NO328825B1

NO328825B1 - Fremgangsmate for fremstilling av scopinestere

Info

Publication number: NO328825B1
Application number: NO20043341A
Authority: NO
Inventors: Jorg Brandenburg; Werner Rall; Waldemar Pfrengle
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2002-01-12
Filing date: 2004-08-11
Publication date: 2010-05-25
Also published as: BR0215493A; EA007230B1; DE10200943A1; HRP20040623B1; HUP0402604A3; HU226665B1; IL162416A; CO5601006A2; ATE404557T1; SI1467993T1; JP5134756B2; EP1972626A3; WO2003057694A1; NZ534339A; EP1972626A2; ZA200403852B; CY1108471T1; AU2002361218A1; PT1467993E; JP2005519890A

Abstract

Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av Scopinestere med den generelle formel i hvori X" og restene Rog Ar kan ha de i kravene og i beskrivelsen nevnte betydninger.

Description

Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av Scopinestere med den generelle formel 1

hvori X_ og restene R<1> og Ar kan ha de i kravene og i beskrivelsen nevnte betydninger.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Anticholinergika kan anvendes terapeutisk hensiktsmessig ved flere sykdommer. Her må eksempelvis fremheves terapi av astma eller COPD (kronic obstructive pulmonary disease = kronisk obstruktiv lungesykdom). For terapi av disse sykdommer foreslås eksempelvis i WO 92/16528 anticholinergika som har Scopin-, Tropenol- eller også Tropin-grunnskjellet.

Den oppgaven som ligger til grunn i WO 92/16528 sikter på tilveiebringelsen av anticholinergisk virksomme forbindelser, som er kjennetegnet ved en langvarig virkning. For løsning av denne oppgaven beskriver WO 92/16528 blant annet benzilsyreestere av Scopin, Tropenol eller også Tropin.

For terapi av kroniske sykdommer er det ofte ønskelig å tilveiebringe legemidler med en lengre virkning. Derved det kan som regel oppnås at den for den terapeutiske effekt nødvendige konsentrasjon av virkestoffet i organisme er tilstede over et lengre tidsrom uten en altfor hyppig gjentatt administrering av legemiddelet. Applikasjonen av et virkestoff i lengre tidsavstander bidrar for øvrig i høy grad til pasientenes velbefinnende. Særlig ønskelig er tilveiebringelsen av et legemiddel, hvilket kan anvendes terapeutisk hensiktsmessig ved en gangs applikasjon pr. dag (Engangsdose). En anvendelse som finner sted en gang pr. dag har den fordel at pasienten kan venne seg relativt raskt til regelmessig inntak av medikamentet til bestemte dagstider.

For at et medikament skal anvendes én gang om dagen, stilles det særlige krav til et slikt virkestoff. Først bør begynnelsen av den ønskete virkningen av legemiddelet etter avgivelsen inntre relativt raskt og i det ideelle tilfelle ha en mest mulig konstant virkning over et lengre tidsrom. På den annen side bør virkningsvarigheten til legemiddelet ikke overskride et tidsrom på ca. én dag. I det ideelle tilfellet viser et virkestoff en slik virkningsprofil, at fremstillingen av et slik én gang om dagen appliserbart legemiddel kan styres, hvilket inneholder virkestoffet i terapeutisk hensiktsmessige doser.

Det ble funnet at den i WO 92/16528 beskrevne ester av Scopin, Tropenol eller også Tropin ikke tilfredsstiller disse høye krav. De er ikke egnet terapeutisk på grunn av deres ekstremt lange virkningsvarighet, som tydelig overskrider det forut nevnte tidsrom på ca. en dag som engangsdose pr. dag.

Til forskjell fra de eksempelvis i WO 92/16528 beskrevne forbindelser blir fremstillingen av én gang daglig appliserbare, anticholinergisk virksomme legemidler mulig, når Scopinestere med formelen 1

i hvilke X - og restene R<1> og Ar kan ha de etterfølgende nevnte betydninger, kommer til anvendelse.

Ved siden av den i WO 92/16528 beskrevne syntesefremgangsmåte for fremstilling av Scopinestere beskrives eksempelvis også i EP 418 716 A1 en fremgangsmåte for fremstilling av estere av Scopin beskrevet. Denne i teknikkens stand kjente fremgangsmåte er også anvendelig for fremstilling av forbindelsene med formelen 1. Imidlertid dreier det seg ved disse syntetiske tilganger om delvis mer kompliserte fremgangsmåter bestående av flere syntesetrinn.

Oppgaven for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en syntesemetode, hvilket muliggjør enklere syntetisk tilgang til forbindelsene med den generelle formel

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Overraskende ble det funnet at forbindelser med formelen 1

i hvilke X" og restene R<1> og Ar kan ha de etterfølgende nevnte betydninger i ett eneste reaksjonstrinn kan oppnås, når det som utgangsmateriale anvendes forbindelser med formelen 2 Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen 1

hvori

X" kan bety klor, brom, iod, metansulfonat eller trifluormetansulfonat;

R<1> hydroksy, C<|-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, CF3 eller fluor;

Ar en rest valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, tienyl og furyl, som eventuelt kan være én eller to ganger substituert med én eller to rester valgt fra gruppen bestående av C«|-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, hydroksy, fluor, klor, brom eller CF3,

karakterisert ved at en forbindelse med formelen 2

hvori

Y" kan bety klor, brom, iod, metansulfonat eller trifluormetansulfonat, omsettes i ett trinn med en forbindelse med formelen 3

hvori

R betyr en rest valgt fra gruppen bestående av hydroksy, metoksy, etoksy, O-N-succinimid, O-N-ftalimid, fenyloksy, nitrofenyloksy, fluorofenyloksy,

pentafluorofenyloksy, vinyloksy, 2-allyloksy, -S-metyl, -S-etyl og -S-fenyl og restene R<1> og Ar kan ha en av de forut nevnte betydninger.

Foretrukket vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen 1

hvori

X" kan bety brom, metansulfonat eller trifluormetansulfonat; R<1> hydroksy, metyl, CF3 eller fluor;

Ar en rest valgt fra gruppen bestående av fenyl, tienyl og fu ry I, karakterisert ved at en forbindelse med formelen 2

hvori

Y" kan bety brom, metansulfonat eller trifluormetansulfonat, omsettes i ett trinn med en forbindelse med formelen 3

hvori

R betyr en rest valgt fra gruppen bestående av hydroksy, O-N-succinimid, O-N-ftalimid, vinyloksy og 2-allyloksy, og

restene R<1> og Ar kan ha en av de forut nevnte betydninger.

Særlig foretrukket vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen 1

hvori

X" kan bety brom, metansulfonat eller trifluormetansulfonat; R1 hydroksy eller metyl;

Ar fenyl eller tienyl,

karakterisert ved at en forbindelse med formelen 2

hvori

R betyr en rest valgt fra gruppen bestående av hydroksy, O-N-succinimid, O-N-ftalimid, vinyloksy og 2-allyloksy, foretrukket vinyloksy og 2-allyloksy, og restene Ri og Ar kan ha en av de forut nevnte betydninger.

For gjennomføringen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen arbeides det som i det etterfølgende beskrevet.

I et første trinn blir forbindelsen med formelen 3 tatt opp i et egnet organisk løsemiddel, fortrinnsvis i et polart organisk løsemiddel, særlig foretrukket i et løsemiddel valgt fra gruppen bestående av acetonitril, nitrometan, formamid, dimetylformamid, N-metylpyrrolidinon, dimetylsulfoksyd og dimetylacetamid, hvorunder blandt de forut nevnte løsningsmidler dimetylformamid, N-metylpyrrolidinon og dimetylacetamid er særlig foretrukket. Ifølge oppfinnelsen er dimetylformamid og N-metylpyrrolidinon av særlig betydning, hvorunder sistnevnte er særlig foretrukket.

Pr. mol av anvendt forbindelse med formelen 3 kommer fortrinnsvis mellom 0,5 og 2 I, særlig foretrukket mellom 0,75 og 1,5 I av det nevnte løsemiddel til anvendelse.

Avhengig av valget av forbindelse med formelen 3 kan det eventuelt være hensiktsmessig å aktivere denne før omsetning med forbindelsen med formelen 2. Blir det som forbindelse med formelen 3 anvendt slike derivater i hvilke R =OH, er eksempelvis anvendelsen av tilsvarende aktiveringsreagenser som karbonyldiimidazol, karbonyldi-1,2,4-triazol, dicykloheksylkarbodiimid eller etyl-dimetylaminopropylkarbodiimid ifølge oppfinnelsen foretrukket, hvorunder det i denne sammenheng er særlig foretrukket anvendelse av karbonyldiimidazol. Pr. mol av anvendt forbindelse 3 med R=hydroksy anvendes mellom 1 - 2 mol av koblingsreagens. Foretrukket kommer 1-1,5 mol av koblingsreagens til anvendelse. Kommer forut nevnte koblingsreagenser, som i tilfelle R= hydroksy er foretrukket til anvendelse, blir den deretter oppnådde reaksjonsblanding fortrinnsvis rørt i et temperaturområde på 15-35X, fortrinnsvis ved 20-25°C over et tidsrom på 1-8 timer, fortrinnsvis 3-7 timer, før videre omsetning som i det etterfølgende beskrevet.

Reaksjonsblandingen fra 3 i forut nevnte løsemiddel, eventuelt etter tilsetning av et av de forut nevnte koblingsreagenser i tilfellet R=hydroksy, blir så innstilt på en temperatur på under 30°C, fortrinnsvis på en temperatur mellom -20X og 20°C, særlig foretrukket på en temperatur mellom -10°C og 5°C og blandet med forbindelsen med formelen 2.1 forhold til den opprinnelig anvendte forbindelsen 3 kan støkiometriske mengder av forbindelsen med formelen 2 tilsettes. Ifølge oppfinnelsen foreligger foretrukket 3 imidlertid i sammenlikning med 2 i overskudd. Pr. mol av anvendt forbindelse 3 kommer ifølge oppfinnelsen mellom 0,5 og 1 mol, fortrinnsvis mellom 0,7 og 0,95 mol, særlig foretrukket mellom 0,75 og 0,9 mol 2 til anvendelse.

Forut nevnte reaksjonsblanding blir derpå blandet med en egnet base oppløst i et av de forut nevnte løsemidler. Herunder kan organiske eller uorganiske baser komme til anvendelse. Som organiske baser anvendes foretrukket alkaliimidazolider, hvilke for eksempel kan dannes i situ fra alkalimetallene og imidazol eller alkalimetallhydridene og imidazol. Som alkaliimidazolider kommer foretrukket imidazolider av litium, natrium eller kalium i betraktning, hvorunder natrium- eller litiumimidazolid ifølge oppfinnelsen er foretrukket. Særlig foretrukket kommer litiumimidazolid til anvendelse. Som uorganiske baser kommer fortrinnsvis hydrider av litium, natrium eller kalium i betraktning. Særlig foretrukket anvendes som uorganisk base natrium hyd rid. Av alle forut nevnte baser kommer særlig foretrukket litiumimidazolid til anvendelse.

Skal forbindelser med formelen 1 oppnås, i hvilke R<1> står for hydroksy, kan det i stedet for den forutnevnte basekatalyserte omsetning også fordelaktig anvendes en omestring under mildere reaksjonsbetingelser. Herunder kan fordelaktig zeolitter benyttes som katalysatorer.

Blir omsetningen utført med en av de forut nevnte baser, blir pr. mol av anvendt forbindelse 2 anvendt minst støkiometriske mengder av base. Foretrukket blir pr. mol av anvendt forbindelse 2 anvendt 1 til 1,5 mol, fortrinnsvis 1,1 til 1,3 mol base. Blir basen tilsatt i form av en løsning, hvilket er særlig foretrukket i tilfellet ifølge oppfinnelsen, og forut in situ generert base er litiumimidazolid, anvendes for denne fortrinnsvis det løsemiddel, hvilket allerede anvendtes for gjennomføringen av det forut nevnte trinn. Pr. mol av anvendt base kommer fortrinnsvis mellom 0,3 og 1,3 I, særlig foretrukket mellom 0,5 og 1 I av det nevnte løsningsmiddels til anvendelse. Etter avsluttet basetilsetning blir det rørt i et temperaturområde på 15-35°C, fortrinnsvis på 20-25°C over et tidsrom på 4-48 timer, fortrinnsvis 8-36 timer.

Til den således dannet suspensjon blir det ved konstant temperatur tilsatt en syre H-X. Valget av syre bestemmes derunder av anionet X" i det ønskede sluttprodukt med den generelle formel 1 Så vidt det innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse foretrukket blir syntetisert slike forbindelser med den generelle formel 1, i hvilke X-står for bromid, beskrives den etterfølgende fremgangsmåte for fremstillingen av de ifølge oppfinnelsen foretrukne bromidholdige sluttprodukter med formelen 1. For fagmannen er det klart at en tilsvarende fremgangsmåte kan finne anvendelse ved valg av det egnete reagens H-X på analog måte også for fremstilling av slike forbindelser, i hvilke X- ikke betyr bromid.

For fremstilling av forbindelser med formelen i med X- = bromid blir det i forhold til anvendt forbindelse med formelen 3 tilsatt fortrinnsvis 2 til 4 mol, foretrukket 2 til 3 mol, særlig foretrukket 2,2 til 2,6 mol bromhydrogen ved konstant temperatur. Det anvendte bromhydrogen kan herunder enten tilsettes i gassform eller i form av fortrinnsvis mettete løsninger. Foretrukket skjer ifølge oppfinnelsen tilsetningen av bromhydrogen i iseddik i oppløst form. Særlig foretrukket kommer herunder en 33%-ig bromhydrogen-løsning i iseddik til anvendelse. Etter avsluttet tilsetning blir det rørt videre ved konstant temperatur, eventuelt også under iskjøling (mellom 0,5 og 6 timer).

Deretter blir den oppnådde løsning blandet med et upolart organisk løsemiddel, fortrinnsvis med et løsemiddel valgt fra gruppen bestående av aceton, toluen, n-butylacetat, diklormetan, dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, særlig foretrukket toluen eller aceton.

Etter god gjennomblanding blir det utkrystalliserte produkt skilt fra og vasket med det forut nevnte upolare løsemiddel. For fraskillelse av vannløselige forurensninger kan råproduktet behandles med vandige bromidløsninger, f.eks. natrium- eller kaliumbromidløsning.

En videre rensing av de således oppnådde forbindelser med formelen 1 kan, såfremt det er nødvendig, foretas ved kromatografi over silikagel eller ved hjelp av omkrystallisasjon fra egnete løsemidler som f.eks. lavere alkoholer, som eksempelvis isopropanol.

Ved anvendelsen av de i teknikkens stand kjente forbindelser med formelen 2 som utgangsmaterialer for syntese av strukturer med formelen 1 oppnås en tilgang til disse anticholinerge virksomme strukturer i bare ett reaksjonstrinn.

Følgelig vedrører et videre aspekt av foreliggende oppfinnelse anvendelsen av forbindelser med formelen 2

hvori

Y_ betyr klor, brom, iod, metansulfonat eller trifluormetansulfonat som utgangsmaterial for fremstilling av forbindelser med formelen 1

hvori

X - kan bety klor, brom, iod, metansulfonat eller trifluormetansulfonat;

R<1> hydroksy, C-|-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, CF3 eller fluor;

Ar en rest valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, tienyl og furyl, som eventuelt kan være substituert én eller to ganger med én eller to rester valgt fra gruppen bestående av C«|-C4-alkyl, C<|-C4-alkoksy, hydroksy, fluor, klor, brom eller CF3,

Foretrukket vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av forbindelser med formelen 2

hvori

Y" betyr brom, metansulfonat eller trifluormetansulfonat som utgangsmateriale for fremstilling av forbindelser med formelen 1

hvori

X" kan bety brom, metansulfonat eller trifluormetansulfonat;

R<1> hydroksy, metyl, CF3 eller fluor;

Ar en rest valgt fra gruppen bestående av fenyl, tienyl og fu ryi.

Særlig foretrukket vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av forbindelser med formelen 2

hvori

Ar fenyl eller tienyl.

De etterfølgende eksempler tjener til illustrasjon på eksempelvis utførte syntesemetoder.

Eksempel 1: 2. 2- difenylpropionsyrescopinester- metobromid :

Til en løsning av 2,2-difenylpropionsyre (1629 g, 7,2 mol) i N-metylpyrrolidinon ( 9 I) settes karbonyldiimidazol (1206 g, 7,44 mol) porsjonsvis og derpå røres i 5 timer ved romtemperatur (ca. 23°C). Reaksjonsblandingen blir senket til -3°C. Scopinmetobromid (1501g, 6,0 mol) blir satt til reaksjonsblandingen. Derpå blir en løsning av litiumimidazolid (fremstilt fra litiumhydrid (59,6g; 7,12 mol) samt imidazol (490.2 g, 7,2 mol) i 5 I N-metylpyrrolidinon tildryppet. Det blir rørt ved romtemperatur i 17 timer. Til den dannete suspensjon settes bromhydrogen-løsning (33% i iseddik; 2460 ml, 14,25 mol) ved 18-28X under kjøling. Suspensjonen blir rørt videre i isbad og derpå blandet med toluen (14 I). Det blir filtrert, og den oppnådde filterkaken to ganger oppslemmet med 5500 ml 30 %ig kaliumbromidløsning hver gang og frafiltrert. Den derved oppnådde substans blir tørket i tørkeskap ved 40°C.

Utbytte: 2359.3 g = 85.8 % av teoretisk.

For rensing blir råproduktet (2100 g ) omkrystallisert fra 35,7 I isopropanol.

Utbytte: 1562,2 g; fargeløse blader;

På analog måte kan det i ett syntesetrinn oppnås:

Eksempel 2: ( 1 a. 2B. 4B. 5a. 7B)- 7- r( hvdroksvdi- 2- tienvlacetvnoksv1- 9. 9- dimetvl- 3-oksa- 9- azoniatricyklor3. 3. 1. 02, 41nonan- bromid

Claims

1) Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen 1 hvori X" kan bety klor, brom, iod, metansulfonat eller trifluormetansulfonat; R<1> hydroksy, C<|-C4-alkyl, C<|-C4-alkoksy, CF3 eller fluor; Ar en rest valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, tienyl og furyl, som eventuelt kan være substituert én eller to ganger med én eller to rester valgt fra gruppen bestående av C«|-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, hydroksy, fluor, klor, brom eller CF3, karakterisert ved at en forbindelse med formelen 2 hvori Y_ kan bety klor, brom, iod, metansulfonat eller trifluormetansulfonat, omsettes i ett trinn med en forbindelse med formelen 3 hvori R betyr en rest valgt fra gruppen bestående av hydroksy, metoksy, etoksy, O-N- succinimid, O-N-ftalimid, fenyloksy, nitrofenyloksy, fluorofenyloksy, pentafluorofenyloksy, vinyloksy, 2-allyloksy, -S-metyl, -S-etyl og -S-fenyl, og restene R<1> og Ar kan ha en av de forut nevnte betydninger.

2) Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser med formelen 1 hvori X" kan bety brom, metansulfonat eller trifluormetansulfonat; R<1> hydroksy, metyl, CF3 eller fluor; Ar en rest valgt fra gruppen bestående av fenyl, tienyl og fu ryi, karakterisert ved at en forbindelse med formelen 2. hvori Y" kan bety brom, metansulfonat eller trifluormetansulfonat, i ett trinn omsettes med en forbindelse med formelen 3, hvori R betyr en rest valgt fra gruppen bestående av hydroksy, O-N-succinimid, O-N- ftalimid, vinyloksy og 2-allyloksy, og restene R^ og Ar kan ha en av de forut nevnte betydninger.

3) Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av en forbindelse med formelen i, hvori X_ kan bety brom, metansulfonat eller trifluormetansulfonat; Ri hydroksy eller metyl; Ar fenyl eller tienyl, karakterisert ved at en forbindelse med formelen 2, hvori Y" kan bety brom, metansulfonat eller trifluormetansulfonat, omsettes i ett trinn med en forbindelse med formelen 3, hvori R betyr en rest valgt fra gruppen bestående av hydroksy, O-N-succinimid, O-N- ftalimid, vinyloksy og 2-allyloksy, foretrukket vinyloksy og 2-allyloksy, og restene Ri og Ar kan ha en av de forut nevnte betydninger.

4) Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at omsetningen blir utført i et organisk løsemiddel valgt fra gruppen bestående av acetonitril, nitrometan, formamid, dimetylformamid, N-metylpyrrolidinon, dimetylsulfoksyd og dimetylacetamid.

5) Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at i tilfelle anvendelse av en forbindelse med formelen 3, i hvilken R =OH, anvendes aktivieringsreagenser valgt fra gruppen karbonyldiimidazol, karbonyldi-1,2,4-triazol, dicykloheksylkarbodiimid og etyl-dimetylaminopropylkarbodiimid.

6) Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5, karakterisert ved at omsetningen blir utført ved en temperatur på under 30°C, fortrinnsvis ved en temperatur mellom -20X og 20X.

7) Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til6, karakterisert ved at omsetningen blir utført i nærvær av en organisk eller uorganisk base.

8) Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 6, karakterisert ved at i det tilfelle, hvor R^ i forbindelsene med formelen 1 står for hydroksy, omsetningen blir utført i nærvær av zeolitter som katalysator.

9) Anvendelse av en forbindelse med formelen 2 hvori Y" betyr klor, brom, iod, metansulfonat eller trifluormetansulfonat, som utgangsmaterial for fremstilling av forbindelser med formelen 1 hvori X - kan bety klor, brom, iod, metansulfonat eller trifluormetansulfonat; R<1> hydroksy, Ci-C4-alkyl, C<|-C4-alkoksy, CF3 eller fluor; Ar en rest valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, tienyl og fu ryi, som eventuelt kan være substituert én eller to ganger med én eller to rester valgt fra gruppen bestående av Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, hydroksy, fluor, klor, brom eller CF3.