HU226665B1 - Method for producing scopine esters - Google Patents
Method for producing scopine esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU226665B1 HU226665B1 HU0402604A HUP0402604A HU226665B1 HU 226665 B1 HU226665 B1 HU 226665B1 HU 0402604 A HU0402604 A HU 0402604A HU P0402604 A HUP0402604 A HU P0402604A HU 226665 B1 HU226665 B1 HU 226665B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- compound
- methanesulfonate
- trifluoromethanesulfonate
- Prior art date
Links
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical class C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- -1 CF 3 Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- MGWVXCJVOQWUQG-UHFFFAOYSA-N bromomethanesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)CBr MGWVXCJVOQWUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- RDFJFVXMRYVOAC-UHFFFAOYSA-N methiodal Chemical compound OS(=O)(=O)CI RDFJFVXMRYVOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- ZAURRTZYWRINTL-UHFFFAOYSA-N C(=O)=C1N=NC=N1 Chemical group C(=O)=C1N=NC=N1 ZAURRTZYWRINTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 claims description 2
- WEONZTJGXORRTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(imidazole-1-carbonyl)-1H-imidazol-2-one Chemical group OC=1N(C(=O)N2C=NC=C2)C=CN1 WEONZTJGXORRTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VNIGOEWLNPGGQW-UHFFFAOYSA-N lithium;imidazol-3-ide Chemical class [Li+].C1=C[N-]C=N1 VNIGOEWLNPGGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FIMXSEMBHGTNKT-UPGAHCIJSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)C(O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-UPGAHCIJSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMGODFWGUBLTTA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N)C(=O)NC2=C1 NMGODFWGUBLTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- VTTKBFMNVGIDQJ-UHFFFAOYSA-N nonane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCCC VTTKBFMNVGIDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Inorganic materials [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány egy új eljárásra vonatkozik az (1) általános képletű szkopin-észterek előállítására,
mely képletben X® és R1 és Ar az alábbiakban a leírásban megadott jelentésű.
A találmány háttere
Antikolinerg szereket nagyszámú betegségnél terápiásán hatékonyan lehet alkalmazni. Ki kell emelni itt példaképpen az asztma vagy a COPD (krónikus obstruktív pulmonáris betegség) terápiáját. Ezeknek a betegségeknek a kezeléséhez például a WO 92/16528 számú közrebocsátási iratban olyan antikolinerg szereket javasolnak, melyek szkopin-, tropenol- vagy tropinalapvázzal rendelkeznek.
A WO 92/16528 iratban kitűzött feladat abban áll, hogy olyan antikolinerg hatású vegyületeket állítsanak elő, amelyek hosszan tartó hatékonysággal jellemezhetők. Ennek a feladatnak a megoldásához a WO 92/16528 számú iratban többek között a szkopin, tropenol vagy tropinok benzilsav-észtereit hozzák nyilvánosságra.
A krónikus betegségek terápiájához gyakran kívánatos, hogy meghosszabbított hatástartamú gyógyszerkészítményeket állítsunk elő. Ezáltal rendszerint biztosítani lehet, hogy a szervezetben a terápiás hatás eléréséhez szükséges hatóanyag-koncentráció hosszabb időn keresztül adott legyen anélkül, hogy a gyógyszert túl gyakran, ismételten be kellene adni. A hatóanyag hosszabb időközönkénti bevétele különben nagymértékben a betegek jó közérzetét hozza magával. Különösen kívánatos egy olyan gyógyszer előállítása, amely terápiásán értékes lehet a napi egyszeri bevétellel (egyszeri beadás). A napi egyszeri sikeres alkalmazásnak az az előnye, hogy a beteg viszonylag gyorsan hozzászokhat a gyógyszer rendszeres bevételéhez a nap meghatározott időpontjában.
Ahhoz, hogy naponta egyszer alkalmazható gyógyszerek beadásra kerülhessenek, az alkalmazandó hatóanyagnak különleges követelményeknek kell megfelelnie. Először is a gyógyszer beadása után a kívánt hatás fellépésének viszonylag gyorsan be kellene következni, és ideális esetben egy ahhoz kapcsolódó hosszabb időtartamon keresztül lehetőség szerint állandó hatékonysággal kellene rendelkezni. Másrészről a gyógyszer hatástartamának körülbelül egy napi időszakot nem szabadna lényegesen túllépni. Ideális esetben a hatóanyag egy ilyenné alakított hatásprofilt mutat, úgyhogy egy naponta egyszer beadható gyógyszer előállítása, amely a hatóanyagot terápiásán hatékony dózisokban tartalmazza, megcélozható.
