EA007230B1 - Способ получения скопиновых эфиров - Google Patents
Способ получения скопиновых эфиров Download PDFInfo
- Publication number
- EA007230B1 EA007230B1 EA200400875A EA200400875A EA007230B1 EA 007230 B1 EA007230 B1 EA 007230B1 EA 200400875 A EA200400875 A EA 200400875A EA 200400875 A EA200400875 A EA 200400875A EA 007230 B1 EA007230 B1 EA 007230B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- hydroxy
- bromine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical class C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- -1 phenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- VRAVWQUXPCWGSU-UHFFFAOYSA-N bis(1h-1,2,4-triazol-5-yl)methanone Chemical compound N1=CNN=C1C(=O)C=1N=CNN=1 VRAVWQUXPCWGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 claims description 2
- FAPVBPRVMURJKM-UHFFFAOYSA-N O[Cl]F Chemical compound O[Cl]F FAPVBPRVMURJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- VNIGOEWLNPGGQW-UHFFFAOYSA-N lithium;imidazol-3-ide Chemical compound [Li+].C1=C[N-]C=N1 VNIGOEWLNPGGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FIMXSEMBHGTNKT-UPGAHCIJSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)C(O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-UPGAHCIJSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- NMGODFWGUBLTTA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N)C(=O)NC2=C1 NMGODFWGUBLTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- MAPRDOKILZKGDP-UHFFFAOYSA-N bromo-chloro-iodomethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(Cl)(Br)I MAPRDOKILZKGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLHLYJHNOCILIT-UHFFFAOYSA-N 4-o-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 1-o-[2-[4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-4-oxobutanoyl]oxyethyl] butanedioate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCC(=O)OCCOC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O QLHLYJHNOCILIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- MGWVXCJVOQWUQG-UHFFFAOYSA-N bromomethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CBr MGWVXCJVOQWUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M chembl2146143 Chemical group [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- JTDDTDXTQHFZST-UHFFFAOYSA-N potassium;imidazol-3-ide Chemical class [K+].C1=C[N-]C=N1 JTDDTDXTQHFZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Inorganic materials [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
В изобретениии описан новый способ получения скопиновых эфиров общей формулы 1в которой Xи остатки Rи Ar могут иметь указанные в формуле изобретения и в описании значения.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения скопиновых эфиров общей формулы 1
в которой X' и остатки К1 и Аг могут иметь указанные в формуле изобретения и в последующем описании значения.
Предпосылки создания изобретения
Применение антихолинергических средств оказывается целесообразным с терапевтической точки зрения при большом числе заболеваний. При этом особо следует отметить, например, терапию астмы или ХОЗ Л (хроническое обструктивное заболевание легких). Для лечения подобных заболеваний в XV О 92/16528 были предложены антихолинергические средства, основу молекулы которых образует скопиновый, тропеноловый или же тропиновый скелет.
Положенная в основу заявленного в 9/0 92/16528 изобретения задача состояла в том, чтобы предложить обладающие антихолинергической активностью соединения, характеризующиеся длительно сохраняющимся действием. Для решения этой задачи в 9/0 92/16528 были предложены среди прочих бензилаты скопина, тропенола или же тропина.
Для медикаментозной терапии хронических заболеваний часто желательно располагать лекарственными средствами, обладающими продолжительным действием. За счет этого, как правило, удается в течение длительного промежутка времени обеспечить поддержание в организме необходимой для достижения терапевтического эффекта концентрации действующего вещества без необходимости излишне частого повторного приема лекарственного средства. В остальном же введение в организм действующего вещества с меньшей периодичностью в значительной степени способствует хорошему самочувствию пациента. Наиболее желательно при этом располагать лекарственным средством, которое позволяло бы достигать требуемого терапевтического эффекта при его однократном введении в организм в день (т.е. лекарственным средством, рассчитанным на однократный прием в день). Преимущество, связанное с применением лекарственного препарата только 1 раз в день, состоит в удобстве подобной схемы лечения для пациента благодаря сравнительно быстрому его привыканию к регулярному приему медикамента в определенное время суток.
