HU226665B1 - Method for producing scopine esters - Google Patents

Method for producing scopine esters Download PDF

Info

Publication number
HU226665B1
HU226665B1 HU0402604A HUP0402604A HU226665B1 HU 226665 B1 HU226665 B1 HU 226665B1 HU 0402604 A HU0402604 A HU 0402604A HU P0402604 A HUP0402604 A HU P0402604A HU 226665 B1 HU226665 B1 HU 226665B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydroxy
compound
methanesulfonate
trifluoromethanesulfonate
Prior art date
Application number
HU0402604A
Other languages
English (en)
Inventor
Joerg Brandenburg
Waldemar Pfrengle
Werner Rall
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of HUP0402604A2 publication Critical patent/HUP0402604A2/hu
Publication of HUP0402604A3 publication Critical patent/HUP0402604A3/hu
Publication of HU226665B1 publication Critical patent/HU226665B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány egy új eljárásra vonatkozik az (1) általános képletű szkopin-észterek előállítására,
mely képletben X® és R1 és Ar az alábbiakban a leírásban megadott jelentésű.
A találmány háttere
Antikolinerg szereket nagyszámú betegségnél terápiásán hatékonyan lehet alkalmazni. Ki kell emelni itt példaképpen az asztma vagy a COPD (krónikus obstruktív pulmonáris betegség) terápiáját. Ezeknek a betegségeknek a kezeléséhez például a WO 92/16528 számú közrebocsátási iratban olyan antikolinerg szereket javasolnak, melyek szkopin-, tropenol- vagy tropinalapvázzal rendelkeznek.
A WO 92/16528 iratban kitűzött feladat abban áll, hogy olyan antikolinerg hatású vegyületeket állítsanak elő, amelyek hosszan tartó hatékonysággal jellemezhetők. Ennek a feladatnak a megoldásához a WO 92/16528 számú iratban többek között a szkopin, tropenol vagy tropinok benzilsav-észtereit hozzák nyilvánosságra.
A krónikus betegségek terápiájához gyakran kívánatos, hogy meghosszabbított hatástartamú gyógyszerkészítményeket állítsunk elő. Ezáltal rendszerint biztosítani lehet, hogy a szervezetben a terápiás hatás eléréséhez szükséges hatóanyag-koncentráció hosszabb időn keresztül adott legyen anélkül, hogy a gyógyszert túl gyakran, ismételten be kellene adni. A hatóanyag hosszabb időközönkénti bevétele különben nagymértékben a betegek jó közérzetét hozza magával. Különösen kívánatos egy olyan gyógyszer előállítása, amely terápiásán értékes lehet a napi egyszeri bevétellel (egyszeri beadás). A napi egyszeri sikeres alkalmazásnak az az előnye, hogy a beteg viszonylag gyorsan hozzászokhat a gyógyszer rendszeres bevételéhez a nap meghatározott időpontjában.
Ahhoz, hogy naponta egyszer alkalmazható gyógyszerek beadásra kerülhessenek, az alkalmazandó hatóanyagnak különleges követelményeknek kell megfelelnie. Először is a gyógyszer beadása után a kívánt hatás fellépésének viszonylag gyorsan be kellene következni, és ideális esetben egy ahhoz kapcsolódó hosszabb időtartamon keresztül lehetőség szerint állandó hatékonysággal kellene rendelkezni. Másrészről a gyógyszer hatástartamának körülbelül egy napi időszakot nem szabadna lényegesen túllépni. Ideális esetben a hatóanyag egy ilyenné alakított hatásprofilt mutat, úgyhogy egy naponta egyszer beadható gyógyszer előállítása, amely a hatóanyagot terápiásán hatékony dózisokban tartalmazza, megcélozható.
Azt találtuk, hogy a WO 92/16528 iratban ismertetett szkopin-, tropenol-észterek vagy tropinok egyike sem elégíti ki ezeket a fokozott követelményeket. A rendkívül hosszú hatástartamuk alapján, amely az előzőkben említett körülbelül egynapos időtartamot lényegesen meghaladja, napi egyszeri beadásra terápiásán nem alkalmazhatók.