Azt találtuk, hogy a WO 92/16528 iratban ismertetett szkopin-, tropenol-észterek vagy tropinok egyike sem elégíti ki ezeket a fokozott követelményeket. A rendkívül hosszú hatástartamuk alapján, amely az előzőkben említett körülbelül egynapos időtartamot lényegesen meghaladja, napi egyszeri beadásra terápiásán nem alkalmazhatók.
Másrészről, példaképpen a WO 92/16528 iratban ismertetett vegyületek naponta egyszer beadható, antikolinerg hatású gyógyszerként történő előállítása akkor lehetséges, ha az (1) általános képletű szkopinészterek,
melyekben Χθ és R1 és Ar a fent megadott jelentésű, kerülnek alkalmazásra.
A szkopin-észterek előállításához a WO 92/16528 számú iratban ismertetett szintézisút mellett például az EP 418 716 számú közrebocsátási iratban is leírnak eljárást a szkopin észtereinek előállítására. Ezek a technika állásában ismertetett eljárások is alkalmazhatók az (1) általános képletű vegyületek előállítására. Mindamellett ezeknél a szintetikus utaknál részben komplexebb, több szintézislépésből álló eljárásmódokról van szó.
A jelen találmány feladata abban áll, hogy egy olyan szintéziseljárást dolgozzon ki, amely egyszerűbb szintetikus utat tesz lehetővé az (1) általános képletű vegyületek előállítására.
A találmány részletes leírása
Meglepő módon azt találtuk, hogy az ff) általános képletű vegyületek,
melyekben X® és R1 és Ar csoportok az alábbiakban megadott jelentésűek, egyetlen reakciólépésben megkaphatok, ha kiindulási anyagként a (2) általános képletű vegyületeket
HU 226 665 Β1
R1 és Ar a fentiekben megadott jelentésű.
Előnyösen a jelen találmány azon (1) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, alkalmazzuk.
Ennek megfelelően a jelen találmány az (1) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik,
ahol
Χθ jelentése brómatom, metánszulfonát- vagy trifluormetánszulfonát-csoport;
R1 jelentése hidroxi-, metil-, CF3-csoport vagy fluoratom;
Ar jelentése fenil-, tienil- vagy furilcsoport, amely abban áll, hogy egy (2) általános képletű vegyületet, mely képletben
Χθ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoport;
R1 jelentése hidroxi-, Ci-C4-alkil-, C1-C4-alkoxi-, CF3csoport vagy fluoratom;
Ar jelentése fenil-, naftil-, tienil- vagy furilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált egy vagy két csoporttal, melyek a következők közül kerülnek kiválasztásra: Ci-C4-alkil-, Ci-C4-alkoxi-, hidroxi-, CF3-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom;
azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyületet,
(2) ahol
Υθ brómatomot, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoportot jelent, egy lépésben egy (3) általános képletű vegyülettel reagáltatunk,
4:
Ar (3) mely képletben
Υθ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoport, egy lépésben egy (3) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
R jelentése hidroxi-, -O-N-szukcinimid, -O-N-ftálimid, vinil-oxi- vagy 2-allil-oxi-csoport, és
R1 és Ar az előzőkben megadott jelentésű.
Különösen előnyösen a jelen találmány olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik,
Ar mely képletben
R jelentése hidroxi-, metoxi-, etoxi-, -O-N-szukcinimid, -O—N-ftálimid, fenil-oxi-, (nitro-fenil)-oxi-, (fluor-fenil)oxi-, (pentafluor-fenil)-oxi-, vinil-oxi-, 2-allil-oxi-, -S-metil-, -S-etil- vagy -S-fenil-csoport, és
H X® (1) ahol
Χθ jelentése brómatom, metánszulfonát- vagy trifluormetánszulfonát-csoport;
R1 jelentése hidroxi- vagy metilcsoport;
HU 226 665 Β1
Ar jelentése fenil- vagy tienilcsoport; amely abban áll, hogy egy (2) általános képletű vegyületet,
ahol
Υθ jelentése brómatom, metánszulfonát-vagy trifluormetánszulfonát-csoport, egy lépésben egy (3) általános képletű vegyülettel reagáltatunk,
Ar ahol
R jelentése hidroxi-, -O-N-szukcinimid, —O—N-ftálimid, vinil-oxi- vagy 2-allil-oxi-csoport, előnyösen vinil-oxi- vagy 2-allil-oxi-csoport, és
R1 és Árjelentése az előzőkben megadott.