К предназначенному для введения в организм действующему веществу, чтобы его можно было использовать в качестве медикамента, рассчитанного на однократное применение в день, предъявляются особые требования. С одной стороны, требуемое действие должно наступать сравнительно быстро после приема лекарственного средства, эффективность которого в идеальном случае должна сохраняться по возможности на постоянном уровне в течение последующего достаточно продолжительного промежутка времени. С другой стороны, длительность действия лекарственного средства не должна существенно превышать одни сутки. В идеальном случае действующее вещество должно обладать таким профилем действия, чтобы можно было целенаправленно управлять процессом получения рассчитанного на однократное введение в день лекарственного средства, содержащего действующее вещество в терапевтически оптимальных дозах.
Было установлено, что описанные в 9/0 92/16528 сложные эфиры скопина, тропенола или же тропина не удовлетворяют подобным повышенным требованиям. Эти соединения, поскольку их действие сохраняется в течение исключительно длительного периода времени, значительно превышающего указанный выше промежуток времени, составляющий примерно одни сутки, не пригодны для их терапевтического применения в качестве медикаментов, рассчитанных на 1 прием в день.
В отличие, например, от описанных в 9/0 92/16528 соединений, обладающие антихолинергической активностью лекарственные средства, рассчитанные на однократное введение в организм в день, можно получать с использованием скопинового эфира формулы 1
- 1 007230 в которой X' и остатки К1 и Аг могут иметь указанные в последующем описании значения.
Помимо возможности получения скопиновьгх эфиров описанными в XV О 92/16528 методами синтеза сложные эфиры скопина можно также получать способами, описанными, например, в ЕР418716А1. Эти известные из уровня техники методы могут использоваться и для получения соединений формулы 1. Однако в основе этих методов синтеза лежат отчасти сложные в осуществлении подходы, предполагающие получение целевых соединений в несколько стадий синтеза.
В основу настоящего изобретения была положена задача разработать такой способ синтеза, который позволял бы более простым путем получать соединения общей формулы 1.
Подробное описание изобретения
При создании изобретения неожиданно было установлено, что соединения формулы 1
в которой X' и остатки К1 и Аг могут иметь указанные в последующем описании значения, можно получать проведением реакции в одну-единственную стадию, если в качестве исходного материала использовать соединения формулы 2
В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается способ получения соединений формулы 1
в которой
X' может обозначать хлор, бром, иод, метансульфонат или трифторметансульфонат,
К1 может обозначать гидроксигруппу, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, СЕ3 или фтор и
Аг может обозначать остаток, который выбран из группы, включающей фенил, нафтил, тиенил и фурил, и который необязательно может быть одно- или двузамещен одним, соответственно двумя остатками, выбранными из группы, включающей С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, гидроксигруппу, фтор, хлор,бром и СЕ3, отличающийся тем, что соединение формулы 2
в которой Υ' может обозначать хлор, бром, иод, метансульфонат или трифторметансульфонат, подвергают в одну стадию взаимодействию с соединением формулы 3 в которой
-2007230
К обозначает остаток, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, Ο-Ν-сукцинимид, Ο-Ν-фталимид, фенилоксигруппу, нитрофенилоксигруппу, фторфенилоксигруппу, пентафторфенилоксигруппу, винилоксигруппу, 2-аллилоксигруппу, -8-метил, -8-этил и -8-фенил, а остатки К1 и Аг могут иметь одно из указанных выше значений.
В предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения соединений формулы 1
в которой
X' может обозначать бром, метансульфонат или трифторметансульфонат,
К1 может обозначать гидроксигруппу, метил, СВ3 или фтор и
Аг может обозначать остаток, выбранный из группы, включающей фенил, тиенил и фурил, отличающийся тем, что соединение формулы 2
в которой У может обозначать бром, метансульфонат или трифторметансульфонат, подвергают в одну стадию взаимодействию с соединением формулы 3
в которой
К обозначает остаток, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу, Ο-Ν-сукцинимид, Ο-Νфталимид, винилоксигруппу и 2-аллилоксигруппу, а остатки К1 и Аг могут иметь одно из указанных выше значений.