Másrészről, példaképpen a WO 92/16528 iratban ismertetett vegyületek naponta egyszer beadható, antikolinerg hatású gyógyszerként történő előállítása akkor lehetséges, ha az (1) általános képletű szkopinészterek,
melyekben Χθ és R1 és Ar a fent megadott jelentésű, kerülnek alkalmazásra.
A szkopin-észterek előállításához a WO 92/16528 számú iratban ismertetett szintézisút mellett például az EP 418 716 számú közrebocsátási iratban is leírnak eljárást a szkopin észtereinek előállítására. Ezek a technika állásában ismertetett eljárások is alkalmazhatók az (1) általános képletű vegyületek előállítására. Mindamellett ezeknél a szintetikus utaknál részben komplexebb, több szintézislépésből álló eljárásmódokról van szó.
A jelen találmány feladata abban áll, hogy egy olyan szintéziseljárást dolgozzon ki, amely egyszerűbb szintetikus utat tesz lehetővé az (1) általános képletű vegyületek előállítására.
A találmány részletes leírása
Meglepő módon azt találtuk, hogy az ff) általános képletű vegyületek,
melyekben X® és R1 és Ar csoportok az alábbiakban megadott jelentésűek, egyetlen reakciólépésben megkaphatok, ha kiindulási anyagként a (2) általános képletű vegyületeket
HU 226 665 Β1
R1 és Ar a fentiekben megadott jelentésű.
Előnyösen a jelen találmány azon (1) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, alkalmazzuk.
Ennek megfelelően a jelen találmány az (1) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik,
ahol
Χθ jelentése brómatom, metánszulfonát- vagy trifluormetánszulfonát-csoport;
R1 jelentése hidroxi-, metil-, CF3-csoport vagy fluoratom;
Ar jelentése fenil-, tienil- vagy furilcsoport, amely abban áll, hogy egy (2) általános képletű vegyületet, mely képletben
Χθ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoport;
R1 jelentése hidroxi-, Ci-C4-alkil-, C1-C4-alkoxi-, CF3csoport vagy fluoratom;
Ar jelentése fenil-, naftil-, tienil- vagy furilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált egy vagy két csoporttal, melyek a következők közül kerülnek kiválasztásra: Ci-C4-alkil-, Ci-C4-alkoxi-, hidroxi-, CF3-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom;
azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyületet,
(2) ahol
Υθ brómatomot, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoportot jelent, egy lépésben egy (3) általános képletű vegyülettel reagáltatunk,
4:
Ar (3) mely képletben
Υθ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoport, egy lépésben egy (3) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
R jelentése hidroxi-, -O-N-szukcinimid, -O-N-ftálimid, vinil-oxi- vagy 2-allil-oxi-csoport, és
R1 és Ar az előzőkben megadott jelentésű.
Különösen előnyösen a jelen találmány olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik,
Ar mely képletben
R jelentése hidroxi-, metoxi-, etoxi-, -O-N-szukcinimid, -O—N-ftálimid, fenil-oxi-, (nitro-fenil)-oxi-, (fluor-fenil)oxi-, (pentafluor-fenil)-oxi-, vinil-oxi-, 2-allil-oxi-, -S-metil-, -S-etil- vagy -S-fenil-csoport, és
H X® (1) ahol
Χθ jelentése brómatom, metánszulfonát- vagy trifluormetánszulfonát-csoport;
R1 jelentése hidroxi- vagy metilcsoport;
HU 226 665 Β1
Ar jelentése fenil- vagy tienilcsoport; amely abban áll, hogy egy (2) általános képletű vegyületet,
ahol
Υθ jelentése brómatom, metánszulfonát-vagy trifluormetánszulfonát-csoport, egy lépésben egy (3) általános képletű vegyülettel reagáltatunk,
Ar ahol
R jelentése hidroxi-, -O-N-szukcinimid, —O—N-ftálimid, vinil-oxi- vagy 2-allil-oxi-csoport, előnyösen vinil-oxi- vagy 2-allil-oxi-csoport, és
R1 és Árjelentése az előzőkben megadott.