A találmány szerinti eljárás kivitelezéséhez a következőkben leírtak szerint járunk el. Először a (3J általános képletű vegyületet egy alkalmas szerves oldószerben, előnyösen egy poláros szerves oldószerben, különösen előnyösen acetonitrilben, nitro-metánban, formamidban, dimetil-formamidban, N-metilpirrolidinonban, dimetil-szulfoxidban vagy dimetilacetamidban felvesszük, ahol a felsorolt oldószerek közül a dimetil-formamid, N-metil-pirrolidinon és a dimetil-acetamid különösen előnyös. A találmány szerint különös jelentőséggel bírnak a dimetil-formamid és az N-metil-pirrolidinon, ahol az utóbbi a legelőnyösebb.
A (3) általános képletű vegyülethez mólonként célszerűen 0,5-2 liter, különösen előnyösen 0,75-1,5 liter említett oldószert alkalmazunk.
A (3J általános képletű vegyület milyenségétől függően adott esetben célszerű, hogy ezeket a (2) általános képletű vegyülettel történő átalakítás előtt aktiváljuk. Amikor (3) általános képletű vegyületekként olyan származékokat használunk, melyekben R=OH csoportot jelent, a találmány értelmében előnyös a megfelelő aktiválóreagensek, mint például karbonil-diimidazol, karbonil-1,2,4-triazol, diciklohexil-karbodiimid vagy etildimetil-amino-propil-karbodiimid alkalmazása, ezek közül a karbonil-diimidazol alkalmazása különösen előnyös. Az R=hidroxicsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyülethez mólonként 1-2 mól kapcsolóreagenst alkalmazunk. Előnyösen 1-1,5 mól kapcsolóreagenst használunk. Amikor a fent megnevezett kapcsolóreagensek kerülnek alkalmazásra, előnyösen R=hidroxi esetében, a kapott reakcióelegyet célszerűen 15-35 °C hőmérséklet-tartományban, előnyösen 20-25 °C-on 1-8 órás időtartamban, előnyösen
3-7 órán keresztül keverjük, mielőtt a továbbiakban leírtak szerint tovább alakítjuk.
A (3) általános képletű vegyület fent megadott oldószerben készült reakcióelegyét, adott esetben (R=hidroxi esetében) egy előzőkben megnevezett kapcsolóreagens hozzáadása után, 30 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletre, előnyösen -20 °C és 20 °C közötti hőmérsékletre, különösen előnyösen -10 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre beállítjuk, és a (2) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A (2) általános képletű vegyületet a kiindulási (3) általános képletű vegyületre vonatkoztatva sztöchiometrikus mennyiségben adjuk hozzá. A találmány értelmében mindazonáltal előnyös, ha a (3) általános képletű vegyület a (2) általános képletű vegyülethez képest feleslegben van. Az alkalmazott (3) általános képletű vegyületre mólonként a találmány szerint 0,5 és 1,0 mól közötti, előnyösen 0,7 és 0,95 mól közötti, különösen előnyösen 0,75 és 0,9 mól közötti (2) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
A keletkező reakciókeveréket ezt követően egy előzőkben megnevezett oldószerben feloldott alkalmas bázissal elegyítjük. Itt szerves vagy szervetlen bázisok kerülnek alkalmazásra. Szerves bázisokként előnyösen alkáli-imidazolidokat használunk, amelyek például alkálifémekből és imidazolból vagy alkálifém-hidridekből és imidazolból in situ előállíthatok. Alkáli-imidazolidokként előnyösen a lítium, nátrium vagy kálium imidazolidjai jöhetnek szóba, melyek közül a találmány céljaira a nátrium- vagy lítium-imidazolid az előnyös. Különösen előnyösen a lítium-imidazolidot alkalmazzuk. Szervetlen bázisokként előnyösen a lítium, nátrium vagy kálium hidridjei vehetők tekintetbe. Különösen előnyösen szervetlen bázisként nátrium-hidridet alkalmazunk. Az összes említett bázis közül különösen előnyösen a lítium-imidazolid kerül felhasználásra.
Azoknál az (1) általános képletű vegyületek előállításánál, melyekben R1 jelentése hidroxicsoport, az előzőkben említett báziskatalizált átalakítás mellett enyhe reakciókörülmények között egy átészterezés is előnyösen megjelenhet. Ennél katalizátorként előnyösen zeolitot használhatunk.
Amikor a reagáltatást a fent megnevezett bázisokkal kivitelezzük, a felhasznált (2) általános képletű vegyületre mólonként legalább sztöchiometrikus mennyiségű bázist alkalmazunk. Előnyösen a felhasznált (2) általános képletű vegyületre mólonként legfeljebb 1,5 mól, előnyösen 1,1-1,3 mól bázist alkalmazunk. Amikor a bázist egy oldat formájában adjuk hozzá, különösen a találmány szerint előnyös és előzetesen in situ képzett lítium-imidazolid-bázis esetében, ehhez előnyösen ugyanolyan oldószert alkalmazunk, amelyet már az előzőkben leírt lépések kivitelezéséhez használtunk. A felhasznált bázishoz mólonként előnyösen 0,3-1,3 liter, különösen előnyösen 0,5 és 1 liter közötti fent megadott oldószert alkalmazunk. A bázis hozzáadásának befejezése után a reakcióelegyet 15-35 °C hőmérséklet-tartományban, előnyösen 20-25 °C-on 4-48 órán keresztül, előnyösen 8-36 órán keresztül keverjük.
Az így keletkező szuszpenzióhoz állandó hőmérsékleten egy H-X savat adunk. A sav kiválasztását a kívánt
HU 226 665 Β1
(1) általános képletű végtermékben szereplő X® anion milyensége határozza meg. Amennyiben a jelen találmány keretei között előnyös az olyan (1) általános képletű vegyületek szintetizálása, amelyekben Χθ jelentésére bromid áll, a következő eljárásmódot írjuk le a találmány szerinti, előnyösen bromidtartafmú (1) általános képletű végtennék előállítására. A szakember számára nyilvánvaló, hogy egy megfelelő eljárási módot találjon alkalmas H-X reagens megválasztásával olyan vegyületeket állításához is analóg módon, amelyekben X® nem bromidot jelent.
Azoknak az (1) általános képletű vegyületeknek az előállításához, amelyekben X®=bromid, a felhasznált (3) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 2-4 mól, különösen 2-3 mól, különösen előnyösen 2,2-2,6 mól hidrogén-bromidot adunk konstans hőmérsékleten. A felhasznált hidrogén-bromidot vagy gáz formában, vagy oldat, előnyösen telített oldat formájában adjuk hozzá. A találmány szerint előnyösen a hidrogénbromidot jégecetben oldott formában alkalmazzuk. Különösen előnyösen 33 tömeg%-os hidrogén-bromid-jégecet oldatot alkalmazunk. A hozzáadás befejezése után állandó hőmérsékleten, adott esetben jeges hűtés közben a reakcióelegyet tovább keverjük (0,5-6 órán át).
Ezt követően az így kapott oldatot egy nempoláros szerves oldószerrel, előnyösen egy, az alábbi csoportból kiválasztott oldószerrel elegyítjük: aceton, toluoi, n-butil-acetát, diklór-metán, dietil-éter, tetrahidrofurán és dioxán, előnyösen toluoi vagy aceton.
Alapos átkeverés után a kikristályosodott terméket leszűrjük és a fent megnevezett nempoláros oldószerrel mossuk. A vízben oldódó szennyezések leválasztásához a nyersterméket vizes bromidoldattal, például nátrium- vagy kálium-bromid-oldattal kezeljük.
Az így kapott (1) általános képletű vegyület további tisztítását, amennyiben szükséges, szilikagélen történő kromatográfiával vagy alkalmas oldószerből, mint például kis szénatomos alkoholok, mint például izopropanol, történő átkristályosítással valósíthatjuk meg.
A technika állásából ismert (2) általános képletű vegyületeknek az ff) általános képletű vegyületek szintéziséhez kiindulási vegyületekként történő alkalmazása révén sikerült ezekhez az antikolinerg hatású vegyietekhez csak egy reakciólépésben eljutni.
Ennek megfelelően a jelen találmány további tárgya a (2) általános képletű vegyületek alkalmazása,
ahol
X® jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoport;
R1 jelentése hidroxi-, Ci~C4-aikil-, Ci-C4-alkoxi-, CF3csoport vagy fluoratom;
Ar jelentése fenil-, naftil-, tienil- vagy furilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált egy vagy két csoporttal, melyek a következők közül kerülnek kiválasztásra: C-|-C4-alkil-, C1-C4-alkoxi-, hidroxi- vagy CF3-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom.
Előnyösen a jelen találmány azon (2) általános képletű vegyületek alkalmazására vonatkozik,
ahol
Y® jelentése bróm, metánszulfonát- vagy trifluormetánszulfonát-csoport, kiindulási anyagként az ff) általános képletű vegyületek előállítására,
ahol
X® jelentése bróm, metánszulfonát- vagy trifluormetánszulfonát-csoport;
R1 jelentése hidroxi-, metil-, CF3-csoport vagy fluoratom;
Ar jelentése fenil-, tienil- vagy furilcsoport.
Különösen előnyösen a jelen találmány azon (2) általános képletű vegyületek alkalmazására vonatkozik, mely képletben
Υθ klór-, bróm-, jódatomot, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoportot jelent, kiindulási anyagként az ff) általános képletű vegyületek előállításához,
HU 226 665 Β1 ahol
Υθ jelentése bróm, metánszulfonát- vagy trifluormetánszulfonát-csoport, kiindulási anyagként az (1) általános képletű vegyületek előállítására,
ahol
X® jelentése bróm, metánszulfonát- vagy trifluormetánszulfonát-csoport;
R1 jelentése hidroxi- vagy metilcsoport:
Ar jelentése fenil- vagy tienilcsoport.
Az alábbi példák az eljárás illusztrálására szolgálnak. Ezek csupán a lehetséges, példaként bemutatott eljárási módok megértésére szolgálnak anélkül, hogy korlátoznák a találmány oltalmi körét.
1. példa: 2,2-Difenil-propionsav-szkopin-észtermetobromid
1629 g (7,2 mól) 2,2-difenil-propionsav 9 liter N-metil-pirrolidinonban készült oldatához részletekben 1206 g (7,44 mól) karbonil-diimidazolt adunk, és az elegyet ezt követően szobahőmérsékleten (körülbelül 23 °C) 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet -3 °C-ra lehűtjük, és 1501 g (6,0 mól) szkopin-metobromidot adunk a reakcióelegyhez. Ezt követően lítium-imidazolid 5 liter N-metil-pirroiidinonban készült oldatát, melyet 59,6 g (7,12 mól) lítium-hidridből és 490,2 g (7,2 mól) imidazolból állítottunk elő, csepegtetjük a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük. A keletkező szuszpenzióhoz hidrogén-bromid 33 tömeg%-os jégecetben készült oldatát (2460 ml, 14,25 mól) adjuk hűtés közben 16-28 °C-on. A szuszpenziót jeges fürdőben tovább keverjük, és ezután 14 liter toluollal elegyítjük, majd szűrjük, és a szűrőpogácsát kétszer egyenként 5500 ml 30 tömeg%-os kálium-bromid-oldattal feliszapoljuk és leszívatjuk. Az így kapott anyagot szárítószekrényben 40 °C-on szárítjuk.
Kitermelés: 2359,3 g (az elméleti 85,8%-a).
Tisztításhoz 2100 g nyersterméket 35,7 liter izopropanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 1562,2 g, színtelen lapocskák.
Analóg eljárással egy szintézislépésben kapjuk az alábbi vegyületet.