В наиболее предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения соединений формулы 1
в которой
X' может обозначать бром, метансульфонат или трифторметансульфонат, В1 может обозначать гидроксигруппу или метил и
Аг может обозначать фенил или тиенил, отличающийся тем, что соединение формулы 2
в которой Υ' может обозначать бром, метансульфонат или трифторметансульфонат, подвергают в одну стадию взаимодействию с соединением формулы 3
в которой
Я обозначает остаток, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу, Ο-Ν-сукцинимид, Ο-Νфталимид, винилоксигруппу и 2-аллилоксигруппу, предпочтительно винилоксигруппу и 2-аллилоксигруппу, а остатки Я1 и Аг могут иметь одно из указанных выше значений.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа можно работать описанным ниже образом.
На первой стадии соединение формулы 3 растворяют в приемлемом органическом растворителе, предпочтительно в полярном органическом растворителе, более предпочтительно в растворителе, выбранном из группы, включающей ацетонитрил, нитрометан, формамид, диметилформамид, Ν-метилпирролидинон, диметилсульфоксид и диметилацетамид, среди которых особо предпочтительны диметилформамид, Ν-метилпирролидинон и диметилацетамид. Согласно изобретению наиболее предпочтительно использовать в качестве растворителя диметилформамид и Ν-метилпирролидинон, из которых последний является самым предпочтительным.
На моль используемого соединения формулы 3 указанный растворитель предпочтительно использовать в количестве от 0,5 до 2 л, более предпочтительно от 0,75 до 1,5 л.
В зависимости от выбора соединения формулы 3 при определенных условиях может оказаться целесообразным активировать его перед проведением взаимодействия с соединением формулы 2. При использовании в качестве соединения формулы 3 тех производных, в которых Я обозначает ОН, согласно изобретению предпочтительно, например, применение таких активирующих агентов, как карбонилдиимидазол, карбонилди-1,2,4-триазол, дицикло гексилкарбодиимид или этилдиметиламино пропилкарбодиимид, причем в этом отношении наиболее предпочтительно применение карбонилдиимидазола. На моль используемого соединения формулы 3, в которой Я обозначает гидроксигруппу, применяют от 1 до 2 молей реагента сочетания. Предпочтительно реагент сочетания использовать в количестве от 1 до 1,5 моля. При использовании указанных выше реагентов сочетания, как, например, в случае, когда Я обозначает гидроксигруппу, полученную в результате реакционную смесь предпочтительно сначала перемешивать при температуре от 15 до 35°С, более предпочтительно от 20 до 25°С, в течение 1-8 ч, предпочтительно 3-7 ч, и лишь затем проводить последующее взаимодействие по описанной ниже методике.
После этого температуру реакционной смеси, содержащей соединение формулы 3 в указанном выше растворителе, необязательно после добавления к ней одного из вышеуказанных реагентов сочетания, если Я обозначает гидроксигруппу, доводят до значений ниже 30°С, предпочтительно до значений в пределах от -20 до 20°С, наиболее предпочтительно до значений в пределах от -10 до 5°С, и смешивают эту реакционную смесь с соединением формулы 2. При этом соединение формулы 2 можно добавлять к реакционной смеси в стехиометрических количествах в пересчете на количество первоначально используемого соединения формулы 3. Согласно изобретению более предпочтительно, однако, использовать соединение формулы 3 в избытке по отношению к соединению формулы 2. На моль используемого соединения формулы 3 соединение формулы 2 используют в соответствии с изобретением в количестве от 0,5 до 1 моля, предпочтительно от 0,7 до 0,95 моля, наиболее предпочтительно от 0,75 до 0,9 моля.
В завершение вышеуказанную реакционную смесь смешивают с соответствующим основанием, растворенным в одном из перечисленных выше растворителей. При этом могут использоваться органические или неорганические основания. В качестве органических оснований предпочтительно использовать имидазолиды щелочных металлов, которые могут образовываться, например, ίη δίΐιι из щелочных металлов и имидазола либо из гидридов щелочных металлов и имидазола. В качестве таких имидазолидов щелочных металлов предпочтительно использовать имидазолиды лития, натрия или калия, предпочтительны из которых согласно изобретению имидазолид натрия или лития. Наиболее предпочтительно применять имидазолид лития. В качестве неорганических оснований предпочтительно использовать гидриды лития, натрия или калия. Наиболее предпочтительно применять в качестве неорганического основания гидрид натрия. Среди всех перечисленных выше оснований особо предпочтительным для применения является имидазолид лития.
При необходимости получения соединений формулы 1, в которых В1 представляет собой гидроксигруппу, вместо описанного выше катализируемого основанием взаимодействия более предпочтительной может оказаться также переэтерификация в более мягких реакционных условиях. В этом случае в качестве катализаторов предпочтительно могут использоваться цеолиты.
При проведении взаимодействия в присутствии одного из указанных выше оснований его используют, по меньшей мере, в стехиометрических количествах на моль применяемого соединения формулы 2. На моль используемого соединения формулы 2 основание предпочтительно используют в количестве от 1 до 1,5 моля, преимущественно от 1,1 до 1,3 моля. При добавлении основания к реакционной смеси в виде раствора, что имеет место, прежде всего, в случае предпочтительного согласно изобретению и пред
-4007230 варительно образующегося ίη зйи основания, которым является имидазолид лития, в качестве растворителя для этой цели предпочтительно использовать тот же растворитель, что и уже используемый при проведении вышеописанных стадий. На моль используемого основания такой растворитель предпочтительно применяют в количестве от 0,3 до 1,3 л, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1 л. По завершении добавления основания реакционную смесь перемешивают при температуре от 15 до 35°С, предпочтительно от 20 до 25°С, в течение 4-48 ч, предпочтительно 8-36 ч.
К полученной таким путем суспензии при постоянной температуре добавляют кислоту формулы НX. Выбор той или иной кислоты определяется при этом анионом X' в требуемом конечном продукте общей формулы 1. Поскольку в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно синтезируют те соединения общей формулы 1, в которых X' представляет собой бромид, в последующем описании рассматривается получение предпочтительных согласно изобретению бромидсодержащих конечных продуктов формулы 1. Однако для специалиста в данной области очевидно, что при соответствующем выборе приемлемого реагента формулы Н-Х аналогичным путем можно получать также те соединения, в которых X' имеет отличное от бромида значение.
Для получения соединений формулы 1, в которых X' обозначает бромид, к реакционной смеси при постоянной температуре добавляют бромистый водород в количестве предпочтительно от 2 до 4 молей, более предпочтительно от 2 до 3 молей, наиболее предпочтительно от 2,2 до 2,6 моля, в пересчете на используемое соединение формулы 3. При этом используемый бромистый водород можно добавлять либо в газообразном виде, либо в виде растворов, предпочтительно насыщенных. Согласно изобретению бромистый водород предпочтительно добавлять в растворенном в ледяной уксусной кислоте виде. Наиболее предпочтительно при этом использовать 33%-ный раствор бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте. По завершении добавления бромистого водорода реакционную смесь перемешивают (в течение 0,5-6 ч) при постоянной температуре и при необходимости при охлаждении льдом.
В завершение полученный раствор смешивают с неполярным органическим растворителем, предпочтительно с растворителем, выбранным из группы, включающей ацетон, толуол, н-бутилацетат, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, наиболее предпочтительны из которых толуол и ацетон.
После тщательного перемешивания выкристаллизовавшийся продукт отделяют и промывают указанным выше неполярным растворителем. Для отделения водорастворимых примесей сырой продукт можно обрабатывать водными растворами бромидов, например раствором бромида натрия или калия.
При необходимости более глубокой очистки полученных таким путем соединений формулы 1 их можно подвергать хроматографии на силикагеле или перекристаллизовывать из пригодных для этой цели растворителей, например низших спиртов, в частности изопропанола.
Применение известных из уровня техники соединений формулы 2 в качестве исходного материала для синтеза соединений структурной формулы 1 позволяет получать подобные обладающие антихолинергической активностью соединения по реакции, проводимой лишь в одну стадию.
В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединений формулы 2
которой Υ' обозначает хлор, бром, иод, метансульфонат или трифторметансульфонат, качестве исходного материала для получения соединений формулы 1
в которой
X' может обозначать хлор, бром, иод, метансульфонат или трифторметансульфонат,
К1 может обозначать гидроксигруппу, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, СГз или фтор и
Аг может обозначать остаток, который выбран из группы, включающей фенил, нафтил, тиенил и фурил, и который необязательно может быть одно- или двузамещен одним, соответственно двумя остатками, выбранными из группы, включающей С|-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, гидроксигруппу, фтор, хлор,бром и СГ3.
- 5 007230
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к применению соединений формулы 2
которой Υ' обозначает бром, метансульфонат или трифторметансульфонат, качестве исходного материала для получения соединений формулы 1
которой
X' может обозначать бром, метансульфонат или трифторметансульфонат,
К1 может обозначать гидроксигруппу, метил, СЕ3 или фтор и
Аг может обозначать остаток, выбранный из группы, включающей фенил, тиенил и фурил.
В наиболее предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к применению соединений формулы 2
в которой Υ' обозначает бром, метансульфонат или трифторметансульфонат, в качестве исходного материала для получения соединений формулы 1
в которой
X' может обозначать бром, метансульфонат или трифторметансульфонат,
К1 может обозначать гидроксигруппу или метил и
Аг может обозначать фенил или тиенил.
Ниже настоящее изобретение поясняется на примерах синтеза соединений предлагаемым в изобретении способом. Очевидно, что такие примеры носят исключительно иллюстративный характер и служат только для пояснения лежащих в основе изобретения принципов, не ограничивая его объем рассмотренными в последующем описании в качестве примеров конкретными вариантами его осуществления. Пример 1. Метобромид скопинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты.
| Ме + Ме | |
| \ / | Вг |
-6007230
К раствору 2,2-дифенилпропионовой кислоты (1629 г, 7,2 моля) в Ν-метилпирролидиноне (9 л) порциями добавляют карбонилдиимидазол (1206 г, 7,44 моля) и затем перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре (примерно 23°С). После этого реакционную смесь охлаждают до -3°С. Затем к реакционной смеси добавляют метобромид скопина (1501 г, 6,0 молей). Далее по каплям добавляют раствор имидазолида лития (полученного из гидрида лития (59,6 г, 7,12 моля), а также имидазола (490,2 г, 7,2 моля)) в 5 л Ν-метилпирролидинона. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре. К образовавшейся суспензии при 18-28°С и при охлаждении добавляют раствор бромистого водорода (33%-ного в ледяной уксусной кислоте; 2460 мл, 14,25 моля). Затем суспензию перемешивают на ледяной бане, после чего смешивают с толуолом (14 л). Далее реакционную смесь фильтруют и полученный осадок на фильтре дважды взмучивают в 30%-ном растворе бромида калия, который используют порциями по 5500 мл, и подвергают вакуум-фильтрации. Полученное таким путем вещество сушат при 40°С в сушильном шкафу.
Выход: 2359,3 г, что соответствует 85,8% от теории.
Для очистки сырой продукт (2100 г) перекристаллизовывают из 35,7 л изопропанола.
Выход: 1562,2 г в виде бесцветных чешуек.
Аналогичным путем в одну стадию синтеза можно также получить следующее соединение.
Пример 2. (1ос,23,43,5ос,7Р)-7-[(Гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3,3,1,024] нонанбромид.
Claims (9)
1. Способ получения соединений формулы 1 в которой X' может обозначать хлор, бром, иод, метансульфонат или трифторметансульфонат, В1 может обозначать гидроксигруппу, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, СЕ3 или фтор и Аг может обозначать остаток, который выбран из группы, включающей фенил, нафтил, тиенил и фурил, и который необязательно может быть одно- или двузамещен одним, соответственно двумя остатками, выбранными из группы, включающей С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром или СЕ3, отличающийся тем, что соединение формулы 2 в которой Υ' может обозначать хлор, бром, иод, метансульфонат или трифторметансульфонат, подвергают в одну стадию взаимодействию с соединением формулы 3 в которой
К обозначает остаток, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, Ο-Ν-сукцинимид, Ο-Ν-фталимид, фенилоксигруппу, нитрофенилоксигруппу, фторфенилоксигруппу, пентафторфенилоксигруппу, винилоксигруппу, 2-аллилоксигруппу, -8-метил, -8-этил и -8фенил, а остатки К1 и Аг могут иметь одно из указанных выше значений.
2. Способ по п.1 для получения соединений формулы 1, в которой
X' может обозначать бром, метансульфонат или трифторметансульфонат,
К1 может обозначать гидроксигруппу, метил, СЕ3 или фтор и
Аг может обозначать остаток, выбранный из группы, включающей фенил, тиенил и фурил, отличающийся тем, что соединение формулы 2, в которой Υ' может обозначать бром, метансульфонат или трифторметансульфонат, подвергают в одну стадию взаимодействию с соединением формулы 3, в которой К обозначает остаток, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу, Ο-Ν-сукцинимид, Ο-Ν-фталимид, винилоксигруппу и 2-аллилоксигруппу, а остатки К1 и Аг могут иметь одно из указанных выше значений.
3. Способ по п.1 или 2 для получения соединения формулы 1, в которой
X' может обозначать бром, метансульфонат или трифторметансульфонат,
К1 может обозначать гидроксигруппу или метил и
Аг может обозначать фенил или тиенил, отличающийся тем, что соединение формулы 2, в которой Υ' может обозначать бром, метансульфонат или трифторметансульфонат, подвергают в одну стадию взаимодействию с соединением формулы 3, в которой К обозначает остаток, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу, Ο-Ν-сукцинимид, Ο-Ν-фталимид, винилоксигруппу и 2-аллилоксигруппу, предпочтительно винилоксигруппу и 2аллилоксигруппу, а остатки К1 и Аг могут иметь одно из указанных выше значений.
4. Способ по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в органическом растворителе, выбранном из группы, включающей ацетонитрил, нитрометан, формамид, диметилформамид, Ν-метилпирролидинон, диметилсульфоксид и диметилацетамид.
5. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что при применении соединения формулы 3, в котором К обозначает ОН, используют активирующие агенты, выбранные из группы, включающей карбонилдиимидазол, карбонилди-1,2,4-триазол, дициклогексилкарбодиимид и этилдиметиламинопропилкарбодиимид.
6. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что взаимодействие проводят при температуре ниже 30°С, предпочтительно при температуре от -20 до 20°С.
7. Способ по одному из пи. 1-6, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии органического или неорганического основания.
8. Способ по одному из пи. 1-6, отличающийся тем, что в том случае, когда в соединениях формулы 1 К1 обозначает гидроксигруппу, взаимодействие проводят в присутствии цеолита в качестве катализато ра.
9. Применение соединения формулы 2 в которой Υ' обозначает хлор, бром, иод, метансульфонат или трифторметансульфонат, в качестве исходного материала для получения соединений формулы 1 в которой X может обозначать хлор, бром, иод, метансульфонат или трифторметансульфонат, К1 может обозначать гидроксигруппу, Сх-Сдалкил, Сх-Сдалкоксигруппу, СЕ3 или фтор и Аг может обозначать остаток, который выбран из группы, включающей фенил, нафтил, тиенил и фурил, и который необязательно может быть одно- или двузамещен одним, соответственно двумя остат- 8 007230 ками, выбранными из группы, включающей С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и СЕ3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10200943A DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2002-01-12 | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| PCT/EP2002/014756 WO2003057694A1 (de) | 2002-01-12 | 2002-12-24 | Verfahren zur herstellung von scopinestern |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400875A1 EA200400875A1 (ru) | 2004-12-30 |
| EA007230B1 true EA007230B1 (ru) | 2006-08-25 |
Family
ID=7711974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400875A EA007230B1 (ru) | 2002-01-12 | 2002-12-24 | Способ получения скопиновых эфиров |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6747154B2 (ru) |
| EP (2) | EP1972626A3 (ru) |
| JP (1) | JP5134756B2 (ru) |
| KR (1) | KR100929503B1 (ru) |
| CN (1) | CN100406456C (ru) |
| AT (1) | ATE404557T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002361218B2 (ru) |
| BR (1) | BR0215493A (ru) |
| CA (1) | CA2471755C (ru) |
| CO (1) | CO5601006A2 (ru) |
| CY (1) | CY1108471T1 (ru) |
| DE (2) | DE10200943A1 (ru) |
| DK (1) | DK1467993T3 (ru) |
| EA (1) | EA007230B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP045182A (ru) |
| ES (1) | ES2312655T3 (ru) |
| HK (1) | HK1073847A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20040623B1 (ru) |
| HU (1) | HU226665B1 (ru) |
| IL (2) | IL162416A0 (ru) |
| ME (1) | MEP51208A (ru) |
| MX (1) | MXPA04006677A (ru) |
| NO (1) | NO328825B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ534339A (ru) |
| PL (1) | PL208132B1 (ru) |
| PT (1) | PT1467993E (ru) |
| RS (1) | RS50771B (ru) |
| SI (1) | SI1467993T1 (ru) |
| UA (1) | UA78753C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003057694A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200403852B (ru) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| DE10216427A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittelkompositionen enthaltend heterocyclische Verbindungen und ein neues Anticholinergikum |
| US20040058950A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors |
| US20040048886A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists |
| US20040048887A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
| US20040044020A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on novel anticholinergics and p38 kinase inhibitors |
| NZ538743A (en) * | 2002-08-14 | 2006-05-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent |
| US20040166065A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic |
| US7244742B2 (en) * | 2002-08-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic |
| US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| US7332175B2 (en) * | 2003-05-27 | 2008-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints |
| US7273603B2 (en) * | 2003-07-11 | 2007-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | HFC solution formulations containing an anticholinergic |
| CA2534120C (en) * | 2003-07-31 | 2012-09-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic |
| US20050025718A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
| PT1682541E (pt) * | 2003-11-03 | 2010-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Processo para a preparação de sais de tiotrópio |
| ES2422730T3 (es) * | 2003-11-03 | 2013-09-13 | Boehringer Ingelheim Int | Sales de tiotropio, procedimiento para su preparación, así como formulaciones de medicamentos que las contienen |
| US20050272726A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases |
| US20050256115A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists |
| US20050255050A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists |
| US7220742B2 (en) * | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| DE102004041253A1 (de) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen |
| EP2085396A3 (en) * | 2005-05-02 | 2009-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel crystalline forms of tiotropium bromide |
| MX2007015997A (es) * | 2005-06-15 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimiento para preparar nuevas sales de tiotropio, nuevas sales de tiotropio como tales y composiciones farmaceuticas de las mismas. |
| DE102005035112A1 (de) * | 2005-07-27 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen |
| BRPI0614410A2 (pt) * | 2005-08-15 | 2011-03-29 | Boehringer Ingelheim Int | processo para preparação de betamiméticos |
| WO2008089852A1 (de) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg | Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen |
| EP1953156A1 (de) * | 2007-01-29 | 2008-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Scopiniumsalzen |
| EP1997819A1 (de) | 2007-05-25 | 2008-12-03 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| CA2710523C (en) * | 2008-01-10 | 2014-11-18 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of scopine esters |
| US8263623B2 (en) | 2008-07-11 | 2012-09-11 | Pfizer Inc. | Triazol derivatives useful for the treatment of diseases |
| WO2011015884A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Process to prepare scopine esters |
| IN2012DN00968A (ru) | 2009-08-07 | 2015-04-10 | Generics Uk Ltd | |
| TR201005221A2 (tr) * | 2010-04-01 | 2012-01-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Geliştirilmiş sentez metodu. |
| TR201005222A2 (tr) * | 2010-04-01 | 2011-10-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür sentez yöntemi |
| US8957209B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-02-17 | Mahmut Bilgic | Methods for the synthesis of tiotropium bromide |
| TR201002520A2 (tr) * | 2010-04-01 | 2010-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür imalat metodu. |
| ITRM20110508A1 (it) | 2011-09-27 | 2013-03-28 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione degli esteri della scopina. |
| PT106142B (pt) | 2012-02-10 | 2014-07-18 | Hovione Farmaci Ncia S A | Processo para a preparação de brometo de tiotrópio |
| CZ304808B6 (cs) | 2012-03-16 | 2014-11-05 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma |
| CZ305012B6 (cs) | 2012-03-30 | 2015-03-25 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2540633A1 (de) | 1975-09-12 | 1977-04-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211185A1 (de) | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung |
| DE3215493A1 (de) | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5610163A (en) | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4108393A1 (de) | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5770738A (en) | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| EP0756596B1 (en) * | 1994-04-19 | 2002-08-21 | Neurosearch A/S | Tropane-2-aldoxime derivatives as neurotransmitter reuptake inhibitors |
| DE19515625C2 (de) | 1995-04-28 | 1998-02-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
| US6153618A (en) * | 1996-10-11 | 2000-11-28 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase 3 kinase |
| DE10050994A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE10050995A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10064816A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
| US6506900B1 (en) | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
-
2002
- 2002-01-12 DE DE10200943A patent/DE10200943A1/de not_active Withdrawn
- 2002-12-24 ME MEP-512/08A patent/MEP51208A/xx unknown
- 2002-12-24 AU AU2002361218A patent/AU2002361218B2/en not_active Ceased
- 2002-12-24 RS YUP-594/04A patent/RS50771B/sr unknown
- 2002-12-24 DK DK02796735T patent/DK1467993T3/da active
- 2002-12-24 UA UA20040806731A patent/UA78753C2/uk unknown
- 2002-12-24 DE DE50212650T patent/DE50212650D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-24 WO PCT/EP2002/014756 patent/WO2003057694A1/de active IP Right Grant
- 2002-12-24 EA EA200400875A patent/EA007230B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 BR BR0215493-5A patent/BR0215493A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-24 HU HU0402604A patent/HU226665B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 AT AT02796735T patent/ATE404557T1/de active
- 2002-12-24 IL IL16241602A patent/IL162416A0/xx unknown
- 2002-12-24 NZ NZ534339A patent/NZ534339A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 PT PT02796735T patent/PT1467993E/pt unknown
- 2002-12-24 EP EP08159580A patent/EP1972626A3/de not_active Withdrawn
- 2002-12-24 SI SI200230756T patent/SI1467993T1/sl unknown
- 2002-12-24 JP JP2003558009A patent/JP5134756B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-24 CN CNB028265610A patent/CN100406456C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-24 KR KR1020047010736A patent/KR100929503B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 ES ES02796735T patent/ES2312655T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-24 MX MXPA04006677A patent/MXPA04006677A/es active IP Right Grant
- 2002-12-24 PL PL369126A patent/PL208132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 EP EP02796735A patent/EP1467993B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-24 CA CA2471755A patent/CA2471755C/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-09 US US10/339,480 patent/US6747154B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-05-19 ZA ZA200403852A patent/ZA200403852B/en unknown
- 2004-06-09 IL IL162416A patent/IL162416A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-09 HR HRP20040623AA patent/HRP20040623B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-07-12 EC EC2004005182A patent/ECSP045182A/es unknown
- 2004-07-23 CO CO04070837A patent/CO5601006A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-11 NO NO20043341A patent/NO328825B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-29 HK HK05106514A patent/HK1073847A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-31 CY CY20081101236T patent/CY1108471T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA007230B1 (ru) | Способ получения скопиновых эфиров | |
| RU2325388C2 (ru) | Новые антихолинергические средства, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств | |
| AU722480B2 (en) | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses | |
| SK287138B6 (sk) | Anticholinergné látky, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| EA005533B1 (ru) | Способ получения обладающего антихолинергическим действием тиотропийбромида | |
| JPH03197462A (ja) | ベンゾ融合―ｎ―含有ヘテロ環誘導体 | |
| WO2011152485A1 (ja) | 新規４，５－縮環ピリミジン誘導体 | |
| CA2048684A1 (en) | Antiallergy agents | |
| EP0564650B1 (en) | Quinoline derivative | |
| JPH0559049A (ja) | Ｎ−（アリールオキシアルキル）ヘテロアリール−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、中間体およびそれらの製法 | |
| CA2013136C (en) | (s)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid | |
| KR840002214B1 (ko) | 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산 술폰, 염 또는 그의 에스테르의 제조방법 | |
| US8101763B2 (en) | Method for producing scopine esters | |
| JP3029870B2 (ja) | キノリン誘導体 | |
| US20040171635A1 (en) | Novel tropane esters and methods for producing and using them | |
| TW202325301A (zh) | 三環稠雜環類pde3/4雙重抑制及其用途 | |
| JP2003513963A (ja) | 炭素環式誘導体 | |
| JPH11504910A (ja) | カルバペネム類のエステル | |
| JPH02174780A (ja) | １３―置換ミルベマイシン誘導体 | |
| JPH06220055A (ja) | ピロロキノリンキノン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |