JP5134756B2 - スコピンエステルの調製方法 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、下記一般式1：

（式中、X ^- と基R¹と基Arは特許請求の範囲や明細書に示された意味をもつ。）
を有するスコピンエステルを調製する新規な方法に関する。

発明の背景
抗コリン作用剤は、多くの疾患を治療するために適切に用いることができる。例えば、喘息又はCOPD(慢性閉塞性肺疾患)の治療を特に挙げるべきである。これらの疾患を治療するために、国際出願第92/16528号には、例えば、スコピン、トロペノール又はトロピンの塩基構造をもつ抗コリン作用剤が提唱されている。
国際出願第92/16528号に基づく問題は、長時間持続する活性を特徴とする抗コリン作用的に活性な化合物の調製である。この問題を解決するために、国際出願第92/16528号には、特に、スコピン、トロペノール又はトロピンのベンジル酸エステルが開示されている。
慢性疾患を治療するために、持続作用の長い医薬組成物を調製することがしばしば望ましい。これにより、一般的には、治療効果を達成するために必要とされる濃度の活性物質を体内で長時間、医薬組成物が繰返してあまりにも頻繁に投与されることを必要とせずに存在させることが確実になる。更に、活性物質が長い時間間隔で投与される場合には、かなりの程度まで患者の健康の感覚にあずけられる。一日一回(単一用量)投与することにより治療的に良好な効果まで使用し得る医薬組成物を供給することが特に望ましい。一日一回の適用は、患者がその日の特定の時間に薬剤を規則的に取ることに比較的速やかに慣れることができるという利点がある。
一日一回の投与用薬剤として用いられる場合には、投与すべき活性物質は特定の要求を満たさなければならない。まず、医薬組成物の投与後に活性の所望される発生は比較的急速に起こらなければならず、理想的には、付随しておこるかなり長い期間にわたって活性ができるだけ一定のままでなければならない。一方、医薬組成物の活性の持続時間はほぼ一日の時間をあまり超えてはならない。理想的には、活性物質は、一日一回投与するように企図され且つ活性物質を治療的に適した用量で含有する医薬組成物の調製が適切に制御されるような活性プロファイルをもたなければならない。
国際出願第92/16528号に開示されたスコピン、トロペノール又はトロピンのエステルはこれらのストリンジェントな要求を満たさないことがわかった。上記で指定したほぼ一日の期間を著しく超える活性の持続が非常に長いことから、一日一回の単一用量で治療的に用いることができない。
国際出願第92/16528号に開示された化合物と対照的に、例えば、下記式1：

（式中、X ^- と基R¹と基Arは後に定義される意味をもつ。）
を有するスコピンエステルが用いられる場合には一日一回投与し得る抗コリン作用的に活性な医薬組成物を調製することが可能である。
スコピンエステルを調製するために国際出願第92/16528号に開示された合成法に加えて、スコピンエステルの調製方法は、例えば、欧州特許第418 716 A1号にも開示されている。当該技術において既知のこれらの方法は式1の化合物を調製するために用いることもできる。しかしながら、これらの合成法はときには多くの合成段階を含む複雑な方法である。
本発明の目的は、一般式1の化合物を簡単に合成することができる合成法を提供することである。

発明の詳細な説明
驚くべきことに、下記式1：

（式中、X ^- と基R¹と基Arは後に指定される意味をもつ。）
を有する化合物が、出発物質として下記式2：

を有する化合物を用いる場合には単一の反応段階で得ることができることがわかった。
従って、本発明は、
下記式1：

（式中、X ^- は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートであり;
R¹はヒドロキシ、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシ、CF₃又はフッ素であり;
Arはフェニル、ナフチル、チエニル及びフリルより選ばれる基であり、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素又はCF₃より選ばれる1つ又は2つの基で一置換又は二置換されていてもよい。）
を有する化合物の調製方法であって、
下記式2：

（式中、Y ^- は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートである。）
を有する化合物と下記式3：

（式中、Rはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、2-アリルオキシ、-S-メチル、-S-エチル及び-S-フェニルより選ばれる基であり、
基R¹と基Arは前述の意味の1つである。）
を有する化合物とを一段で反応させることを特徴とする、前記方法に関する。
好ましくは、本発明は、下記式1：

（式中、X ^- は臭素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートであり;
R¹はヒドロキシ、メチル、CF₃又はフッ素であり;
Arはフェニル、チエニル及びフリルより選ばれる基である。）
を有する化合物の調製方法であって、下記式2：

（式中、Y ^- は臭素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートである。）
を有する化合物と下記式3：

（式中、Rはヒドロキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、ビニルオキシ及び2-アリルオキシより選ばれる基であり、
基R¹と基Arは前述の意味の1つである。）
を有する化合物とを一段で反応させることを特徴とする、前記方法に関する。
更に好ましくは、本発明は、下記式1：

（式中、X ^- は臭素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートであり;
R¹はヒドロキシ又はメチルであり;
Arはフェニル又はチエニルである。）
を有する化合物の調製方法であって、
下記式2：

（式中、Y ^- は臭素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートである。）
を有する化合物と下記式3：

（式中、Rはヒドロキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、ビニルオキシ及び2-アリルオキシより選ばれる基、好ましくはビニルオキシ又は2-アリルオキシであり、
基R¹と基Arは前述の意味の1つである。）
を有する化合物とを一段で反応させることを特徴とする、前記方法に関する。
本発明の方法を行うために、次の手順を用いることができる。
第一段階において、式3の化合物は適切な有機溶媒に、好ましくは極性有機溶媒に、最も好ましくはアセトニトリル、ニトロメタン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド及びジメチルアセトアミドより選ばれる溶媒に溶解し、上記溶媒のうちジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン及びジメチルアセトアミドが特に好ましい。本発明によればジメチルホルムアミドとN-メチルピロリジノンが特に重要であり、後者が特に好ましい。
1モルの用いられる式3の化合物に対して、好ましくは0.5〜2リットル、最も好ましくは0.75〜1.5リットルの上記溶媒が用いられる。
式3の化合物の選択によっては、式2の化合物と反応させる前に活性化させることがときには有効である。式3の化合物としてRが=OHである誘導体が用いられる場合には、本発明によれば、例えば、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジ-1,2,4-トリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドのような対応する活性化試薬を用いることが好ましく、これに関連してカルボニルジイミダゾールの使用が特に好ましい。1モルのR=ヒドロキシである用いられる化合物3に対して1〜2モルのカップリング試薬が用いられる。好ましくは1〜1.5モルのカップリング試薬が用いられる。R=ヒドロキシである場合に好ましい上記カップリング試薬が用いられる場合には、得られた反応混合物は、次に記載される反応の前に15〜35℃の範囲の温度で、好ましくは20〜25℃で1〜8時間、好ましくは3〜7時間撹拌することが好ましい。

上記溶媒中の3の反応混合物は、任意によりR=ヒドロキシの場合に上記カップリング試薬の1種を添加した後に、30℃より低い温度、好ましくは-20℃〜20℃の温度、最も好ましくは-10℃〜5℃の温度に調整され、式2の化合物がそれに添加される。はじめに用いられる化合物3に基づいて、化学量論量の式2の化合物を添加することができる。しかしながら、本発明によれば3は2に関して過剰に存在することが好ましい。本発明によれば、1モルの用いられる化合物3に対して0.5〜1モル、好ましくは0.7〜0.95モル、最も好ましくは0.75〜0.9モルの2が用いられる。
上記反応混合物は、次に、上記溶媒の1種に溶解した適切な塩基と混合される。有機塩基又は無機塩基を用いることができる。好ましくは、有機塩基としてアルカリ金属イミダリドが用いられ、例えば、アルカリ金属とイミダゾール又はアルカリ金属水素化物とイミダゾールからその場で生成することができる。好ましいアルカリ金属イミダゾリドとしてはリチウム、ナトリウム又はカリウムのイミダゾリドが含まれ、本発明によればナトリウムイミダゾリド又はリチウムイミダゾリドが好ましい。最も好ましくはリチウムイミダゾリドが用いられる。好ましい無機塩基は、リチウム、ナトリウム又はカリウムの水素化物である。最も好ましくは、水素化ナトリウムが無機塩基として用いられる。上記塩基すべてのうちリチウムイミダゾリドを用いることが最も好ましい。
本発明がR¹がヒドロキシである式1の化合物を調製する場合には、上記塩基触媒反応の代りに、より緩和な反応条件下のエステル交換反応も有利であると思われる。触媒としてゼオライトを有利に用いることができる。
反応が上記塩基の1種で行なわれる場合には、1モルの用いられる化合物2に対して少なくとも化学量論量の塩基が用いられる。好ましくは、1モルの用いられる化合物2に対して1〜1.5モル、好ましくは1.1〜1.3モルの塩基が用いられる。予めその場で生成される本発明の好ましい塩基のリチウムイミダゾリドと同様に、塩基が溶液の形で添加される場合には、上記段階を行なうために既に用いられている溶媒をこのために用いることが好ましい。1モルの用いられる塩基に対して好ましくは0.3〜1.3リットル、最も好ましくは0.5〜1リットルの上記溶媒が用いられる。すべての塩基が添加されるとすぐに、混合物を15〜35℃の温度範囲で、好ましくは20〜25℃で4〜48時間、好ましくは8〜36時間撹拌する。

得られた懸濁液に酸H-Xを一定の温度で添加する。酸の選択は、一般式1の所望の最終生成物におけるアニオンX ^- に左右される。X ^- が臭素である一般式1の化合物が本発明の範囲内で合成されることが好ましい限り、本発明の好ましい式1の臭素含有最終生成物を調製するために次の手順が記載される。試薬H-Xの適切な選択によってX ^- が臭素ではない化合物を調製するために対応する手順が同様に使用し得ることは当業者に明らかである。
X ^- = 臭素である式1の化合物を調製するために、用いられる式3の化合物に基づいて好ましくは2〜4モル、更に好ましくは2〜3モル、最も好ましくは2.2〜2.6モルの臭化水素が一定の温度で添加される。用いられる臭化水素は、気体として或いは、好ましくは飽和溶液として添加することができる。好ましくは、本発明によれば、氷酢酸に溶解した後に臭化水素が添加される。最も好ましくは、氷酢酸中の33％臭化水素溶液が用いられる。添加が終了した後、混合物を一定の温度で、できれば氷で冷却しながら撹拌する(0.5〜6時間)。
最後に、得られた溶液を非極性有機溶媒、好ましくはアセトン、トルエン、酢酸n-ブチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン、最も好ましくはトルエン又はアセトンより選ばれる溶媒と混合する。
十分混合した後、晶出する生成物を分離し、上記非極性溶媒で洗浄する。あらゆる水溶性不純物を除去するために、粗生成物を臭化物水溶液、例えば、臭化ナトリウム溶液又は臭化カリウム溶液で処理することができる。
このようにして得られた式1の化合物の精製は、必要な場合には、シリカゲルによるクロマトグラフィー又は低級アルコール、例えば、イソプロパノールのような適切な溶媒から再結晶により行なうことができる。
式1の構造を合成するための出発物質として、従来技術において既知の式2の化合物を用いることにより、これらの抗コリン作用的に活性な構造は単一の反応段階で得ることができる。
従って、他の態様においては、本発明は、下記式2：

（式中、Y ^- は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートである。）
を有する化合物の使用であって、下記式1：

（式中、X ^- は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートであり;
R¹はヒドロキシ、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシ、CF₃又はフッ素であり;
Arはフェニル、ナフチル、チエニル及びフリルより選ばれる基であり、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素又はCF₃より選ばれる1つ又は2つの基で一置換又は二置換されていてもよい。）
を有する化合物を調製するための出発物質としての前記使用に関する。
好ましくは、本発明は、下記式2：

（式中、Y ^- は臭素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートである。）
を有する化合物の使用であって、下記式1：

（式中、X ^- は臭素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートであり;
R¹はヒドロキシ、メチル、CF₃又はフッ素であり;
Arはフェニル、チエニル及びフリルより選ばれる基である。）
を有する化合物を調製するための出発物質としての前記使用に関する。
最も好ましくは、本発明は、下記式2：

（式中、Y ^- は臭素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートである。）
を有する化合物の使用であって、下記式1：

（式中、X ^- は臭素、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートであり;
R¹はヒドロキシ又はメチルであり;
Arはフェニル又はチエニルである。）
を有する化合物を調製するための出発物質としての前記使用に関する。
次の実施例は、一例として行なわれたある合成法を具体的に示すものである。それらはあり得る手順の例として意味するだけであり、それらの内容に本発明を限定するものではない。

実施例1: 2,2-ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル臭化メチル塩:

カルボニルジイミダゾール(1206 g、7.44モル)をN-メチルピロリジノン(9リットル)中の2,2-ジフェニルプロピオン酸(1629 g、7.2モル)の溶液にバッチ式で添加し、周囲温度(約23℃)で5時間撹拌した。その反応混合液を-3℃に冷却した。その反応混合液にスコピン臭化メチル塩(1501g、6.0モル)を添加した。その後、5リットルのN-メチルピロリジノン中のリチウムイミダゾリド(水素化リチウムから調製(59.6g; 7.12モル)とイミダゾール(490.2 g、7.2モル)の溶液を滴下した。周囲温度で17時間撹拌した。得られた懸濁液に臭化水素溶液(氷酢酸中33%; 2460 ml、14.25モル)を18〜28℃で冷却しながら添加した。懸濁液を氷浴中で撹拌し、次にトルエン(14リットル)と混合した。それをろ過し、得られたフィルタケークを5500 mlの30%臭化カリウム溶液で2回懸濁し、吸引ろ過した。このようにして得られた物質を40℃の乾燥戸棚の中で乾燥した。
収量: 2359.3 g = 理論値85.8 %
精製するために、粗生成物(2100 g)を35.7リットルのイソプロパノールから再結晶する。
収量: 1562.2 g; 無色のフレーク
同様に単一の合成段階で次の化合物を得ることができる。

実施例2: (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.0 ^2,4 ]ノナンブロミド

Claims (6)

1. 下記式：
   

   

   を有する化合物の調製方法であって、
   下記式2：
   

   

   （式中、Y ^- は臭素である）
   を有する化合物と下記式3：
   

   

   （式中、Rはヒドロキシであり、R ¹ はメチルであり、Arはフェニルである。）
   を有する化合物とを一段で反応させることを特徴とする、前記方法。
2. 反応がアセトニトリル、ニトロメタン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド及びジメチルアセトアミドより選ばれる有機溶媒中で行なわれることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. カルボニルジイミダゾール、カルボニルジ-1,2,4-トリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドより選ばれる活性化試薬が用いられることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
4. 反応が30℃より低い温度で行なわれることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
5. 反応が有機塩基又は無機塩基の存在下に行なわれることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
6. 下記式2：
   

   

   （式中、Y ^- は臭素である。）
   を有する化合物の使用であって、下記式：
   

   

   を有する化合物を調製するための出発物質としての前記使用。