2. példa: (1α, 2β, 4β, 5α, 7fi)-7-[(Hidroxi-di-2-tienilacetil)-oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciklo[3.3.1.02-4]nonán-bromid
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletbenX® jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoport;R1 jelentése hidroxi-, Ci-C4-alkil-, C1-C4-alkoxi-, CF3csoport vagy fluoratom;Ar jelentése fenil-, naftil-, tienil- vagy furilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált egy vagy két csoporttal, melyek a következők közül kerülnek kiválasztásra: C1-C4-alkil-, C1-C4-alkoxi-, hidroxi-, CF3-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom;azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyületet, mely képletbenY® jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoport,HU 226 665 Β1 egy lépésben egy (3) általános képletű vegyülettel,Ar mely képletbenR jelentése hidroxi-, metoxi-, etoxi-, -O-N-szukcinimid, -O-N-ftálimid, fenil-oxi-, (nitro-fenil)-oxi-, (fluor-fenil)-oxi-, (pentafluor-fenil)-oxi-, vinil-oxi-, 2-allil-oxi-, -S-metil-, -S-etil- vagy -S-fenil-csoport, ésR1 és Ar a fentiekben megadott jelentésű, reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azon (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletébenX® jelentése brómatom, metánszulfonát- vagy trifluormetánszulfonát-csoport;R1 jelentése hidroxi-, metil-, CF3-csoport vagy fluoratom;Ar jelentése fenil-, tienil- vagy furilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyületet, mely képletbenY® brómatomot, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoportot jelent, egy lépésben egy (3) általános képletű vegyülettel, aholR jelentése hidroxi-, -O-N-szukcinimid, -O-N-ftálimid, vinil-oxi- vagy 2-allil-oxi-csoport, ésR1 és Ar jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azon (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletébenX® jelentése brómatom, metánszulfonát- vagy trifluormetánszulfonát-csoport;R1 jelentése hidroxi- vagy metilcsoport;Ar jelentése fenil- vagy tienilcsoport lehet; azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyületet, melybenY® jelentése brómatom, metánszulfonát- vagy trifluormetánszulfonát-csoport, egy lépésben egy (3) általános képletű vegyülettel, melybenR jelentése hidroxi-, -O-N-szukcinimid, —O—N-ftálimid, vinil-oxi- vagy 2-allil-oxi-csoport, előnyösen vinil-oxi- vagy 2-allil-oxi-csoport, ésR1 és Ar jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást egy szerves oldószerben kivitelezzük, melyet az alábbiak közül választunk ki: acetonitril, nitro-metán, formamid, dimetilformamid, N-metil-pirrolidinon, dimetil-szulfoxid és dimetil-acetamid.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (3) általános képletű vegyület felhasználása esetén, melyben R hidroxicsoportot jelent, egy, a karbonil-diimidazol, karbonil-1,2,4-triazol, diciklohexil-karbodiimid és etil-dimetil-amino-propilkarbodlimid közül kiválasztott aktiválóreagenst alkalmazunk.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást 30 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen -20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten kivitelezzük.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezzük.
- 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy abban az esetben, amikor az (1) általános képletben R1 jelentése hidroxicsoport, a reagáltatást zeolitkatalizátor jelenlétében végezzük,
- 9. Egy (2) általános képletű vegyület alkalmazása, mely képletbenY® klór-, bróm-, jódatomot, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoportot jelent, kiindulási anyagként (1) általános képletű vegyületek mely képletbenX® jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoport;R1 jelentése hidroxi-, C^-C^alkil-, Ci-C4-alkoxi-, CF3csoport vagy fluoratom;Ar jelentése fenil-, naftil-, tienil- vagy furilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált egy vagy két csoporttal, mely(ek) a következők közül kerül(nek) kiválasztásra: C·,—C4-alkil-, Ci-C4-alkoxi-, hidroxi- vagy CF3-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10200943A DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2002-01-12 | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
PCT/EP2002/014756 WO2003057694A1 (de) | 2002-01-12 | 2002-12-24 | Verfahren zur herstellung von scopinestern |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0402604A2 HUP0402604A2 (hu) | 2005-04-28 |
HUP0402604A3 HUP0402604A3 (en) | 2008-05-28 |
HU226665B1 true HU226665B1 (en) | 2009-06-29 |
Family
ID=7711974
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0402604A HU226665B1 (en) | 2002-01-12 | 2002-12-24 | Method for producing scopine esters |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6747154B2 (hu) |
EP (2) | EP1972626A3 (hu) |
JP (1) | JP5134756B2 (hu) |
KR (1) | KR100929503B1 (hu) |
CN (1) | CN100406456C (hu) |
AT (1) | ATE404557T1 (hu) |
AU (1) | AU2002361218B2 (hu) |
BR (1) | BR0215493A (hu) |
CA (1) | CA2471755C (hu) |
CO (1) | CO5601006A2 (hu) |
CY (1) | CY1108471T1 (hu) |
DE (2) | DE10200943A1 (hu) |
DK (1) | DK1467993T3 (hu) |
EA (1) | EA007230B1 (hu) |
EC (1) | ECSP045182A (hu) |
ES (1) | ES2312655T3 (hu) |
HK (1) | HK1073847A1 (hu) |
HR (1) | HRP20040623B1 (hu) |
HU (1) | HU226665B1 (hu) |
IL (2) | IL162416A0 (hu) |
ME (1) | MEP51208A (hu) |
MX (1) | MXPA04006677A (hu) |
NO (1) | NO328825B1 (hu) |
NZ (1) | NZ534339A (hu) |
PL (1) | PL208132B1 (hu) |
PT (1) | PT1467993E (hu) |
RS (1) | RS50771B (hu) |
SI (1) | SI1467993T1 (hu) |
UA (1) | UA78753C2 (hu) |
WO (1) | WO2003057694A1 (hu) |
ZA (1) | ZA200403852B (hu) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
DE10216427A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittelkompositionen enthaltend heterocyclische Verbindungen und ein neues Anticholinergikum |
US20040058950A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors |
US20040048886A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists |
US20040048887A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
US20040044020A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on novel anticholinergics and p38 kinase inhibitors |
NZ538743A (en) * | 2002-08-14 | 2006-05-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent |
US20040166065A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic |
US7244742B2 (en) * | 2002-08-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic |
US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
US7332175B2 (en) * | 2003-05-27 | 2008-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints |
US7273603B2 (en) * | 2003-07-11 | 2007-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | HFC solution formulations containing an anticholinergic |
CA2534120C (en) * | 2003-07-31 | 2012-09-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic |
US20050025718A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
PT1682541E (pt) * | 2003-11-03 | 2010-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Processo para a preparação de sais de tiotrópio |
ES2422730T3 (es) * | 2003-11-03 | 2013-09-13 | Boehringer Ingelheim Int | Sales de tiotropio, procedimiento para su preparación, así como formulaciones de medicamentos que las contienen |
US20050272726A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases |
US20050256115A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists |
US20050255050A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists |
US7220742B2 (en) * | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
DE102004041253A1 (de) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen |
EP2085396A3 (en) * | 2005-05-02 | 2009-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel crystalline forms of tiotropium bromide |
MX2007015997A (es) * | 2005-06-15 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimiento para preparar nuevas sales de tiotropio, nuevas sales de tiotropio como tales y composiciones farmaceuticas de las mismas. |
DE102005035112A1 (de) * | 2005-07-27 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen |
BRPI0614410A2 (pt) * | 2005-08-15 | 2011-03-29 | Boehringer Ingelheim Int | processo para preparação de betamiméticos |
WO2008089852A1 (de) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg | Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen |
EP1953156A1 (de) * | 2007-01-29 | 2008-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Scopiniumsalzen |
EP1997819A1 (de) | 2007-05-25 | 2008-12-03 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
CA2710523C (en) * | 2008-01-10 | 2014-11-18 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of scopine esters |
US8263623B2 (en) | 2008-07-11 | 2012-09-11 | Pfizer Inc. | Triazol derivatives useful for the treatment of diseases |
WO2011015884A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Process to prepare scopine esters |
IN2012DN00968A (hu) | 2009-08-07 | 2015-04-10 | Generics Uk Ltd | |
TR201005221A2 (tr) * | 2010-04-01 | 2012-01-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Geliştirilmiş sentez metodu. |
TR201005222A2 (tr) * | 2010-04-01 | 2011-10-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür sentez yöntemi |
US8957209B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-02-17 | Mahmut Bilgic | Methods for the synthesis of tiotropium bromide |
TR201002520A2 (tr) * | 2010-04-01 | 2010-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür imalat metodu. |
ITRM20110508A1 (it) | 2011-09-27 | 2013-03-28 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione degli esteri della scopina. |
PT106142B (pt) | 2012-02-10 | 2014-07-18 | Hovione Farmaci Ncia S A | Processo para a preparação de brometo de tiotrópio |
CZ304808B6 (cs) | 2012-03-16 | 2014-11-05 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma |
CZ305012B6 (cs) | 2012-03-30 | 2015-03-25 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2540633A1 (de) | 1975-09-12 | 1977-04-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung |
DE3211185A1 (de) | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung |
DE3215493A1 (de) | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US5610163A (en) | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
DE4108393A1 (de) | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
US5770738A (en) | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
EP0756596B1 (en) * | 1994-04-19 | 2002-08-21 | Neurosearch A/S | Tropane-2-aldoxime derivatives as neurotransmitter reuptake inhibitors |
DE19515625C2 (de) | 1995-04-28 | 1998-02-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
US6153618A (en) * | 1996-10-11 | 2000-11-28 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase 3 kinase |
DE10050994A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung |
DE10050995A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE10064816A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
US6506900B1 (en) | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
-
2002
- 2002-01-12 DE DE10200943A patent/DE10200943A1/de not_active Withdrawn
- 2002-12-24 ME MEP-512/08A patent/MEP51208A/xx unknown
- 2002-12-24 AU AU2002361218A patent/AU2002361218B2/en not_active Ceased
- 2002-12-24 RS YUP-594/04A patent/RS50771B/sr unknown
- 2002-12-24 DK DK02796735T patent/DK1467993T3/da active
- 2002-12-24 UA UA20040806731A patent/UA78753C2/uk unknown
- 2002-12-24 DE DE50212650T patent/DE50212650D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-24 WO PCT/EP2002/014756 patent/WO2003057694A1/de active IP Right Grant
- 2002-12-24 EA EA200400875A patent/EA007230B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 BR BR0215493-5A patent/BR0215493A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-24 HU HU0402604A patent/HU226665B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 AT AT02796735T patent/ATE404557T1/de active
- 2002-12-24 IL IL16241602A patent/IL162416A0/xx unknown
- 2002-12-24 NZ NZ534339A patent/NZ534339A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 PT PT02796735T patent/PT1467993E/pt unknown
- 2002-12-24 EP EP08159580A patent/EP1972626A3/de not_active Withdrawn
- 2002-12-24 SI SI200230756T patent/SI1467993T1/sl unknown
- 2002-12-24 JP JP2003558009A patent/JP5134756B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-24 CN CNB028265610A patent/CN100406456C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-24 KR KR1020047010736A patent/KR100929503B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 ES ES02796735T patent/ES2312655T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-24 MX MXPA04006677A patent/MXPA04006677A/es active IP Right Grant
- 2002-12-24 PL PL369126A patent/PL208132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 EP EP02796735A patent/EP1467993B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-24 CA CA2471755A patent/CA2471755C/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-09 US US10/339,480 patent/US6747154B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-05-19 ZA ZA200403852A patent/ZA200403852B/en unknown
- 2004-06-09 IL IL162416A patent/IL162416A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-09 HR HRP20040623AA patent/HRP20040623B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-07-12 EC EC2004005182A patent/ECSP045182A/es unknown
- 2004-07-23 CO CO04070837A patent/CO5601006A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-11 NO NO20043341A patent/NO328825B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-29 HK HK05106514A patent/HK1073847A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-31 CY CY20081101236T patent/CY1108471T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU226665B1 (en) | Method for producing scopine esters | |
US5272154A (en) | 3,7 substituted indole and indazole compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
JP5629420B2 (ja) | 新規な抗コリン作用薬、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用 | |
SK286744B6 (sk) | Deriváty 1,4-benzotiazepín-1,1-dioxidu substituované cukornými zvyškami, spôsob ich prípravy, liečivá, ktoré ich obsahujú, a ich použitie | |
JP2014129423A (ja) | トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン化合物の新規な結晶形及び非晶形 | |
SK4352003A3 (en) | Novel anticholinergic agents that can be used as medicaments and method for the production thereof | |
MXPA06004076A (es) | Proceso para la preparacion de compuestos de aminocrotonilo. | |
US20110028508A1 (en) | Novel process for the preparation of scopine esters | |
PL211064B1 (pl) | Substancje antycholinergiczne, ich zastosowanie,preparaty farmaceutyczne je zawierające oraz związki pośrednie | |
MXPA02008547A (es) | Derivados de 6-hidroxi-indazol para el tratamiento de glaucoma. | |
EP0496064B1 (en) | Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives | |
JPS60208995A (ja) | (8s)―8―フルオロエリスロマイシン誘導体およびその製法 | |
JP2008303143A (ja) | 連続化反応によるカルバぺネム誘導体の製法 | |
AU667237B2 (en) | Tetrahydroindazolone pharmaceutical compositions | |
JPS6155918B2 (hu) | ||
US8101763B2 (en) | Method for producing scopine esters | |
JP3029870B2 (ja) | キノリン誘導体 | |
JPH06220055A (ja) | ピロロキノリンキノン誘導体 | |
JP2003104986A (ja) | 1−メチルカルバペネム化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |