲苯或丙酮中的一种溶剂进行混合。
充分混合后,分离结晶产物,并用上述非极性溶剂洗涤。为了分离水溶性杂质,用水溶性的溴化物溶液,例如溴化钠或溴化钾溶液处理粗产物。
如果需要,可以继续纯化这样得到的式1化合物,通过使用硅胶的层析法,或借助重结晶从适合的溶剂,例如低级醇,如异丙醇进行纯化。
通过使用现有技术中已知的式2化合物作为起始原料合成结构式1,只经一步反应的步骤就成功得到了有抗胆碱能效果的结构。
相应地,本发明的另一方面涉及使用式2的化合物
Figure C0282656100111
其中
Y-为氯、溴、碘、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐
作为原料,来合成式1的化合物
Figure C0282656100121
其中
X-为氯、溴、碘、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐;
R1为羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、CF3或氟;
Ar为选自苯基、萘基、噻吩基和呋喃基的取代基,其可以被一个或两个选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、氟、氯、溴或CF3的取代基一取代或两取代。
本发明优选涉及使用式2的化合物
Figure C0282656100122
其中
Y-为溴、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐作为起始原料来合成式1的化合物
Figure C0282656100123
其中
X-为溴、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐;
R1为羟基、甲基、CF3或氟;
Ar为选自苯基、噻吩基和呋喃基中的取代基。
本发明特别优选涉及使用式2的化合物
Figure C0282656100131
其中
Y-为溴、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐作为起始原料来合成式1的化合物
Figure C0282656100132
其中
X-为溴、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐;
R1为羟基或甲基;
Ar为苯基或噻吩基。
以下实施例用于示范性说明进行的合成方法。其只可理解为示范性说明上述方法,而不是在内容上限定本发明。
实施例1:2,2-二苯基丙酸莨菪品酯-甲基溴:
Figure C0282656100133
向2,2-二苯基丙酸(1629g,7.2mol)的N-甲基吡咯烷酮(9L)溶液中分批加入羰基二咪唑(1206g,7.44mol),然后室温(约23℃)下搅拌5小时。反应混合物在-3℃冷却。向反应混合物中加入莨菪品甲基溴(1501g,6.0mol)。然后滴加咪唑化锂(由氢化锂(59.6g;7.12mol)及咪唑(490.2g,7.2mol)制备)在5L N-甲基吡咯烷酮中的溶液。室温下搅拌17小时。在18-28℃冷却下向所得悬浮液中加入溴化氢溶液(33%在冰醋酸中;2460ml,14.25mol)。悬浮液在冰浴中搅拌,随后和甲苯(14L)混合。过滤,得到的滤饼用5500ml的30%溴化钾溶液悬浮两次并抽滤。这样得到的物质在40℃干燥箱中干燥。
产量:2359.3g=85.8%d.Th(理论值)。
为了纯化,将粗产物(2100g)从35.7L异丙醇中重结晶。
产量:1562.2g;无色片状。
用类似技术和方式可以一步的合成步骤得到:
实施例2:(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(羟基二-2-噻吩乙酰)氧]-9,9-二甲基-3-氧杂 -9-氮鎓环[3.3.1.0 2.4 ]壬烷-溴化物
Figure C0282656100141

Claims (10)

1.制备式1化合物的方法
Figure C028265610002C1
其中
X-为氯、溴、碘、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐;
R1为羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、CF3或氟;
Ar为选自苯基、萘基、噻吩基和呋喃基中的取代基,其可以被一个或两个选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、氟、氯、溴或CF3的取代基进行一取代或者二取代,
其特征在于,式2的化合物在一个步骤中与式3的化合物反应
Figure C028265610002C2
式2中
Y-为氯、溴、碘、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐,
式3中
R为选自羟基、甲氧基、乙氧基、O-N-琥珀酰亚胺、O-N-邻苯二甲酰亚胺、苯氧基、硝基苯氧基、氟苯氧基、五氟苯氧基、乙烯氧基、2-烯丙氧基、-S-甲基、-S-乙基和-S-苯基的取代基并且
R1为羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、CF3或氟;
Ar为选自苯基、萘基、噻吩基和呋喃基中的取代基,其可以被一个或两个选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、氟、氯、溴或CF3的取代基进行一取代或者二取代。
2.根据权利要求1的方法,为了制备式1化合物
其中
X-为溴、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐;
R1为羟基、甲基、CF3或氟;
Ar为选自苯基、噻吩基和呋喃基的取代基
其特征在于,式2的化合物在一个步骤中与式3的化合物反应,
式2中Y-为溴、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐,
式3中R为选自羟基、O-N-琥珀酰亚胺、O-N-邻苯二甲酰亚胺、乙烯氧基和2-烯丙氧基中的取代基并且
R1为羟基、甲基、CF3或氟;
Ar为选自苯基、噻吩基和呋喃基。
3.根据权利要求1或2制备式1化合物的方法,其中
X-为溴、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐;
R1为羟基或甲基;
Ar为苯基或噻吩基,
其特征在于,式2的化合物在一个步骤中与式3的化合物反应,
式2中,Y-为溴、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐,
式3中,R为选自羟基、O-N-琥珀酰亚胺、O-N-邻苯二甲酰亚胺、乙烯氧基和2-烯丙氧基中的取代基,并且Ar为选自苯基或噻吩基,R1为羟基或甲基。
4.根据权利要求1至2中之一的方法,其特征在于,反应是在一种有机溶剂中进行,有机溶剂选自乙腈、硝基甲烷、甲酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和二甲基乙酰胺。
5.根据权利要求1至2中之一的方法,其特征在于,在使用其中R=OH的式3化合物情况下,使用选自羰基二咪唑、羰基二-1,2,4-三唑、二环己基碳化二亚胺和乙基二甲基氨基丙基碳化二亚胺中的活化试剂。
6.根据权利要求1至2中之一的方法,其特征在于,反应在温度小于30℃下进行。
7.根据权利要求1至2中之一的方法,其特征在于,反应在温度在-20至20℃下进行。
8.根据权利要求1至2中之一的方法,其特征在于,反应是在有有机碱或无机碱的存在下进行。
9.根据权利要求1至2中之一的方法,其特征在于,在其中R1表示羟基的式1化合物情况下,反应是在有沸石作为催化剂的存在情况下进行。
10.使用式2化合物作为起始原料合成式1化合物
Figure C028265610004C1
式2中
Y-为氯、溴、碘、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐,
Figure C028265610004C2
式1中
X-为氯、溴、碘、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐;
R1为羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、CF3或氟;
Ar为选自苯基、萘基、噻吩基和呋喃基中的取代基,其可以被一个或两个选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、氟、氯、溴或CF3中的取代基进行一取代或者二取代。
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