A találmány szerinti eljárás kivitelezéséhez a következőkben leírtak szerint járunk el. Először a (3J általános képletű vegyületet egy alkalmas szerves oldószerben, előnyösen egy poláros szerves oldószerben, különösen előnyösen acetonitrilben, nitro-metánban, formamidban, dimetil-formamidban, N-metilpirrolidinonban, dimetil-szulfoxidban vagy dimetilacetamidban felvesszük, ahol a felsorolt oldószerek közül a dimetil-formamid, N-metil-pirrolidinon és a dimetil-acetamid különösen előnyös. A találmány szerint különös jelentőséggel bírnak a dimetil-formamid és az N-metil-pirrolidinon, ahol az utóbbi a legelőnyösebb.
A (3) általános képletű vegyülethez mólonként célszerűen 0,5-2 liter, különösen előnyösen 0,75-1,5 liter említett oldószert alkalmazunk.
A (3J általános képletű vegyület milyenségétől függően adott esetben célszerű, hogy ezeket a (2) általános képletű vegyülettel történő átalakítás előtt aktiváljuk. Amikor (3) általános képletű vegyületekként olyan származékokat használunk, melyekben R=OH csoportot jelent, a találmány értelmében előnyös a megfelelő aktiválóreagensek, mint például karbonil-diimidazol, karbonil-1,2,4-triazol, diciklohexil-karbodiimid vagy etildimetil-amino-propil-karbodiimid alkalmazása, ezek közül a karbonil-diimidazol alkalmazása különösen előnyös. Az R=hidroxicsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyülethez mólonként 1-2 mól kapcsolóreagenst alkalmazunk. Előnyösen 1-1,5 mól kapcsolóreagenst használunk. Amikor a fent megnevezett kapcsolóreagensek kerülnek alkalmazásra, előnyösen R=hidroxi esetében, a kapott reakcióelegyet célszerűen 15-35 °C hőmérséklet-tartományban, előnyösen 20-25 °C-on 1-8 órás időtartamban, előnyösen
3-7 órán keresztül keverjük, mielőtt a továbbiakban leírtak szerint tovább alakítjuk.
A (3) általános képletű vegyület fent megadott oldószerben készült reakcióelegyét, adott esetben (R=hidroxi esetében) egy előzőkben megnevezett kapcsolóreagens hozzáadása után, 30 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletre, előnyösen -20 °C és 20 °C közötti hőmérsékletre, különösen előnyösen -10 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre beállítjuk, és a (2) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A (2) általános képletű vegyületet a kiindulási (3) általános képletű vegyületre vonatkoztatva sztöchiometrikus mennyiségben adjuk hozzá. A találmány értelmében mindazonáltal előnyös, ha a (3) általános képletű vegyület a (2) általános képletű vegyülethez képest feleslegben van. Az alkalmazott (3) általános képletű vegyületre mólonként a találmány szerint 0,5 és 1,0 mól közötti, előnyösen 0,7 és 0,95 mól közötti, különösen előnyösen 0,75 és 0,9 mól közötti (2) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
A keletkező reakciókeveréket ezt követően egy előzőkben megnevezett oldószerben feloldott alkalmas bázissal elegyítjük. Itt szerves vagy szervetlen bázisok kerülnek alkalmazásra. Szerves bázisokként előnyösen alkáli-imidazolidokat használunk, amelyek például alkálifémekből és imidazolból vagy alkálifém-hidridekből és imidazolból in situ előállíthatok. Alkáli-imidazolidokként előnyösen a lítium, nátrium vagy kálium imidazolidjai jöhetnek szóba, melyek közül a találmány céljaira a nátrium- vagy lítium-imidazolid az előnyös. Különösen előnyösen a lítium-imidazolidot alkalmazzuk. Szervetlen bázisokként előnyösen a lítium, nátrium vagy kálium hidridjei vehetők tekintetbe. Különösen előnyösen szervetlen bázisként nátrium-hidridet alkalmazunk. Az összes említett bázis közül különösen előnyösen a lítium-imidazolid kerül felhasználásra.
Azoknál az (1) általános képletű vegyületek előállításánál, melyekben R1 jelentése hidroxicsoport, az előzőkben említett báziskatalizált átalakítás mellett enyhe reakciókörülmények között egy átészterezés is előnyösen megjelenhet. Ennél katalizátorként előnyösen zeolitot használhatunk.
Amikor a reagáltatást a fent megnevezett bázisokkal kivitelezzük, a felhasznált (2) általános képletű vegyületre mólonként legalább sztöchiometrikus mennyiségű bázist alkalmazunk. Előnyösen a felhasznált (2) általános képletű vegyületre mólonként legfeljebb 1,5 mól, előnyösen 1,1-1,3 mól bázist alkalmazunk. Amikor a bázist egy oldat formájában adjuk hozzá, különösen a találmány szerint előnyös és előzetesen in situ képzett lítium-imidazolid-bázis esetében, ehhez előnyösen ugyanolyan oldószert alkalmazunk, amelyet már az előzőkben leírt lépések kivitelezéséhez használtunk. A felhasznált bázishoz mólonként előnyösen 0,3-1,3 liter, különösen előnyösen 0,5 és 1 liter közötti fent megadott oldószert alkalmazunk. A bázis hozzáadásának befejezése után a reakcióelegyet 15-35 °C hőmérséklet-tartományban, előnyösen 20-25 °C-on 4-48 órán keresztül, előnyösen 8-36 órán keresztül keverjük.
Az így keletkező szuszpenzióhoz állandó hőmérsékleten egy H-X savat adunk. A sav kiválasztását a kívánt
HU 226 665 Β1
(1) általános képletű végtermékben szereplő X® anion milyensége határozza meg. Amennyiben a jelen találmány keretei között előnyös az olyan (1) általános képletű vegyületek szintetizálása, amelyekben Χθ jelentésére bromid áll, a következő eljárásmódot írjuk le a találmány szerinti, előnyösen bromidtartafmú (1) általános képletű végtennék előállítására. A szakember számára nyilvánvaló, hogy egy megfelelő eljárási módot találjon alkalmas H-X reagens megválasztásával olyan vegyületeket állításához is analóg módon, amelyekben X® nem bromidot jelent.
Azoknak az (1) általános képletű vegyületeknek az előállításához, amelyekben X®=bromid, a felhasznált (3) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 2-4 mól, különösen 2-3 mól, különösen előnyösen 2,2-2,6 mól hidrogén-bromidot adunk konstans hőmérsékleten. A felhasznált hidrogén-bromidot vagy gáz formában, vagy oldat, előnyösen telített oldat formájában adjuk hozzá. A találmány szerint előnyösen a hidrogénbromidot jégecetben oldott formában alkalmazzuk. Különösen előnyösen 33 tömeg%-os hidrogén-bromid-jégecet oldatot alkalmazunk. A hozzáadás befejezése után állandó hőmérsékleten, adott esetben jeges hűtés közben a reakcióelegyet tovább keverjük (0,5-6 órán át).
Ezt követően az így kapott oldatot egy nempoláros szerves oldószerrel, előnyösen egy, az alábbi csoportból kiválasztott oldószerrel elegyítjük: aceton, toluoi, n-butil-acetát, diklór-metán, dietil-éter, tetrahidrofurán és dioxán, előnyösen toluoi vagy aceton.
Alapos átkeverés után a kikristályosodott terméket leszűrjük és a fent megnevezett nempoláros oldószerrel mossuk. A vízben oldódó szennyezések leválasztásához a nyersterméket vizes bromidoldattal, például nátrium- vagy kálium-bromid-oldattal kezeljük.
Az így kapott (1) általános képletű vegyület további tisztítását, amennyiben szükséges, szilikagélen történő kromatográfiával vagy alkalmas oldószerből, mint például kis szénatomos alkoholok, mint például izopropanol, történő átkristályosítással valósíthatjuk meg.
A technika állásából ismert (2) általános képletű vegyületeknek az ff) általános képletű vegyületek szintéziséhez kiindulási vegyületekként történő alkalmazása révén sikerült ezekhez az antikolinerg hatású vegyietekhez csak egy reakciólépésben eljutni.
Ennek megfelelően a jelen találmány további tárgya a (2) általános képletű vegyületek alkalmazása,
ahol
X® jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoport;
R1 jelentése hidroxi-, Ci~C4-aikil-, Ci-C4-alkoxi-, CF3csoport vagy fluoratom;
Ar jelentése fenil-, naftil-, tienil- vagy furilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált egy vagy két csoporttal, melyek a következők közül kerülnek kiválasztásra: C-|-C4-alkil-, C1-C4-alkoxi-, hidroxi- vagy CF3-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom.
Előnyösen a jelen találmány azon (2) általános képletű vegyületek alkalmazására vonatkozik,
ahol
Y® jelentése bróm, metánszulfonát- vagy trifluormetánszulfonát-csoport, kiindulási anyagként az ff) általános képletű vegyületek előállítására,
ahol
X® jelentése bróm, metánszulfonát- vagy trifluormetánszulfonát-csoport;
R1 jelentése hidroxi-, metil-, CF3-csoport vagy fluoratom;
Ar jelentése fenil-, tienil- vagy furilcsoport.
Különösen előnyösen a jelen találmány azon (2) általános képletű vegyületek alkalmazására vonatkozik, mely képletben
Υθ klór-, bróm-, jódatomot, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoportot jelent, kiindulási anyagként az ff) általános képletű vegyületek előállításához,
HU 226 665 Β1 ahol
Υθ jelentése bróm, metánszulfonát- vagy trifluormetánszulfonát-csoport, kiindulási anyagként az (1) általános képletű vegyületek előállítására,
ahol
X® jelentése bróm, metánszulfonát- vagy trifluormetánszulfonát-csoport;
R1 jelentése hidroxi- vagy metilcsoport:
Ar jelentése fenil- vagy tienilcsoport.
Az alábbi példák az eljárás illusztrálására szolgálnak. Ezek csupán a lehetséges, példaként bemutatott eljárási módok megértésére szolgálnak anélkül, hogy korlátoznák a találmány oltalmi körét.
1. példa: 2,2-Difenil-propionsav-szkopin-észtermetobromid
1629 g (7,2 mól) 2,2-difenil-propionsav 9 liter N-metil-pirrolidinonban készült oldatához részletekben 1206 g (7,44 mól) karbonil-diimidazolt adunk, és az elegyet ezt követően szobahőmérsékleten (körülbelül 23 °C) 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet -3 °C-ra lehűtjük, és 1501 g (6,0 mól) szkopin-metobromidot adunk a reakcióelegyhez. Ezt követően lítium-imidazolid 5 liter N-metil-pirroiidinonban készült oldatát, melyet 59,6 g (7,12 mól) lítium-hidridből és 490,2 g (7,2 mól) imidazolból állítottunk elő, csepegtetjük a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük. A keletkező szuszpenzióhoz hidrogén-bromid 33 tömeg%-os jégecetben készült oldatát (2460 ml, 14,25 mól) adjuk hűtés közben 16-28 °C-on. A szuszpenziót jeges fürdőben tovább keverjük, és ezután 14 liter toluollal elegyítjük, majd szűrjük, és a szűrőpogácsát kétszer egyenként 5500 ml 30 tömeg%-os kálium-bromid-oldattal feliszapoljuk és leszívatjuk. Az így kapott anyagot szárítószekrényben 40 °C-on szárítjuk.
Kitermelés: 2359,3 g (az elméleti 85,8%-a).
Tisztításhoz 2100 g nyersterméket 35,7 liter izopropanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 1562,2 g, színtelen lapocskák.
Analóg eljárással egy szintézislépésben kapjuk az alábbi vegyületet.
2. példa: (1α, 2β, 4β, 5α, 7fi)-7-[(Hidroxi-di-2-tienilacetil)-oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciklo[3.3.1.02-4]nonán-bromid

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben
    X® jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoport;
    R1 jelentése hidroxi-, Ci-C4-alkil-, C1-C4-alkoxi-, CF3csoport vagy fluoratom;
    Ar jelentése fenil-, naftil-, tienil- vagy furilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált egy vagy két csoporttal, melyek a következők közül kerülnek kiválasztásra: C1-C4-alkil-, C1-C4-alkoxi-, hidroxi-, CF3-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom;
    azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyületet, mely képletben
    Y® jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoport,
    HU 226 665 Β1 egy lépésben egy (3) általános képletű vegyülettel,
    Ar mely képletben
    R jelentése hidroxi-, metoxi-, etoxi-, -O-N-szukcinimid, -O-N-ftálimid, fenil-oxi-, (nitro-fenil)-oxi-, (fluor-fenil)-oxi-, (pentafluor-fenil)-oxi-, vinil-oxi-, 2-allil-oxi-, -S-metil-, -S-etil- vagy -S-fenil-csoport, és
    R1 és Ar a fentiekben megadott jelentésű, reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azon (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében
    X® jelentése brómatom, metánszulfonát- vagy trifluormetánszulfonát-csoport;
    R1 jelentése hidroxi-, metil-, CF3-csoport vagy fluoratom;
    Ar jelentése fenil-, tienil- vagy furilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyületet, mely képletben
    Y® brómatomot, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoportot jelent, egy lépésben egy (3) általános képletű vegyülettel, ahol
    R jelentése hidroxi-, -O-N-szukcinimid, -O-N-ftálimid, vinil-oxi- vagy 2-allil-oxi-csoport, és
    R1 és Ar jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azon (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében
    X® jelentése brómatom, metánszulfonát- vagy trifluormetánszulfonát-csoport;
    R1 jelentése hidroxi- vagy metilcsoport;
    Ar jelentése fenil- vagy tienilcsoport lehet; azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyületet, melyben
    Y® jelentése brómatom, metánszulfonát- vagy trifluormetánszulfonát-csoport, egy lépésben egy (3) általános képletű vegyülettel, melyben
    R jelentése hidroxi-, -O-N-szukcinimid, —O—N-ftálimid, vinil-oxi- vagy 2-allil-oxi-csoport, előnyösen vinil-oxi- vagy 2-allil-oxi-csoport, és
    R1 és Ar jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást egy szerves oldószerben kivitelezzük, melyet az alábbiak közül választunk ki: acetonitril, nitro-metán, formamid, dimetilformamid, N-metil-pirrolidinon, dimetil-szulfoxid és dimetil-acetamid.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (3) általános képletű vegyület felhasználása esetén, melyben R hidroxicsoportot jelent, egy, a karbonil-diimidazol, karbonil-1,2,4-triazol, diciklohexil-karbodiimid és etil-dimetil-amino-propilkarbodlimid közül kiválasztott aktiválóreagenst alkalmazunk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást 30 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen -20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten kivitelezzük.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezzük.
  8. 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy abban az esetben, amikor az (1) általános képletben R1 jelentése hidroxicsoport, a reagáltatást zeolitkatalizátor jelenlétében végezzük,
  9. 9. Egy (2) általános képletű vegyület alkalmazása, mely képletben
    Y® klór-, bróm-, jódatomot, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoportot jelent, kiindulási anyagként (1) általános képletű vegyületek mely képletben
    X® jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonát- vagy trifluor-metánszulfonát-csoport;
    R1 jelentése hidroxi-, C^-C^alkil-, Ci-C4-alkoxi-, CF3csoport vagy fluoratom;
    Ar jelentése fenil-, naftil-, tienil- vagy furilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált egy vagy két csoporttal, mely(ek) a következők közül kerül(nek) kiválasztásra: C·,—C4-alkil-, Ci-C4-alkoxi-, hidroxi- vagy CF3-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom.
HU0402604A 2002-01-12 2002-12-24 Method for producing scopine esters HU226665B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10200943A DE10200943A1 (de) 2002-01-12 2002-01-12 Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
PCT/EP2002/014756 WO2003057694A1 (de) 2002-01-12 2002-12-24 Verfahren zur herstellung von scopinestern

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0402604A2 HUP0402604A2 (hu) 2005-04-28
HUP0402604A3 HUP0402604A3 (en) 2008-05-28
