JP2003104986A

JP2003104986A - １−メチルカルバペネム化合物

Info

Publication number: JP2003104986A
Application number: JP2001303454A
Authority: JP
Inventors: Satoru Hatano; 悟波多野; Isao Kawamoto; 勲川本
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd; Sankyo Co Ltd
Current assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd; Sankyo Co Ltd
Priority date: 2001-09-28
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2003-04-09

Abstract

(57)【要約】【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ａは置換されていてもよいフェニルを示す）で
表される１−メチルカルバペネム化合物またはその医薬
上許容される塩。【効果】本発明の１−メチルカルバペネム化合物は、
経口投与による消化管吸収性に優れており、かつ生体内
で生成する活性体が幅広い菌種に対して十分な抗菌性を
示すものであり、感染症（特に、細菌感染症）の予防・
治療剤として極めて有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、細菌感染症の予防
・治療剤等として有用な新規カルバペネム化合物に関す
る。詳細には、十分な経口吸収性を有し、かつ、生体内
で生成する活性体が強力な抗菌性を有する新規カルバペ
ネム化合物、および当該化合物を有効成分として含有す
る経口投与用抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】これまでにカルバペネム骨格を有する多
くの化合物が感染症治療薬として見出され、その中から
優れた抗菌活性を有するいくつかのカルバペネム化合物
が実用化され、あるいは実用化のために開発が進められ
ている。例えば、特開平２−４９７８３号公報には、式
（Ｉｂ）

【０００３】

【化２】

【０００４】で示されるカルバペネム化合物が開示され
ている。このカルバペネム化合物は、従来のカルバペネ
ム化合物よりも強い抗菌活性を有し、しかもデヒドロペ
プチダーゼＩに対して優れた安定性を示す。しかしなが
ら、上記のようなカルバペネム化合物は消化管からの吸
収性が十分とは言い難い。そのため、強力な抗菌活性と
幅広い抗菌スペクトラムを有し、かつ優れた消化管吸収
性を有する経口投与用カルバペネム化合物の開発が強く
望まれている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、優れ
た抗菌性および消化管からの吸収性を有するカルバペネ
ム化合物を提供することである。本発明の他の課題は、
当該カルバペネム化合物の用途を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討し
た結果、一般式（Ｉ）

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中、Ａは置換されていてもよいフェニ
ルを示す）で表される１−メチルカルバペネム化合物ま
たはその医薬上許容される塩が、消化管吸収性に優れ、
かつ吸収過程でエステル基が加水分解され、強力な抗菌
性を有する活性体として生体内に分布することにより、
経口用の抗菌剤として極めて有用であることを見出し、
本発明を完成させるに至った。

【０００９】即ち、本発明は以下に関する。（１）一般式（Ｉ）

【００１０】

【化４】

【００１１】（式中、Ａは置換されていてもよいフェニ
ルを示す）で表される１−メチルカルバペネム化合物ま
たはその医薬上許容される塩。（２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４
−ピロリジニルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸５−インダニルエステル、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸３，４−メチレンジオキシフェニルエ
ステル、および（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−２−［（４Ｒ）−２−オキ
ソ−４−ピロリジニルチオ］−１−メチル−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸フェニルエステルから
なる群より選ばれる上記（１）記載の１−メチルカルバ
ペネム化合物またはその医薬上許容される塩。（３）上記（１）記載の一般式（Ｉ）で表される１−
メチルカルバペネム化合物またはその医薬上許容される
塩を有効成分として含有する抗菌剤。（４）経口投与用である上記（３）記載の抗菌剤。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明を詳細に説明する。一般式
（Ｉ）のＡにおける「置換されていてもよいフェニル」
の置換基としては、低級アルキル、水酸基、低級アルコ
キシ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていて
もよいアミノ、ハロゲン、ハロゲンで置換された低級ア
ルキル、低級アルキルチオ、低級アシルオキシなどが挙
げられ、好ましくは低級アルキル、低級アルコキシが挙
げられる。該置換基は、化学的に許容される限り、フェ
ニルのいずれの位置で置換していてもよい。置換基の数
は、好ましくは１または２である。例えば、２置換の場
合には、２位と３位、３位と４位、３位と５位が好まし
く、１置換の場合には、３位又は４位が好ましい。ま
た、Ａにおける「置換されていてもよいフェニル」の置
換基が２つ以上の場合は、２つの置換基はそれらが結合
する炭素原子と一緒になって環を形成してもよい。

【００１３】置換基の「低級アルキル」としては、炭素
数１〜４、好ましくは１〜２である、直鎖状または分岐
鎖状のアルキルが挙げられ、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルなどが挙げられ、好ましく
はメチル、エチルが挙げられる。

【００１４】置換基の「低級アルコキシ」としては、炭
素数１〜４、好ましくは１〜２である、直鎖状または分
岐鎖状のアルコキシが挙げられ、例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなど
が挙げられ、好ましくはメトキシ、エトキシが挙げられ
る。

【００１５】置換基の「低級アルキルオキシカルボニ
ル」における低級アルキルとしては、炭素数１〜４、好
ましくは１〜２である、直鎖状または分岐鎖状のアルキ
ルが挙げられ、「低級アルキルオキシカルボニル」とし
ては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ルなどが挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルが挙げられる。

【００１６】置換基の「ハロゲン」としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ま
しくはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。

【００１７】置換基の「ハロゲンで置換された低級アル
キル」の「ハロゲン」は上記と同義であり、低級アルキ
ルとしては、炭素数１〜４、好ましくは１〜２である、
直鎖状または分岐鎖状のアルキルが挙げられる。「ハロ
ゲンで置換された低級アルキル」は、１〜３個のハロゲ
ンにより置換されており、ここで好ましいハロゲンとし
ては、フッ素原子が挙げられる。「ハロゲンで置換され
た低級アルキル」として、例えば、フルオロメチル、ジ
フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエ
チル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブ
チルなどが挙げられ、好ましくは、フルオロメチル、ト
リフルオロメチル、２−フルオロエチルが挙げられる。

【００１８】置換基の「低級アルキルチオ」の低級アル
キルとしては、炭素数１〜４、好ましくは１〜２であ
る、直鎖状または分岐鎖状のアルキルが挙げられ、「低
級アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｓｅｃ−
ブチルチオなどが挙げられ、好ましくはメチルチオ、エ
チルチオが挙げられる。

【００１９】本明細書中、低級アシルとは、炭素数が１
〜５、好ましくは１〜３である、直鎖状または分岐鎖状
のアシルが挙げられ、例えば、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソ
バレリル、ピバロイルなどが挙げられる。

【００２０】置換基の「低級アシルオキシ」の低級アシ
ルは上記と同義であり、「低級アシルオキシ」として
は、例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、
バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキ
シなどが挙げられ、より好ましくは、アセチルオキシ、
プロピオニルオキシが挙げられる。

【００２１】置換基の「置換されていてもよいアミノ」
とは、式（Ｖ）

【００２２】

【化５】

【００２３】（式中、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なっ
てもよく、それぞれ、水素原子、低級アルキル、若しく
は低級アシルを示すか、または、Ｒ³とＲ⁴はそれらが結
合する窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよ
い）で表されるアミノである。

【００２４】Ｒ³およびＲ⁴における低級アルキルは、上
述の、置換基の「低級アルキル」と同義である。Ｒ³お
よびＲ⁴における低級アシルは上述の低級アシルと同義
であり、炭素数が１〜３であるアシルが好ましい。

【００２５】Ｒ³およびＲ⁴が同一または異なって、それ
ぞれ、水素原子、低級アルキル、若しくは低級アシルを
示す場合、式（Ｖ）で表されるアミノとしては、例え
ば、アミノ、アルキルアミノ（メチルアミノ、エチルア
ミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノなど）、ジ
アルキルアミノ（ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノなど）、アシルアミ
ノ（ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルア
ミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリル
アミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノな
ど）、Ｎ−アルキルアシルアミノ（Ｎ−メチルアセチル
アミノ、Ｎ−エチルアセチルアミノなど）などが挙げら
れ、好ましくはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセ
チルアミノが挙げられる。

【００２６】Ｒ³とＲ⁴がそれらが結合する窒素原子と一
緒になって形成する複素環は、少なくとも１個（好まし
くは１〜４個、より好ましくは１〜２個）の窒素原子を
含有する、飽和または不飽和の５〜７員複素環であり、
窒素原子以外に酸素原子を１〜２個含有していてもよ
い。当該複素環としては、例えば、ピロリジン、ピペラ
ジン、モルホリン、ピペリジン等が挙げられ、好ましく
は、ピロリジン、モルホリン、ピペリジンである。

【００２７】Ａの「置換されていてもよいフェニル」
が、２つ以上の置換基を有するフェニルの場合、任意の
２つの置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒にな
って環を形成してもよく、好ましくは、式（ＩＶ）

【００２８】

【化６】

【００２９】（式中、Ｒ¹とＲ²はそれらが結合する炭素
原子と一緒になって環を形成する）で表されるフェニル
が挙げられる。式（ＩＶ）で表される基は、ベンゼン環
と単環式炭化水素とが縮合した構造を有する基、または
ベンゼン環と複素環とが縮合した構造を有する基を示
す。当該単環式炭化水素は、炭素数４〜８のものであ
り、好ましい単環式炭化水素としては、炭素数５〜７の
シクロアルカン（例えば、シクロペンタン、シクロヘキ
サン、シクロヘプタンなど）が挙げられる。より好まし
くはシクロペンタンが挙げられる。当該複素環は、酸素
原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる、同一また
は異なった１〜３個（好ましくは１〜２個）のヘテロ原
子を有する４〜８員（好ましくは５〜７員）のものであ
り、好ましい複素環としては、１〜２個の酸素原子を有
する５〜７員の複素環（例えば、テトラヒドロフラン、
テトラヒドロピラン、１，３−ジオキソラン、ジオキサ
ンなど）、などが挙げられる。より好ましくは、１，３
−ジオキソランが挙げられる。

【００３０】下記式（ＩＶ）

【００３１】

【化７】

【００３２】（式中、Ｒ¹とＲ²はそれらが結合する炭素
原子と一緒になって環を形成する）で表されるフェニル
の具体例としては、４−インダニル、５−インダニル、
３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−メチレン
ジオキシフェニル等が挙げられる。なかでも、５−イン
ダニル、３，４−メチレンジオキシフェニルが好まし
い。

【００３３】Ａとしては、低級アルキル、水酸基、低級
アルコキシ、低級アルキルオキシカルボニル、置換され
ていてもよいアミノ、ハロゲン、ハロゲンで置換された
低級アルキル、低級アルキルチオおよび低級アシルオキ
シからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換
されたフェニル、式（ＩＶ）

【００３４】

【化８】

【００３５】（式中、Ｒ¹とＲ²はそれらが結合する炭素
原子と一緒になって環を形成する）で表されるフェニル
およびフェニルが好ましい。

【００３６】１−メチルカルバペネム化合物（Ｉ）は、
医薬として許容される塩を形成してもよい。１−メチル
カルバペネム化合物（Ｉ）が塩基性の基を有する場合、
酸付加塩を形成することができ、かかる酸付加塩を形成
するための酸としては、医薬上許容される酸であれば特
に制限はない。かかる酸としては、塩酸、硫酸、リン酸
および硝酸などの無機酸、シュウ酸、フマル酸、マレイ
ン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などの
有機酸などが挙げられる。

【００３７】一般式（Ｉ）で表される１−メチルカルバ
ペネム化合物のうち好適な例としては、（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２
−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸５−インダニルエステル、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（４
Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−メチ
ル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸３，４
−メチレンジオキシフェニルエステル、および（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジニル
チオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸フェニルエステルが挙げられる。

【００３８】１−メチルカルバペネム化合物（Ｉ）また
はその医薬上許容される塩は、以下の製法により製造す
ることができる。

【００３９】

【化９】

【００４０】（式中、Ａは前記と同義である）

【００４１】化合物（Ｉ）は、反応を阻害しない溶媒
（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シドなど、またはこれらの混合物）中にて、適当な縮合
剤を用いて、化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＩＩ）と反応
させることにより得られる。尚、化合物（ＩＩ）は、特
開平２−４９７８３号公報などに記載のカルボン酸塩を
自体公知の方法にて遊離化し、合成することができる。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに
対して、通常約１〜４０モル、好ましくは１〜２０モル
である。

【００４２】本反応において、触媒として４−（ジメチ
ルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基を用いるこ
とが好ましい。塩基の使用量は、特に限定はなく、化合
物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．１〜２モル、好ま
しくは０．１〜１モルである。

【００４３】本反応において使用される縮合剤としては
特に制限はなく、好ましくはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（Ｗ
ＳＣ・ＨＣｌ）のようなＮ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミ
ド類などの脱水剤が挙げられる。縮合剤の使用量は、特
に限定はなく、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１
〜５モル、好ましくは１〜３モルである。

【００４４】反応温度は、特に制限はなく、副反応を抑
えるために比較的低温で行うのが好ましく、通常−３０
〜４０℃、好ましくは０〜３０℃で行う。反応時間は、
主に反応温度、反応試薬の種類などにより異なるが、通
常３０分〜１０数時間である。

【００４５】１−メチルカルバペネム化合物（Ｉ）は、
必要に応じて常法、例えば、再結晶法、分取用薄層クロ
マトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによっ
て精製することができる。また、必要に応じてその塩と
して精製することができる。

【００４６】本発明の目的化合物（Ｉ）の好ましい立体
配置は、式（Ｉａ）

【００４７】

【化１０】

【００４８】（式中、Ａは前記と同義である）である。

【００４９】１−メチルカルバペネム化合物（Ｉ）また
はその医薬上許容される塩は、経口投与することによっ
て、速やかに血中に吸収されて、その代謝物である一般
式（Ｉ）においてＡが水素原子である１−メチルカルバ
ペネム化合物またはその医薬上許容される塩となり、高
い血中濃度を示す。従って、１−メチルカルバペネム化
合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩よりなる抗菌
剤は、経口投与によって上述の通り優れた作用を有する
ものであり、通常は経口剤として投与される。

【００５０】当該抗菌剤は、自体公知の手段に従って、
医薬用賦形剤で希釈することにより製造することができ
る。賦形剤としては、例えば、デンプン、乳糖、砂糖、
炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなどが使用される。

【００５１】当該抗菌剤には、所望によりさらに他の添
加剤を配合してもよく、例えば、結合剤（例えば、デン
プン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースなど）、
滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクな
ど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、タルクなど）などが好ましい添加剤として挙
げられる。諸成分を混合した後、混合物を自体公知の手
段に従い、例えば、カプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒
剤、ドライシロップなどの経口投与用の製剤とすること
ができる。

【００５２】１−メチルカルバペネム化合物（Ｉ）また
はその医薬上許容される塩の投与量は、投与対象、症
状、その他によって異なるが、例えば化膿性疾患に対し
て、成人に経口投与する場合、１回量１〜４ｍｇ／ｋｇ
体重程度を、１日１〜４回程度投与する。

【００５３】また、当該１−メチルカルバペネム化合物
（Ｉ）またはその医薬上許容される塩は、他の抗菌活性
物質、例えば、抗菌剤（例えば、ペニシリン類、アミノ
グリコシド類、セファロスポリン類など）、または細菌
感染による全身的な症状の治療薬（例えば、解熱剤、鎮
痛剤、消炎剤など）と併用してもよい。

【００５４】本発明の１−メチルカルバペネム化合物
（Ｉ）またはその医薬上許容される塩は、哺乳動物（ヒ
ト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムス
ターなど）に対して、優れた抗菌活性を示し、抗菌剤と
して有用である。即ち、化膿性疾患、呼吸器感染症、胆
道感染症、尿路感染症などの感染症（特に、細菌感染
症）の予防および治療に有用である。

【００５５】

【実施例】以下、実施例を示して本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００５７】実施例１（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸５−インダニルエステル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸１．７ｇ（５．２１ｍｍｏｌ）をアセ
トニトリル３４ｍｌに懸濁し、これに５−インダノール
１．４０ｇ（１０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ３４０ｍ
ｇ（２．７８ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ１．１９ｇ（５．
７７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応
液に酢酸エチル２００ｍｌを加え、１０％クエン酸水溶
液２００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍ
ｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液２００ｍｌにて順次洗
浄した。洗浄後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減
圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィーにて精製した。得られた結晶を酢酸エチル１２
ｍｌに溶解し、室温にて３０分間攪拌した。析出した結
晶を濾取して乾燥後、標題化合物５９０ｍｇ（収率：２
５％）を得た。

【００５８】ＩＲ ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：３３３
５、１７９０、１７７１、１７１７、１６８２、１６６
６¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：１．１８（３
Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．２１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝
７．０Ｈｚ）、１．９０〜２．４０（３Ｈ、ｍ）、２．
７０〜３．１０（５Ｈ、ｍ）、３．１０〜３．２５（２
Ｈ、ｍ）、３．２５〜３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．７２
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８、７．５Ｈｚ）、３．９０
〜４．２０（２Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
９．４、２．３Ｈｚ）、５．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．
０Ｈｚ）、６．７０〜７．４０（３Ｈ、ｍ）、７．８０
（１Ｈ、ｓ）

【００５９】実施例２（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸フェニルエステル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸１．０ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）をアセ
トニトリル２０ｍｌに懸濁し、これにフェノール５．７
７ｇ（６１．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ１８７ｍｇ（１．
５３ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ６９５ｍｇ（３．３７ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に酢酸
エチル１００ｍｌを加えて不溶物をろ別後、１０％クエ
ン酸水溶液１００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
１００ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌに
て順次洗浄した。洗浄後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥
した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィーにて精製した。得られた結晶を酢酸エ
チル７．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分間攪拌した。
析出した結晶を濾取して乾燥後、標題化合物３９０ｍｇ
（収率：３２％）を得た。

【００６０】ＩＲ ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：３２９
５、１７４０、１７００¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：１．１８（３
Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．２１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝
７．０Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．９、
４．１Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．９、
７．７Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８、
３．８Ｈｚ）、３．２０〜３．６０（２Ｈ、ｍ）、３．
７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８、７．５Ｈｚ）、３．
９０〜４．２０（２Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｄｄ、
Ｊ＝９．４、２．３Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
５．０Ｈｚ）、７．００〜７．６０（５Ｈ、ｍ）、７．
７９（１Ｈ、ｓ）

【００６１】実施例３（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸３，４−メチレンジオキシフェニルエ
ステル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸１．０ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）をアセ
トニトリル２０ｍｌに懸濁し、これにセサモール１．２
７ｇ（９．１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ１８７ｍｇ（１．
５３ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ６９５ｍｇ（３．３７ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に酢酸
エチル１００ｍｌを加えて不溶物をろ別後、１０％クエ
ン酸水溶液１００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
１００ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌに
て順次洗浄した。洗浄後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥
した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィーにて精製した。得られた結晶を酢酸エ
チル７ｍｌに溶解し、室温にて１時間攪拌した。析出し
た結晶を濾取して乾燥後、標題化合物３３０ｍｇ（収
率：２４％）を得た。

【００６２】ＩＲ ν（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^-1：３３０
０、１７４０、１６９０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ：１．００〜
１．４０（６Ｈ、ｍ）、２．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１
６．９、４．１Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１
６．９、７．５Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１
０．５、３．３Ｈｚ）、３．２０〜３．６０（２Ｈ、
ｍ）、３．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５、７．７Ｈ
ｚ）、３．９０〜４．２０（２Ｈ、ｍ）、４．２９（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．２Ｈｚ）、５．０７（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．０５（２Ｈ、ｓ）、
６．５０〜７．１０（３Ｈ、ｍ）、７．７９（１Ｈ、
ｓ）

【００６３】実施例４（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸フェニルエステル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸１１．４ｇ（３４．９ｍｍｏｌ）をア
セトニトリル１００ｍｌに懸濁し、これにフェノール
９．８８ｇ（１０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ２．１３ｇ
（１７．５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ’−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳ
Ｃ・ＨＣｌ）１３．４ｇ（６９．８ｍｍｏｌ）を加え、
室温にて０．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１０
００ｍｌを加え、塩酸（ｐＨ１）４００ｍｌ、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液２００ｍｌ及び飽和塩化ナトリウ
ム水溶液１００ｍｌにて順次洗浄した。洗浄後、硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得
られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製後、標
題化合物１３．０ｇ（収率：９２％）を粉末として得
た。このようにして得た標題化合物の粉末６５．１ｇを
ジクロロメタン７３０ｍｌに６０℃で溶解し、１０℃で
１５時間静置した。析出した結晶をろ取して、乾燥後、
標題化合物の結晶５１．２ｇ（収率：７９％）を得た。
得られた結晶のＩＲおよびＮＭＲスペクトルは実施例２
のものと一致した。融点１５８℃

【００６４】粉末Ｘ線回折パターン：銅のκα線（波長
λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末
Ｘ線回折パターンを図１に示す。図１において主ピーク
は、面間隔ｄ＝８．５３、８．０１、５．４１、４．７
５、３．８１、３．６７オングストロームである。ここ
で主ピークは面間隔ｄ＝４．７５オングストロームの強
度を１００としたときの相対強度が３５以上のピークで
ある。尚、粉末Ｘ線回折パターンの縦軸は回折強度をカ
ウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θ
の値で示す。尚、面間隔ｄは式２ｄｓｉｎθ＝ｎλにお
いて、ｎ＝１として算出することができる。

【００６５】次に、本発明化合物の優れた性質を明らか
にするため、以下のようにして経口吸収実験を行った。

【００６６】実験例１一晩絶食したイヌに、実施例４の化合物（１．１０ｍｇ
／ｍｌ）、プロピレングリコール（５０％）およびＴｗ
ｅｅｎ８０（１５％）を含む水溶液を、１１．０ｍｇ／
ｋｇの用量で経口投与し、血漿中の脱エステル化合物
（上記一般式（Ｉ）においてＡが水素原子である化合
物）の濃度推移をＨＰＬＣにより測定した。経口吸収性
を評価するために、投与時から６時間までの血漿中濃度
−時間曲線下面積（ＡＵＣ_0-6）値を求め、脱エステル
化合物を静脈内投与した時の血漿中濃度−時間曲線下面
積（ＡＵＣ_0-inf）値と比較することにより、絶対バイ
オアベイラビリティ（ＢＡ、％）を算出した。その結
果、本発明の実施例４の化合物（上記一般式（Ｉ）にお
いてＡがフェニルである本発明化合物：フェニルエステ
ル）のＢＡ値は５３．８％であり、ピバロイルオキシメ
チルエステル（上記一般式（Ｉ）においてＡがピバロイ
ルオキシメチルである化合物：M. Miyauchi et al., Jo
urnal of Antibiotics, 50巻、429−439頁、1997年、に
化合物番号１１として記載された化合物）のＢＡ値４
７．２％に比べて良好であった。

【００６７】

【発明の効果】本発明の１−メチルカルバペネム化合物
（Ｉ）またはその医薬上許容される塩は、経口投与によ
る消化管吸収性に優れており、かつ生体内で生成する活
性体が幅広い菌種に対して十分な抗菌性を示すものであ
り、感染症（特に、細菌感染症）の予防・治療剤として
極めて有用である。また、本発明の１−メチルカルバペ
ネム化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩は経口
投与に適している。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例４で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パター
ンである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者川本勲東京都葛飾区立石町６丁目13番３号Ｆターム(参考） 4C050 KA18 KB05 KB13 KB16 4C086 AA01 AA02 AA03 CC08 MA01 MA04 MA52 NA14 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ａは置換されていてもよいフェニルを示す）で
表される１−メチルカルバペネム化合物またはその医薬
上許容される塩。
【請求項２】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−２−［（４Ｒ）−２−オキ
ソ−４−ピロリジニルチオ］−１−メチル−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸５−インダニルエステ
ル、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリ
ジニルチオ］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸３，４−メチレンジオキシフェニルエ
ステル、および（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−２−［（４Ｒ）−２−オキ
ソ−４−ピロリジニルチオ］−１−メチル−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸フェニルエステルから
なる群より選ばれる請求項１記載の１−メチルカルバペ
ネム化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される
１−メチルカルバペネム化合物またはその医薬上許容さ
れる塩を有効成分として含有する抗菌剤。
【請求項４】経口投与用である請求項３記載の抗菌
剤。