PL208132B1 - Sposób wytwarzania estrów skopiny oraz zastosowanie metylobromku skopiny do ich wytwarzania - Google Patents

Sposób wytwarzania estrów skopiny oraz zastosowanie metylobromku skopiny do ich wytwarzania

Info

Publication number
PL208132B1
PL208132B1 PL369126A PL36912602A PL208132B1 PL 208132 B1 PL208132 B1 PL 208132B1 PL 369126 A PL369126 A PL 369126A PL 36912602 A PL36912602 A PL 36912602A PL 208132 B1 PL208132 B1 PL 208132B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
hydroxy
bromine
Prior art date
Application number
PL369126A
Other languages
English (en)
Other versions
PL369126A1 (pl
Inventor
Jörg Brandenburg
Waldemar Pfrengle
Werner Rall
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PL369126A1 publication Critical patent/PL369126A1/pl
Publication of PL208132B1 publication Critical patent/PL208132B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania estrów skopiny o ogólnym wzorze 1
w którym X- oraz podstawniki R1 i Ar mają znaczenie podane w opisie i zastrzeżeniach, jak również zastosowanie metylobromku skopiny do wytwarzania wymienionych estrów skopiny.
Substancje antycholinergiczne można korzystnie stosować w leczeniu licznych schorzeń. Należy tu wymienić na przykład leczenie astmy albo COPD (chronić obstructive pulmonary disease = przewlekłe czopujące schorzenia płuc). Do leczenia takich chorób proponuje się na przykład środki antycholinergiczne opisane w WO 92/16528, które zawierają podstawowy szkielet skopiny, tropenolu albo też tropiny.
Zadanie postawione w opisie WO 92/16528 ukierunkowane jest na uzyskanie związków o działaniu antycholinergicznym, które odznaczałoby się długotrwałą aktywnością. Dla rozwiązania tego zadania w WO 92/16528 opisuje się między innymi estry kwasu benzilowego skopiny, tropenolu albo też tropiny.
Do leczenia schorzeń przewlekłych często pożądane jest stosowanie środków leczniczych o dłuższym okresie trwania działania. W ten sposób zazwyczaj zapewnia się, że stężenie substancji czynnej w organizmie potrzebne do uzyskania efektu terapeutycznego utrzymuje się przez dłuższy okres czasu bez konieczności zbyt częstego powtarzania podawania środka leczniczego. Aplikowanie substancji czynnej w większych odstępach czasowych przyczynia się poza tym w dużym stopniu do lepszego samopoczucia pacjenta. Szczególnie pożądane jest sporządzanie środka leczniczego, który terapeutycznie skutecznie można podawać jednorazowo w ciągu dnia (dawka jednorazowa). Jednorazowe podawanie w ciągu dnia ma tę zaletę, że pacjent może się względnie szybko przyzwyczaić do regularnego przyjmowania leku o określonych porach dnia.
Aby lek można było przyjmować raz dziennie, wobec aplikowanej substancji czynnej należy stawiać szczególne wymagania. Przede wszystkim po podaniu środka leczniczego pożądane rozpoczęcie działania powinno następować względnie szybko i w idealnym przypadku powinno utrzymywać się przez dłuższy okres czasu na możliwie stałym poziomie. Z kolei czas trwania działania środka leczniczego nie powinien istotnie przekraczać około 1 dnia. W idealnym przypadku substancja czynna powinna wykazywać taki profil działania, aby wytwarzanie środka leczniczego do aplikowania raz dziennie, zawierającego substancję czynną w terapeutycznie korzystnych dawkach, dawało się sterować w sposób celowy.
Stwierdzono, że ujawnione w opisie WO 92/16528 estry skopiny, tropenolu albo też tropiny nie spełniają tych wysokich wymagań. Ze względu na swój bardzo długi okres trwania działania, który wyraźnie przekracza wyżej wspomniany okres jednego dnia, nie nadają się one do terapeutycznego stosowania w postaci dawki jednorazowej w ciągu dnia.
Inaczej niż w przypadku związków opisanych na przykład WO 92/16528, wytwarzanie nadających się do jednorazowego dziennie aplikowania środków leczniczych o działaniu antycholinergicznym jest możliwe, jeżeli stosuje się estry skopiny o wzorze 1
PL 208 132 B1
Obok metod syntezy opisanych w WO 92/16528 do wytwarzania estrów skopiny bierze się również na przykład pod uwagę opisane w EP 418716 A1 sposoby wytwarzania estrów skopiny. Te znane ze stanu techniki sposoby nadają się również do wytwarzania związków o wzorze 1. Jednak te metody syntezy są po części bardziej kompleksowe, składające się z wielu etapów.
Zadaniem wynalazku jest dostarczenie sposobu wytwarzania, który umożliwiłby prostszy syntetyczny dostęp do związków o ogólnym wzorze 1.
Niespodziewanie stwierdzono, że związki o wzorze 1
w którym X- oraz R1 i Ar mają znaczenie niż ej podane, można otrzymywać w jednym etapie reakcji, jeżeli jako substancję wyjściową stosuje się związki o wzorze 2
PL 208 132 B1 w którym
X- oznacza chlor, brom, jod, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową,
R1 oznacza grupę hydroksylową, C1-C4-alkilową, C1-C4-alkoksylową, CF3 albo fluor;
Ar oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej fenyl, naftyl, tienyl i furyl, który może być ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkoksylową, hydroksylową, fluor, chlor, brom albo CF3, polegający na tym, że związek o wzorze 2
w którym
Y- oznacza chlor, brom, jod, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową, poddaje się w jednym etapie reakcji ze związkiem o wzorze 3
w którym
R oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową , metoksylową , etoksylową , O-N-sukcynimidową, O-N-ftalimidową, fenyloksylową, nitrofenyloksylową, fluorofenyloksylową, pentafluorofenyloksylową, winyloksylową, 2-alliloksylową, -S-metylową, -S-etylową i -S-fenylową, a R1 i Ar mają znaczenie wyżej podane.
Korzystnie wynalazek obejmuje sposób wytwarzania związków o wzorze 1
w którym
X- oznacza brom, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową, 1
R1 oznacza grupę hydroksylową, metylową, CF3 albo fluor,
Ar oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej fenyl, tienyl i furyl, polegający na tym, że związek o wzorze 2
PL 208 132 B1
w którym
Y- oznacza brom, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową, poddaje się reakcji w jednym etapie ze związkiem o wzorze 3
w którym
R oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, O-N-sukcynimidową, O-N-ftalimidową, winyloksylową i 2-alliloksylową, a R1 i Ar mają znaczenie wyżej podane.
Szczególnie korzystnie wynalazek obejmuje sposób wytwarzania związków o wzorze 1
w którym
X- oznacza brom, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową, 1
R1 oznacza grupę hydroksylową lub metylową,
Ar oznacza grupę fenylową lub tienylową, polegający na tym, że związek o wzorze 2
w którym
Y- oznacza brom, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową, poddaje się reakcji w jednym etapie ze związkiem o wzorze 3
PL 208 132 B1 w którym
R oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmują cej grupę hydroksylową , O-N-sukcynimidową , O-N-ftalimidową, winyloksylową i 2-alliloksylową, a R1 i Ar mają znaczenie wyżej podane.
Sposób według wynalazku prowadzi się, jak niżej opisano.
W pierwszym etapie związek o wzorze 3 roztwarza się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w polarnym rozpuszczalniku organicznym, zwłaszcza w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, nitrometan, formamid, dimetyloformamid, N-metylopirolidynon, sulfotlenek dimetylowy i dimetyloacetamid, przy czym spośród wymienionych rozpuszczalników szczególnie korzystny jest dimetyloformamid, N-metylopirolidynon i dimetyloacetamid. Zgodnie z wynalazkiem szczególne znaczenie ma dimetyloformamid i N-metylopirolidynon, przy czym ten ostatni jest szczególnie korzystny.
Na mol wprowadzanego związku o wzorze 3 korzystnie stosuje się 0,5-2 litrów, zwłaszcza 0,751,5 litrów wymienionego rozpuszczalnika.
W zależ noś ci od wyboru zwią zku o wzorze 3 moż e się okazać korzystne aktywowanie tego związku przed reakcją ze związkiem o wzorze 2. Jeżeli jako związek o wzorze 3 stosuje się pochodne, w których R=OH, to zgodnie z wynalazkiem korzystnie stosuje się na przykład odpowiednie reagenty aktywujące, takie jak karbonylodiimidazol, karbonylodi-1,2,4-triazol, dicykloheksylokarbodiimid albo etylodimetyloaminopropylokarbodiimid, przy czym szczególnie korzystnie stosuje się karbonylodiimidazol. Na mol wprowadzanego związku o wzorze 3, w którym R oznacza grupę hydroksylową, stosuje się 1-2 mole reagentu sprzęgającego. Korzystnie stosuje się 1-1,5 moli reagentu sprzęgającego. Jeżeli stosuje się wyżej wymienione reagenty sprzęgające, jak korzystnie w przypadku, gdy R oznacza grupę hydroksylową, to następnie uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się korzystnie w temperaturze 15-35°C, korzystnie 20-25°C, w ciągu 1-8 godzin, korzystnie 3-7 godzin, po czym prowadzi się dalszą reakcję, jak niżej opisano.
Mieszaninę reakcyjną zawierającą związek o wzorze 3 w wyżej wymienionym rozpuszczalniku, ewentualnie po dodaniu jednego z wyżej wymienionych reagentów sprzęgających w przypadku, gdy R oznacza grupę hydroksylową, nastawia się następnie na temperaturę poniżej 30°C, korzystnie od -20°C do 20°C, zwłaszcza na temperaturę od -10°C do 5°C i traktuje związkiem o wzorze 2. W stosunku do pierwotnie stosowanego związku o wzorze 3 można wprowadzać stechiometryczne ilości związku o wzorze 2. Zgodnie z wynalazkiem stosuje się jednak nadmiar związku o wzorze 3 w stosunku do związku o wzorze 2. Na mol stosowanego związku o wzorze 3 wprowadza się zgodnie z wynalazkiem 0,5-1 moli, korzystnie 0,7-0,95 moli, zwł aszcza 0,75-0,9 moli zwią zku o wzorze 2.
Do wyżej wspomnianej mieszaniny reakcyjnej dodaje się następnie odpowiednią zasadę rozpuszczoną w jednym z wyżej podanych rozpuszczalników. Można tu stosować zasady organiczne albo nieorganiczne. Jako zasady organiczne stosuje się korzystnie imidazolidki metalu alkalicznego, które można otrzymywać na przykład in situ z metali alkalicznych i imidazolu albo z wodorków metali alkalicznych i imidazolu. Jako imidazolidki metalu alkalicznego bierze się korzystnie pod uwagę imidazolidki litu, sodu lub potasu, przy czym zgodnie z wynalazkiem korzystnie stosuje się imidazolidek sodu albo litu. Szczególnie korzystnie stosuje się imidazolidek litu. Jako zasady nieorganiczne stosuje się korzystnie wodorki litu, sodu lub potasu. Szczególnie korzystnie jako zasadę nieorganiczną stosuje się wodorek sodu. Spośród wszystkich wymienionych zasad szczególnie korzystnie stosuje się imidazolidek litu.
W przypadku wytwarzania zwią zków o wzorze 1, w których R1 oznacza grupę hydroksylową , zamiast wyżej opisanej reakcji katalizowanej zasadą można też korzystnie prowadzić reakcję przeestryfikowania w łagodnych warunkach. W tym przypadku korzystnie można stosować zeolity jako katalizatory.
Jeżeli reakcję prowadzi się z zastosowaniem jednej z wyżej wymienionych zasad, to na mol wprowadzanego związku o wzorze 2 zasadę stosuje się w ilości przynajmniej stechiometrycznej. Korzystnie na mol wprowadzanego związku o wzorze 2 stosuje się 1-1,5 moli, korzystnie 1,1-1,3 moli zasady. Jeżeli zasadę wprowadza się w postaci roztworu, co występuje zwłaszcza w przypadku według wynalazku korzystnej i uzyskiwanej in situ zasady imidazolidku litu, to korzystnie stosuje się tu taki rozpuszczalnik, który stosowano już do przeprowadzania wyżej wymienionych etapów. Na mol stosowanej zasady wprowadza się korzystnie 0,3-1,3 litrów, zwłaszcza 0,5-1 litrów wymienionego rozpuszczalnika. Po zakończeniu dodawania zasady mieszaninę miesza się w temperaturze 15-35°C, korzystnie 20-25°C, w ciągu 4-48 godzin, korzystnie 8-36 godzin.
PL 208 132 B1
Do otrzymanej zawiesiny w stałej temperaturze wprowadza się kwas H-X. Kwas dobiera się w zależ noś ci od anionu X- w żądanym produkcie koń cowym o ogólnym wzorze 1. Ponieważ w ramach wynalazku korzystnie wytwarza się związki o ogólnym wzorze 1, w których X- oznacza bromek, to następujący opis postępowania podany jest dla wytwarzania korzystnych, zawierających bromek produktów końcowych według wynalazku o wzorze 1. Fachowcom wiadomo, że można stosować odpowiedni sposób postępowania przy doborze odpowiedniego reagentu H-X w analogiczny sposób również do wytwarzania takich związków, w których X- nie oznacza bromku.
W przypadku wytwarzania zwią zków o wzorze 1, w których X- oznacza bromek, na stosowany związek o wzorze 3 wprowadza się korzystnie 2-4 mole, zwłaszcza 2-3 mole, w szczególności 2,2-2,6 moli bromowodoru w stałej temperaturze. Stosowany bromowodór można dodawać w postaci gazowej albo w postaci roztworów, korzystnie nasyconych. Zgodnie z wynalazkiem bromowodór dodaje się w postaci rozpuszczonej w lodowatym kwasie octowym. Korzystnie stosuje się 33%-owy roztwór bromowodoru w lodowatym kwasie octowym. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się w stałej temperaturze, ewentualnie także chłodząc lodem (w ciągu 0,5-6 godzin).
Następnie otrzymany roztwór traktuje się niepolarnym rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie rozpuszczalnikiem wybranym z grupy obejmującej aceton, toluen, octan n-butylu, dichlorometan, eter dietylowy, tetrahydrofuran i dioksan, zwłaszcza toluen lub aceton.
Po dobrym wymieszaniu oddziela się wykrystalizowany produkt i przemywa się wyżej wymienionym niepolarnym rozpuszczalnikiem. W celu oddzielenia zanieczyszczeń rozpuszczalnych w wodzie surowy produkt można traktować wodnymi roztworami bromku, np. roztworem bromku sodu lub potasu.
Dalsze oczyszczanie tak otrzymanych związków o wzorze 1 można, jeśli to pożądane, prowadzić drogą chromatografii na żelu krzemionkowym albo drogą przekrystalizowania z odpowiednich rozpuszczalników, takich jak np. niższe alkohole, jak na przykład izopropanol.
Dzięki stosowaniu znanych ze stanu techniki związków o wzorze 2 jako substancji wyjściowych do wytwarzania związków o wzorze 1 można uzyskać dostęp do tych struktur o działaniu antycholinergicznym tylko w jednym etapie.
W związku z tym dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze 2
w którym
Y- oznacza chlor, brom, jod, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową, jako substancji wyjściowych do wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1
w którym
X- oznacza chlor, brom, jod, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową, 1
R1 oznacza grupę hydroksylową, C1-C4-alkilową, C1-C4-alkoksylową, CF3 albo fluor,
PL 208 132 B1
Ar oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej fenyl, naftyl, tienyl i furyl, który może być ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkoksylową, hydroksylową, fluor, chlor, brom albo CF3.
Korzystnie wynalazek obejmuje zastosowanie związków o wzorze 2
w którym
Y- oznacza brom, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową, jako substancji wyjściowych do wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1
w którym
X- oznacza brom, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową, 1
R1 oznacza grupę hydroksylową, metylową, CF3 albo fluor,
Ar oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej fenyl, tienyl i furyl.
Szczególnie korzystnie wynalazek obejmuje zastosowanie związków o wzorze 2
w którym
Y- oznacza brom, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową, jako substancji wyjściowych do wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1
PL 208 132 B1
w którym
X- oznacza brom, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową,
R1 oznacza grupę hydroksylową lub metylową,
Ar oznacza grupę fenylową lub tienylową.
Następujące przykłady służą do zilustrowania przeprowadzonych sposobów wytwarzania według wynalazku.
P r z y k ł a d 1. Metylobromek estru skopiny kwasu 2,2-difenylopropionowego
Do roztworu kwasu 2,2-difenylopropionowego (1629 g, 7,2 moli) w N-metylopirolidynonie (9 litrów) wprowadza się porcjami karbonylodiimidazol (1206 g, 7,44 moli) i następnie mieszaninę miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej (około 23°C). Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury -3°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się metylobromek skopiny (1501 g, 6,0 moli). Następnie wkrapla się roztwór imidazolidku litu (otrzymany z wodorku litu (59,6 g, 7,12 moli) i imidazolu (490,2 g, 7,2 moli) w 5 litrach N-metylopirolidynonu. Mieszaninę miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej zawiesiny dodaje się , chł odzą c, roztwór bromowodoru (33% w lodowatym kwasie octowym, 2460 ml, 14,25 moli) w temperaturze 18-28°C. Zawiesinę miesza się w kąpieli lodowej, po czym traktuje się toluenem (14 litrów). Mieszaninę sączy się i uzyskany placek filtracyjny dwukrotnie szlamuje się każdorazowo za pomocą 5500 ml 30% roztworu bromku potasu i odsysa się . Tak otrzymaną substancję suszy się w suszarce w temperaturze 40°C. Wydajność wynosi 2359,3 g = 85,8% teorii.
Surowy produkt (2100 g) oczyszcza się przez przekrystalizowanie z 35,7 litrów izopropanolu. Wydajność wynosi 1562,2 g bezbarwnych płatków.
W analogiczny sposób w jednym etapie reakcji otrzymuje się następujący związek.
P r z y k ł a d 2. Bromek (1a,2e,4e,5a,7e)-7-[(hydroksy-di-2-tienyloacetylo)-oksy]-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo[3.3.1.02,4] nonanu

Claims (9)

1. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 w którym
X- oznacza chlor, brom, jod, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową, 1
R1 oznacza grupę hydroksylową, C1-C4-alkilową, C1-C4-alkoksylową, CF3 albo fluor;
Ar oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej fenyl, naftyl, tienyl i furyl, który może być ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkoksylową, hydroksylową, fluor, chlor, brom albo CF3, znamienny tym, że związek o wzorze 2 w którym
Y- oznacza chlor, brom, jod, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową, poddaje się w jednym etapie reakcji ze związkiem o wzorze 3
PL 208 132 B1 w którym
R oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową , metoksylową , etoksylową , O-N-sukcynimidową, O-N-ftalimidową, fenyloksylową, nitrofenyloksylową, fluorofenyloksylową, pentafluorofenyloksylową, winyloksylową, 2-alliloksylową, -S-metylową, -S-etylową i -S-fenylową, a
R1 i Ar mają znaczenie wyżej podane.
2. Sposób według zastrz. 1, dla wytwarzania związków o wzorze 1, w którym
X- oznacza brom, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową, 1
R1 oznacza grupę hydroksylową, metylową, CF3 albo fluor,
Ar oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej fenyl, tienyl i furyl, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Y- oznacza brom, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową, poddaje się reakcji w jednym etapie ze związkiem o wzorze 3, w którym R oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, O-N-sukcynimidową, O-N-ftalimidową, winyloksylową i 2-alliloksylową, a R1 i Ar mają znaczenie wyżej podane.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, dla wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X- oznacza brom, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową,
R1 oznacza grupę hydroksylową lub metylową,
Ar oznacza grupę fenylową lub tienylową, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Y- oznacza brom, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową, poddaje się reakcji w jednym etapie ze związkiem o wzorze 3, w którym R oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, O-N-sukcynimidową, O-N-ftalimidową, winyloksylową i 2-alliloksylową, korzystnie grupę winyloksylową i 2-alliloksylową, a R1 i Ar mają znaczenie wyżej podane.
4. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, nitrometan, formamid, dimetyloformamid, N-metylopirolidynon, sulfotlenek dimetylowy i dimetyloacetamid.
5. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że w przypadku wprowadzania związku o wzorze 3, w którym R=OH, stosuje się środki aktywujące wybrane z grupy obejmującej karbonylodiimidazol, karbonylodi-1,2,4-triazol, dicykloheksylokarbodiimid i etylodimetyloaminopropylokarbodiimid.
6. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 5, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze poniż ej 30°C, korzystnie w temperaturze od -20°C do 20°C.
7. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecnoś ci zasady organicznej albo nieorganicznej.
8. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że w przypadku, gdy w związkach o wzorze 1 symbol R1 oznacza grupę hydroksylową, reakcję prowadzi się w obecności zeolitów jako katalizatora.
9. Zastosowanie związku o wzorze 2 w którym
Y- oznacza chlor, brom, jod, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową, jako substancji wyjściowej do wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1
PL 208 132 B1 w którym
X- oznacza chlor, brom, jod, grupę metanosulfonianową albo trifluorometanosulfonianową, 1
R1 oznacza grupę hydroksylową, C1-C4-alkilową, C1-C4-alkoksylową, CF3 albo fluor,
Ar oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej fenyl, naftyl, tienyl i furyl, który może być ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkoksylową, hydroksylową, fluor, chlor, brom albo CF3.
PL369126A 2002-01-12 2002-12-24 Sposób wytwarzania estrów skopiny oraz zastosowanie metylobromku skopiny do ich wytwarzania PL208132B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10200943A DE10200943A1 (de) 2002-01-12 2002-01-12 Verfahren zur Herstellung von Scopinestern

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL369126A1 PL369126A1 (pl) 2005-04-18
PL208132B1 true PL208132B1 (pl) 2011-03-31

Family

ID=7711974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL369126A PL208132B1 (pl) 2002-01-12 2002-12-24 Sposób wytwarzania estrów skopiny oraz zastosowanie metylobromku skopiny do ich wytwarzania

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6747154B2 (pl)
EP (2) EP1972626A3 (pl)
JP (1) JP5134756B2 (pl)
KR (1) KR100929503B1 (pl)
CN (1) CN100406456C (pl)
AT (1) ATE404557T1 (pl)
AU (1) AU2002361218B2 (pl)
BR (1) BR0215493A (pl)
CA (1) CA2471755C (pl)
CO (1) CO5601006A2 (pl)
CY (1) CY1108471T1 (pl)
DE (2) DE10200943A1 (pl)
DK (1) DK1467993T3 (pl)
EA (1) EA007230B1 (pl)
EC (1) ECSP045182A (pl)
ES (1) ES2312655T3 (pl)
HK (1) HK1073847A1 (pl)
HR (1) HRP20040623B1 (pl)
HU (1) HU226665B1 (pl)
IL (2) IL162416A0 (pl)
ME (1) MEP51208A (pl)
MX (1) MXPA04006677A (pl)
NO (1) NO328825B1 (pl)
NZ (1) NZ534339A (pl)
PL (1) PL208132B1 (pl)
PT (1) PT1467993E (pl)
RS (1) RS50771B (pl)
SI (1) SI1467993T1 (pl)
UA (1) UA78753C2 (pl)
WO (1) WO2003057694A1 (pl)
ZA (1) ZA200403852B (pl)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10141377A1 (de) 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
US7417051B2 (en) * 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
US7084153B2 (en) * 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
DE10216427A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen enthaltend heterocyclische Verbindungen und ein neues Anticholinergikum
US20040058950A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20040048886A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US20040044020A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on novel anticholinergics and p38 kinase inhibitors
NZ538743A (en) * 2002-08-14 2006-05-26 Boehringer Ingelheim Pharma Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent
US20040166065A1 (en) * 2002-08-14 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic
US7244742B2 (en) * 2002-08-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US7332175B2 (en) * 2003-05-27 2008-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
US7273603B2 (en) * 2003-07-11 2007-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh HFC solution formulations containing an anticholinergic
CA2534120C (en) * 2003-07-31 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
PT1682541E (pt) * 2003-11-03 2010-04-14 Boehringer Ingelheim Int Processo para a preparação de sais de tiotrópio
ES2422730T3 (es) * 2003-11-03 2013-09-13 Boehringer Ingelheim Int Sales de tiotropio, procedimiento para su preparación, así como formulaciones de medicamentos que las contienen
US20050272726A1 (en) * 2004-04-22 2005-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases
US20050256115A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists
US20050255050A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists
US7220742B2 (en) * 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
DE102004041253A1 (de) * 2004-08-26 2006-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen
EP2085396A3 (en) * 2005-05-02 2009-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel crystalline forms of tiotropium bromide
MX2007015997A (es) * 2005-06-15 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para preparar nuevas sales de tiotropio, nuevas sales de tiotropio como tales y composiciones farmaceuticas de las mismas.
DE102005035112A1 (de) * 2005-07-27 2007-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen
BRPI0614410A2 (pt) * 2005-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int processo para preparação de betamiméticos
WO2008089852A1 (de) * 2007-01-26 2008-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen
EP1953156A1 (de) * 2007-01-29 2008-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Scopiniumsalzen
EP1997819A1 (de) 2007-05-25 2008-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
CA2710523C (en) * 2008-01-10 2014-11-18 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of scopine esters
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
WO2011015884A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Process to prepare scopine esters
IN2012DN00968A (pl) 2009-08-07 2015-04-10 Generics Uk Ltd
TR201005221A2 (tr) * 2010-04-01 2012-01-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Geliştirilmiş sentez metodu.
TR201005222A2 (tr) * 2010-04-01 2011-10-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür sentez yöntemi
US8957209B2 (en) 2010-04-01 2015-02-17 Mahmut Bilgic Methods for the synthesis of tiotropium bromide
TR201002520A2 (tr) * 2010-04-01 2010-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür imalat metodu.
ITRM20110508A1 (it) 2011-09-27 2013-03-28 Lusochimica Spa Processo per la preparazione degli esteri della scopina.
PT106142B (pt) 2012-02-10 2014-07-18 Hovione Farmaci Ncia S A Processo para a preparação de brometo de tiotrópio
CZ304808B6 (cs) 2012-03-16 2014-11-05 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma
CZ305012B6 (cs) 2012-03-30 2015-03-25 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2540633A1 (de) 1975-09-12 1977-04-28 Boehringer Sohn Ingelheim Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung
DE3211185A1 (de) 1982-03-26 1983-09-29 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung
DE3215493A1 (de) 1982-04-26 1983-11-03 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5770738A (en) 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
EP0756596B1 (en) * 1994-04-19 2002-08-21 Neurosearch A/S Tropane-2-aldoxime derivatives as neurotransmitter reuptake inhibitors
DE19515625C2 (de) 1995-04-28 1998-02-19 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern
US6153618A (en) * 1996-10-11 2000-11-28 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase 3 kinase
DE10050994A1 (de) * 2000-10-14 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE10050995A1 (de) * 2000-10-14 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10064816A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
US6506900B1 (en) 2001-01-31 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharma Ag Process for preparing a scopine ester intermediate

Also Published As

Publication number Publication date
BR0215493A (pt) 2004-12-28
EA007230B1 (ru) 2006-08-25
DE10200943A1 (de) 2003-07-24
HRP20040623B1 (en) 2012-09-30
HUP0402604A3 (en) 2008-05-28
HU226665B1 (en) 2009-06-29
IL162416A (en) 2010-06-30
CO5601006A2 (es) 2006-01-31
ATE404557T1 (de) 2008-08-15
SI1467993T1 (sl) 2009-02-28
JP5134756B2 (ja) 2013-01-30
EP1972626A3 (de) 2008-10-01
WO2003057694A1 (de) 2003-07-17
NO328825B1 (no) 2010-05-25
NZ534339A (en) 2005-04-29
EP1972626A2 (de) 2008-09-24
ZA200403852B (en) 2005-06-22
CY1108471T1 (el) 2014-04-09
AU2002361218A1 (en) 2003-07-24
PT1467993E (pt) 2008-09-03
JP2005519890A (ja) 2005-07-07
HRP20040623A2 (en) 2005-04-30
UA78753C2 (en) 2007-04-25
RS59404A (en) 2007-04-10
KR100929503B1 (ko) 2009-12-03
CA2471755A1 (en) 2003-07-17
MEP51208A (en) 2011-05-10
IL162416A0 (en) 2005-11-20
ES2312655T3 (es) 2009-03-01
EP1467993B1 (de) 2008-08-13
HK1073847A1 (en) 2005-10-21
EA200400875A1 (ru) 2004-12-30
HUP0402604A2 (hu) 2005-04-28
EP1467993A1 (de) 2004-10-20
US6747154B2 (en) 2004-06-08
MXPA04006677A (es) 2004-10-04
KR20040072715A (ko) 2004-08-18
RS50771B (sr) 2010-08-31
PL369126A1 (pl) 2005-04-18
DK1467993T3 (da) 2008-11-10
ECSP045182A (es) 2004-08-27
CN1610680A (zh) 2005-04-27
NO20043341L (no) 2004-08-11
US20030232993A1 (en) 2003-12-18
CA2471755C (en) 2011-02-08
CN100406456C (zh) 2008-07-30
AU2002361218B2 (en) 2008-04-24
DE50212650D1 (de) 2008-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL208132B1 (pl) Sposób wytwarzania estrów skopiny oraz zastosowanie metylobromku skopiny do ich wytwarzania
KR100830359B1 (ko) 약제로서 사용될 수 있는 신규한 항콜린제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제
JP5629420B2 (ja) 新規な抗コリン作用薬、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用
US20040087617A1 (en) Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
HRP940723A2 (en) New thienylcarboxylic acid esters of aminoalcohols, their quarternary products, their preparation and use of the compounds
PL211064B1 (pl) Substancje antycholinergiczne, ich zastosowanie,preparaty farmaceutyczne je zawierające oraz związki pośrednie
US4499099A (en) Nortropane and granatane type compounds useful in treating psychosis
US8101763B2 (en) Method for producing scopine esters

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121224