HU226665B1 true HU226665B1 (en) 2009-06-29

Family

ID=7711974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0402604A HU226665B1 (en) 2002-01-12 2002-12-24 Method for producing scopine esters

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6747154B2 (hu)
EP (2) EP1972626A3 (hu)
JP (1) JP5134756B2 (hu)
KR (1) KR100929503B1 (hu)
CN (1) CN100406456C (hu)
AT (1) ATE404557T1 (hu)
AU (1) AU2002361218B2 (hu)
BR (1) BR0215493A (hu)
CA (1) CA2471755C (hu)
CO (1) CO5601006A2 (hu)
CY (1) CY1108471T1 (hu)
DE (2) DE10200943A1 (hu)
DK (1) DK1467993T3 (hu)
EA (1) EA007230B1 (hu)
EC (1) ECSP045182A (hu)
ES (1) ES2312655T3 (hu)
HK (1) HK1073847A1 (hu)
HR (1) HRP20040623B1 (hu)
HU (1) HU226665B1 (hu)
IL (2) IL162416A0 (hu)
ME (1) MEP51208A (hu)
MX (1) MXPA04006677A (hu)
NO (1) NO328825B1 (hu)
NZ (1) NZ534339A (hu)
PL (1) PL208132B1 (hu)
PT (1) PT1467993E (hu)
RS (1) RS50771B (hu)
SI (1) SI1467993T1 (hu)
UA (1) UA78753C2 (hu)
WO (1) WO2003057694A1 (hu)
ZA (1) ZA200403852B (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10141377A1 (de) 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
US7084153B2 (en) * 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
DE10216427A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen enthaltend heterocyclische Verbindungen und ein neues Anticholinergikum
US7417051B2 (en) * 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
US20040048886A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US20040058950A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20040044020A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on novel anticholinergics and p38 kinase inhibitors
NZ538743A (en) * 2002-08-14 2006-05-26 Boehringer Ingelheim Pharma Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent
US20040166065A1 (en) 2002-08-14 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic
US7244742B2 (en) * 2002-08-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic
US7056916B2 (en) * 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US7332175B2 (en) * 2003-05-27 2008-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
US7273603B2 (en) * 2003-07-11 2007-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh HFC solution formulations containing an anticholinergic
ATE526967T1 (de) * 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
UY28589A1 (es) * 2003-11-03 2005-06-30 Boehringer Ingelheim Int Nuevas sales de tiotropio, procedimientos para su preparación , así como formulaciones medicamentosas que las contienen
PT1682541E (pt) * 2003-11-03 2010-04-14 Boehringer Ingelheim Int Processo para a preparação de sais de tiotrópio
US20050272726A1 (en) * 2004-04-22 2005-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases
US20050256115A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists
US7220742B2 (en) * 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
US20050255050A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists
DE102004041253A1 (de) * 2004-08-26 2006-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen
ES2393794T3 (es) * 2005-05-02 2012-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nuevas formas cristalinas de bromuro de tiotropio
NZ583872A (en) * 2005-06-15 2011-10-28 Boehringer Ingelheim Int Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof
DE102005035112A1 (de) * 2005-07-27 2007-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen
MX2008001976A (es) * 2005-08-15 2008-03-25 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparacion de betamimeticos.
WO2008089852A1 (de) * 2007-01-26 2008-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen
EP1953156A1 (de) * 2007-01-29 2008-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Scopiniumsalzen
EP1997819A1 (de) * 2007-05-25 2008-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
JP6087492B2 (ja) * 2008-01-10 2017-03-01 ジェネリクス・［ユーケー］・リミテッド スコピンエステルを調製するための新規プロセス
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
CA2931876A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Anhydrate of tiotropium bromide
WO2011015884A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Process to prepare scopine esters
TR201005221A2 (tr) * 2010-04-01 2012-01-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Geliştirilmiş sentez metodu.
TR201002520A2 (tr) * 2010-04-01 2010-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür imalat metodu.
TR201005222A2 (tr) * 2010-04-01 2011-10-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür sentez yöntemi
US8957209B2 (en) 2010-04-01 2015-02-17 Mahmut Bilgic Methods for the synthesis of tiotropium bromide
ITRM20110508A1 (it) 2011-09-27 2013-03-28 Lusochimica Spa Processo per la preparazione degli esteri della scopina.
PT106142B (pt) 2012-02-10 2014-07-18 Hovione Farmaci Ncia S A Processo para a preparação de brometo de tiotrópio
CZ304808B6 (cs) 2012-03-16 2014-11-05 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma
CZ305012B6 (cs) 2012-03-30 2015-03-25 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2540633A1 (de) 1975-09-12 1977-04-28 Boehringer Sohn Ingelheim Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung
DE3211185A1 (de) 1982-03-26 1983-09-29 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung
DE3215493A1 (de) 1982-04-26 1983-11-03 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5770738A (en) 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
WO1995028401A1 (en) * 1994-04-19 1995-10-26 Neurosearch A/S Tropane-2-aldoxine derivatives as neurotransmitter reuptake inhibitors
DE19515625C2 (de) 1995-04-28 1998-02-19 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern
AU4920397A (en) * 1996-10-11 1998-05-11 Chiron Corporation Purine inhibitors of glycogen synthase kinase 3 (gsk3)
DE10050994A1 (de) * 2000-10-14 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE10050995A1 (de) * 2000-10-14 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10064816A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
US6506900B1 (en) 2001-01-31 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharma Ag Process for preparing a scopine ester intermediate

Also Published As

Publication number Publication date
MEP51208A (en) 2011-05-10
IL162416A0 (en) 2005-11-20
ECSP045182A (es) 2004-08-27
CA2471755A1 (en) 2003-07-17
DE10200943A1 (de) 2003-07-24
EP1467993B1 (de) 2008-08-13
JP2005519890A (ja) 2005-07-07
ZA200403852B (en) 2005-06-22
DE50212650D1 (de) 2008-09-25
BR0215493A (pt) 2004-12-28
US20030232993A1 (en) 2003-12-18
NO328825B1 (no) 2010-05-25
US6747154B2 (en) 2004-06-08
PL208132B1 (pl) 2011-03-31
RS50771B (sr) 2010-08-31
JP5134756B2 (ja) 2013-01-30
AU2002361218B2 (en) 2008-04-24
CN100406456C (zh) 2008-07-30
KR20040072715A (ko) 2004-08-18
HRP20040623A2 (en) 2005-04-30
ES2312655T3 (es) 2009-03-01
DK1467993T3 (da) 2008-11-10
EA007230B1 (ru) 2006-08-25
PT1467993E (pt) 2008-09-03
CO5601006A2 (es) 2006-01-31
EP1972626A2 (de) 2008-09-24
WO2003057694A1 (de) 2003-07-17
PL369126A1 (en) 2005-04-18
SI1467993T1 (sl) 2009-02-28
IL162416A (en) 2010-06-30
NO20043341L (no) 2004-08-11
RS59404A (en) 2007-04-10
EP1972626A3 (de) 2008-10-01
NZ534339A (en) 2005-04-29
KR100929503B1 (ko) 2009-12-03
MXPA04006677A (es) 2004-10-04
UA78753C2 (en) 2007-04-25
HK1073847A1 (en) 2005-10-21
EA200400875A1 (ru) 2004-12-30
CA2471755C (en) 2011-02-08
AU2002361218A1 (en) 2003-07-24
ATE404557T1 (de) 2008-08-15
EP1467993A1 (de) 2004-10-20
HUP0402604A3 (en) 2008-05-28
HRP20040623B1 (en) 2012-09-30
CN1610680A (zh) 2005-04-27
CY1108471T1 (el) 2014-04-09
HUP0402604A2 (hu) 2005-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226665B1 (en) Method for producing scopine esters
US5272154A (en) 3,7 substituted indole and indazole compounds and pharmaceutical compositions containing them
JP5629420B2 (ja) 新規な抗コリン作用薬、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用
BG66225B1 (bg) Антихолинергични агенти, използвани като лекарствени средства и метод за получаването им
SK286744B6 (sk) Deriváty 1,4-benzotiazepín-1,1-dioxidu substituované cukornými zvyškami, spôsob ich prípravy, liečivá, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
JP2014129423A (ja) トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物の新規な結晶形及び非晶形
MXPA06004076A (es) Proceso para la preparacion de compuestos de aminocrotonilo.
US20110028508A1 (en) Novel process for the preparation of scopine esters
HU224210B1 (hu) Eljárás bi- és triciklikus amino-alkoholok észterei és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
PL211064B1 (pl) Substancje antycholinergiczne, ich zastosowanie,preparaty farmaceutyczne je zawierające oraz związki pośrednie
EP0496064B1 (en) Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives
JPS60208995A (ja) （８ｓ）―８―フルオロエリスロマイシン誘導体およびその製法
JP2008303143A (ja) 連続化反応によるカルバぺネム誘導体の製法
AU667237B2 (en) Tetrahydroindazolone pharmaceutical compositions
US8101763B2 (en) Method for producing scopine esters
JP3029870B2 (ja) キノリン誘導体
HU184380B (en) Process for preparing 2beta-scloromethyl-2alpha-methyl-penam-3alpha-carboxylic acid sulphone further derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing such active csubstances
JPH06220055A (ja) ピロロキノリンキノン誘導体
JP2003104986A (ja) １−メチルカルバペネム化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees