UA78753C2 - Method for producing scopine esters - Google Patents
Method for producing scopine esters Download PDFInfo
- Publication number
- UA78753C2 UA78753C2 UA20040806731A UA20040806731A UA78753C2 UA 78753 C2 UA78753 C2 UA 78753C2 UA 20040806731 A UA20040806731 A UA 20040806731A UA 20040806731 A UA20040806731 A UA 20040806731A UA 78753 C2 UA78753 C2 UA 78753C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- formula
- mean
- bromine
- compound
- Prior art date
Links
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical class C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 title abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- -1 phenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 9
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- VRAVWQUXPCWGSU-UHFFFAOYSA-N bis(1h-1,2,4-triazol-5-yl)methanone Chemical compound N1=CNN=C1C(=O)C=1N=CNN=1 VRAVWQUXPCWGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 claims description 2
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 claims 1
- STWRQBYJSPXXQE-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(sulfanylmethyl)phenyl]methanethiol Chemical compound SCC1=CC(CS)=CC(CS)=C1 STWRQBYJSPXXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 4
- VNIGOEWLNPGGQW-UHFFFAOYSA-N lithium;imidazol-3-ide Chemical compound [Li+].C1=C[N-]C=N1 VNIGOEWLNPGGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical group C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 3
- NMGODFWGUBLTTA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N)C(=O)NC2=C1 NMGODFWGUBLTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Inorganic materials [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нового способу одержання скопінових ефірів загальної формули 1 ме-- МЕ о. Й 70 п Ж Я що у якій Х- і залишки В" й Аг можуть мати вказані у формулі винаходу й у наступному описі значення.
Передумови створення винаходу
Застосування антихолінергічних засобів виявляється доцільним з терапевтичної точки зору при багатьох захворюваннях. При цьому особливо слід зазначити, наприклад, терапію астми або ХОЗЛ (хронічне обструктивне захворювання легень). Для лікування подібних захворювань в УУО 92/16528 були запропоновані антихолінергічні засоби, основу молекули яких утворює скопіновий, тропеноловий або ж тропіновий скелет.
Покладена в основу заявленого в (МО 92/16528| винаходу задача полягала в тому, щоб запропонувати сполуки, які мають антихолінергічну активність, які характеризуються дією, що зберігається тривалий час. Для вирішення цієї задачі в (МО 92/16528| були запропоновані серед інших бензилати скопіну, тропенолу або ж с ов тропіну.
Для медикаментозної терапії хронічних захворювань часто бажано мати у своєму розпорядженні лікарські о засоби, які мають тривалу дію. За рахунок цього, як правило, вдається протягом тривалого проміжку часу забезпечити підтримання в організмі необхідної для досягнення терапевтичного ефекту концентрації діючої речовини без необхідності зайво частого повторного прийому лікарського засобу. В іншому ж введення в со зо Організм діючої речовини з меншою періодичністю в значній мірі сприяє хорошому самопочуттю пацієнта.
Найбільш бажано при цьому мати у своєму розпорядженні лікарський засіб, який дозволяв б досягати що) необхідного терапевтичного ефекту при його однократному введенні в організм на день (тобто лікарський засіб, ї- розрахований на однократний прийом на день). Перевага, пов'язана із застосуванням лікарського препарату тільки один раз на день, полягає в зручності подібної схеми лікування для пацієнта завдяки порівняно швидкому со його звиканню до регулярного прийому медикаменту в певний час доби. їм-
До призначеної для введення в організм діючій речовині, щоб її можна було використовувати як медикамент, розрахований на однократне застосування на день, пред'являються особливі вимоги. З одного боку, необхідна дія повинна наступати порівняно швидко після прийому лікарського засобу, ефективність якого в ідеальному випадку повинна зберігатися по можливості на постійному рівні протягом наступного досить тривалого проміжку « 70 часу. З іншого боку, тривалість дії лікарського засобу не повинна істотно перевищувати одну добу. В пу) с ідеальному випадку діюча речовина повинна мати такий профіль дії, щоб можна було цілеспрямовано керувати процесом одержання розрахованого на однократне введення на день лікарського засобу, який містить діючу з речовину в терапевтично оптимальних дозах.
Було встановлено, що описані в (МО 92/16528)| складні ефіри скопіну, тропенолу або ж тропіну не
ЗАДОВОЛЬНЯЮТЬ подібним підвищеним вимогам. Ці сполуки, оскільки їх дія зберігається протягом винятково -І тривалого періоду часу, що значно перевищує вказаний вище проміжок часу, який становить приблизно одну добу, не придатні для їх терапевтичного застосування як медикаменти, розраховані на один прийом на дня. со На відміну, наприклад, від описаних в (МО 92/16528) сполук, лікарські засоби, які мають антихолінергічну -І активність, розраховані на однократне введення в організм на день, можна одержувати з використанням скопінового ефіру формули 1, с Ме. М їх «Я а. шу д щі ї нн ще нти. ИН во д Б й т ї. у якій Х- і залишки ЕК й Аг можуть мати вказані в наступному описі значення.
Крім можливості одержання скопінових ефірів описаними в (МО 92/16528| методами синтезу складні ефіри скопіну можна також одержувати способами, описаними, наприклад, в (ЕР 418716 АТ). Ці відомі з рівня техніки бо методи можуть використовуватися й для одержання сполук формули 1. Однак в основі цих методів синтезу лежать почасти складні в здійсненні підходи, які припускають одержання цільових сполук за декілька стадій синтезу. пе лі ті Не пи
Мо жнив -е Ся є
Ех / 70 З ко ноше. Я ик и Ше й ж а лк нйй і; а . о и й -
ЯН а: : ї па: к Ме
Мен Я у Що Н -й с а т: ше ста чний й КК й й ії Які і я й т Ї р иа и
ТЕЖ нн і) 3о Я Пе Й Коса в Кт айскя т. п: г)
Зо ї - ля
В основу даного винаходу була покладена задача розробити такий спосіб синтезу, який дозволяв би більш простим шляхом одержувати сполуки загальної формули 1.
При створенні винаходу несподівано було встановлено, що сполуки формули 1. « г Ме - с Ма- з и . » В се при Ж . Й 4 де сі ї- ї, «со у якій Х 7 і залишки БК" й Аг можуть мати вказані в наступному описі значення, можна одержувати проведенням реакції в одну єдину стадію, якщо як вихідний матеріал використовувати сполуки формули 2. ж Ме зв Ме- це ю де - 60 с. я аг
Відповідно до цього в даному винаході пропонується спосіб одержання сполук формули 1 б5 ж М ти, му АН Ж у якій Х" може означати хлор, бром, йод, метансульфонат або трифторметансульфонат, /5 В" може означати гідроксигрупу, Сі-Слалкіл, Сі-Слалкоксигрупу, СЕз або фтор
Й
Аг може означати залишок, який вибраний із групи, яка включає феніл, нафтил, тієніл і фурил, і який необов'язково може бути одно- або двозаміщений одним, відповідно двома залишками, вибраними із групи, яка включає С.4-Су; алкіл, С4--С; алкоксигрупу, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром й СЕ», який відрізняється тим, що сполуку формули 2 20 уку фор т 2 мн: Ме. яв кі ; сч 2 щи 7 (6) в. о 30 у якій ою
У може означати хлор, бром, йод, метансульфонат або трифторметансульфонат, піддають в одну стадію взаємодії зі сполукою формули З - ві с 35 од -е-ХК ї- м в їх 70 у якій 8 с К означає залишок, вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, метоксигрупу, етоксигрупу, "» О-М-сукцинімід, О-М-фталімід, фенілоксигрупу, нітрофенілоксигрупу, фторфенілоксигрупу, п пентафторфенілоксигрупу, вінілоксигрупу, 2-алілоксигрупу, -З-метил, -З-етил й -З-феніл, а залишки Б" й Аг можуть мати одне із вказаних вище значень. - У переважному варіанті в даному винаході пропонується спосіб одержання сполук формули 1 ж М
На. - їх
Фо о и
БА Ка " Щ з соду со Ме ло ж
М ДГ о Аг й іме) у якій
Х" може означати бром, метансульфонат або трифторметансульфонат, 6о В" може означати гідроксигрупу, метил, СЕз або фтор й
Аг може означати залишок, вибраний із групи, яка включає феніл, тієніл і фурил, який відрізняється тим, що сполуку формули 2 б5 мн: Ме. 5 о рн ! 170 В у якій М 7 може означати бром, метансульфонат або трифторметансульфонат, піддають в одну стадію взаємодії зі сполукою формули З ві
В Я ей лев ще у якій
К означає залишок, вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, О-М-сукцинімід, О-М-фталімід, вінілоксигрупу й 2-алілоксигрупу, а залишки В й Аг можуть мати одне із вказаних вище значень.
У найбільш переважному варіанті в даному винаході пропонується спосіб одержання сполук формули 1 сч ж М ти, г. ун цащи іо, ре. рей що нт ж" зо ще К ою щ-/- й й ді "й со | й; ї- у якій
Х- може означати бром, метансульфонат або трифторметансульфонат, КЕ" може означати гідроксигрупу або метил й 5 Аг може означати феніл або тієніл, який відрізняється тим, що сполуку формули 2 « ж. Ме: З с МБ ч Ще о о інет
Пси ла и жу х я. Ше и я 16 гя з ще со ій з-я -І у якій сл 50 У" може означати бром, метансульфонат або трифторметансульфонат, піддають в одну стадію взаємодії зі сполукою формули З сю» і
Ї і. щей Щ Щі
Ф) де щ ю З. у якій 6о К означає залишок, вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, О-М-сукцинімід, О-М-фталімід, вінілоксигрупу й 2-алілоксигрупу, переважно вінілоксигрупу й 2-алілоксигрупу, а залишки К" й Аг можуть мати одне із вказаних вище значень.
При здійсненні запропонованого у винаході способу можна працювати описаним нижче способом.
На першій стадії сполуку формули З розчиняють у прийнятному органічному розчиннику, переважно в бо полярному органічному розчиннику, більш переважно в розчиннику, вибраному із групи, яка включає ацетонітрил, нітрометан, формамід, диметилформамід, М-метилпіролідинон, диметилсульфоксид і диметилацетамід, серед яких особливо переважні диметилформамід,
М-метилпіролідинон і диметилацетамід. Відповідно до винаходу найбільш переважно використовувати як
ВоЗзчЧИННИК диметилформамід й М-метилпіролідинон, з яких останній є найбільш переважним.
На моль використовуваної сполуки формули З вказаний розчинник переважно використовувати в кількості від 0,5 до 2 л, більш переважно від 0,75 до 1,5 л.
Залежно від вибору сполуки формули З за певних умов може виявитися доцільним активувати її перед проведенням взаємодії зі сполукою формули 2. При використанні як сполуки формули З тих похідних, у яких К /о означає ОН, відповідно до винаходу переважно, наприклад, застосування таких активуючих агентів, як карбонілдіїмідазол, карбонілди-1,2,4-триазол, дициклогексилкарбодіїмід або етилдиметиламінопропілкарбодіїмід, причому в цьому відношенні найбільш переважне застосування карбонілдіімідазолу. На моль використовуваної сполуки формули 3, у якій К означає гідроксигрупу, застосовують від 1 до 2 молів реагенту сполучення.
Переважно реагент сполучення використовувати в кількості від 1 до 1,5 моля. При використанні вказаних вище /5 реагентів сполучення, як, наприклад, у випадку, коли К означає гідроксигрупу, отриману в результаті реакційну суміш переважно спочатку перемішувати при температурі від 15 до 359С, більш переважно від 20 до 259С, протягом 1-8 год, переважно 3-7 год, і лише потім проводити наступну взаємодію за описаною нижче методикою.
Після цього температуру реакційної суміші, що містить сполуку формули З у вказаному вище розчиннику, необов'язково після додавання до неї одного з вищевказаних реагентів сполучення, якщо К означає гідроксигрупу, доводять до значень нижче 302С, переважно до значень у межах від -20 до 209С, найбільш переважно до значень у межах від -10 до 52С, і змішують цю реакційну суміш із сполукою формули 2. При цьому сполуку формули 2 можна додавати до реакційної суміші в стехіометричних кількостях у перерахунку на кількість спочатку використовуваної сполуки формули 3. Відповідно до винаходу більш переважно, однак, використовувати сполуку формули З у надлишку по відношенню до сполуки формули 2. На моль СМ використовуваної сполуки формули З сполуку формули 2 використовують відповідно до винаходу в кількості о від О,5 до 1 моля, переважно від 0,7 до 0,95 моля, найбільш переважно від 0,75 до 0,9 моля.
На завершення вищевказану реакційну суміш змішують із відповідною основою, розчиненою в одному з перерахованих вище розчинників. При цьому можуть використовуватися органічні або неорганічні основи. Як органічні основи переважно використовувати імідазоліди лужних металів, які можуть утворюватися, наприклад,іп.й «У 8йи з лужних металів й імідазолу або з гідридів лужних металів й імідазолу. Як такі імідазоліди лужних металів переважно використовувати імідазоліди літію, натрію або калію, переважні з яких відповідно до що винаходу імідазолід натрію або літію. Найбільш переважно застосовувати імідазолід літію. Як неорганічні ч- основи переважно використовувати гідриди літію, натрію або калію. Найбільш переважно застосовувати як неорганічну основу гідрид натрію. Серед всіх перерахованих вище основ особливо переважним для со застосування є імідазолід літію. ч-
При необхідності одержання сполук формули 1, у яких ЕК являє собою гідроксигрупу, замість описаної вище взаємодії, яка каталізується основою, більш переважною може виявитися також переетерифікація в більш м'яких реакційних умовах. У цьому випадку як каталізатори переважно можуть використовуватися цеоліти. «
При проведенні взаємодії в присутності однієї із вказаних вище основ її використовують принаймні в стехіометричних кількостях на моль застосовуваної сполуки формули 2. На моль використовуваної сполуки ші с формули 2 основу переважно використовують у кількості від 1 до 1,5 моля, переважно від 1,1 до 1,3 моля. При "з додаванні основи до реакційної суміші у вигляді розчину, що має місце насамперед у випадку основи, яка є к переважною відповідно до винаходу і яка попередньо утворюється іп віш, якою є імідазолід літію, як розчинник для цієї мети переважно використовувати той же розчинник, що й уже використовується при проведенні вищеописаних стадій. На моль використовуваної основи такий розчинник переважно застосовують у кількості від -і 0,3 до 1,3 л, найбільш переважно від 0,5 до 1 л. Після завершення додавання основи реакційну суміш о перемішують при температурі від 15 до 352С, переважно від 20 до 252С, протягом 4-48 год, переважно 8-36 год.
До отриманої таким шляхом суспензії при постійній температурі додають кислоту формули Н-Х. Вибір тієї чи це. іншої кислоти визначається при цьому аніоном Х 7 у необхідному кінцевому продукті загальної формули 1. с 20 Оскільки відповідно до даного винаходу переважно синтезують ті сполуки загальної формули 1, у яких Х"7 являє собою бромід, у наступному описі розглядається одержання переважних відповідно до винаходу бромідвмісних с» кінцевих продуктів формули 1. Однак для фахівця в даній галузі очевидно, що при відповідному виборі прийнятного реагенту формули Н-Х аналогічним шляхом можна одержувати також ті сполуки, у яких Х 7 має відмінне від броміду значення.
Для одержання сполук формули 71, у яких Х "7 означає бромід, до реакційної суміші при постійній (Ф; температурі додають бромистий водень у кількості переважно від 2 до 4молів, більш переважно від 2 до З молів, ко найбільш переважно від 2,2 до 2,бмоля, у перерахунку на використовувану сполуку формули 3. При цьому використовуваний бромистий водень можна додавати або в газоподібному вигляді, або у вигляді розчинів, бо переважно насичених. Відповідно до винаходу бромистий водень переважно додавати в розчиненому в льодяній оцтовій кислоті вигляді. Найбільш переважно при цьому використовувати 3395-ний розчин бромистого водню в льодяній оцтовій кислоті. Після завершення додавання бромистого водню реакційну суміш перемішують (протягом 0,5-6 год) при постійній температурі й при необхідності при охолодженні льодом.
На завершення отриманий розчин змішують із неполярним органічним розчинником, переважно з бе /ВоЗчЧИННИКОМ, вибраним із групи, яка включає ацетон, толуол, н-бутилацетат, дихлорметан, діетиловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан, найбільш переважні з яких толуол й ацетон.
Після ретельного перемішування продукт, який викристалізувався, відокремлюють і промивають вказаним вище неполярним розчинником. Для відділення водорозчинних домішок сирий продукт можна обробляти водними розчинами бромідів, наприклад розчином броміду натрію або калію.
При необхідності більш глибокого очищення отриманих таким шляхом сполук формули 1 їх можна піддавати хроматографії на силікагелі або перекристалізовувати із придатних для цієї мети розчинників, наприклад нижчих спиртів, зокрема ізопропанолу.
Застосування відомих з рівня техніки сполук формули 2 як вихідного матеріалу для синтезу сполук структурної формули 1 дозволяє одержувати подібні сполуки, які мають антихолінергічну активність, за /о реакцією, проведеною лише в одну стадію.
Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполук формули 2 мн: Ме. 5 о рн ! х я. Ще ще тв.
В у якій У7 означає хлор, бром, йод, метансульфонат або трифторметансульфонат, як вихідного матеріалу для одержання сполук формули 1 я Мб сч
Мел о
НЕ я я і, Н ц . ' : т Її" г Гео) 7 -о ю і 4; со у якій ча
Х- може означати хлор, бром, йод, метансульфонат або трифторметансульфонат,
В" може означати гідроксигрупу, С4-Слалкіл, С--Слалкоксигрупу, СЕз або фтор й
Аг може означати залишок, який вибраний із групи, яка включає феніл, нафтил, тієніл і фурил, і який « необов'язково може бути одно- або двозаміщений одним, відповідно двома залишками, вибраними із групи, яка включає С.-Су.алкіл, Сі-С;алкоксигрупу, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром й СЕз. У переважному варіанті даний т с винахід стосується застосування сполук формули 2 и Тане "Й як 000 малу
Ек, -і -е За:
Он, - со х я. Ще ще -І «в що 2. 1 4) у якій М 7 означає бром, метансульфонат або трифторметансульфонат, як вихідного матеріалу для одержання сполук формули 1 й Мб
Мес-кі 1
Й «й й 65 у якій
Х- може означати бром, метансульфонат або трифторметансульфонат,
В" може означати гідроксигрупу, метил, СЕз або фтор й
Аг може означати залишок, вибраний із групи, яка включає феніл, тієніл і фурил.
У найбільш переважному варіанті даний винахід стосується застосування сполук формули 2 70 М. ще у якій лк й й
У означає бром, метансульфонат або трифторметансульфонат, як вихідного матеріалу для одержання сполук формули 1 ж М ти, і сш -к це
Же сч чні: й Вся ря п (о) дк ь у якій со
Х- може означати бром, метансульфонат або трифторметансульфонат, ю
В" може означати гідроксигрупу або метил й
Аг може означати феніл або тієніл. ї-
Нижче даний винахід пояснюється на прикладах синтезу сполук запропонованим у винаході способом. со
Очевидно, що такі приклади носять винятково ілюстративний характер і служать лише для пояснення принципів,
Зо які лежать в основі винаходу, не обмежуючи його обсяг розглянутими в наступному описі як приклади - конкретними варіантами його здійснення. "Дриклад 1: Метобромід скопінового ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти жк. І о, с шт чат х Е р. - ч ЕЛЬ: ' Ко и » У й рен І . хі се -І се са «КЛ щі. | пд (ее) : де -з ві ся сор Й -І . 1 50 Ше: Бик й 4) До розчину 2,2-дифенілпропіонової кислоти (1629 г, 7,2моля) в М-метилпіролідиноні (9 л) порціями додають карбонілдіїмідазол (1206г, 7,44моля) і потім перемішують протягом 5год при кімнатній температурі (приблизно 2320). Після цього реакційну суміш охолоджують до -32С. Потім до реакційної суміші додають метобромід скотну (1501 г, 6,0 молів). Далі по краплях додають розчин імідазоліду літію (отриманого з гідриду літію (59,бг, 7,12моля), а також імідазолу (490,2г, 7,2моля)) в 5 л М-метилпіролідинону. Після цього реакційну ) суміш іФ) перемішують протягом 17год при кімнатній температурі. До утвореної суспензії при 18-282С і при охолодженні ко додають розчин бромистого водню (3395-ного в льодяній оцтовій кислоті; 246Омл, 14,25моля). Потім суспензію перемішують на льодяній бані, після чого змішують із толуолом (14 л). Далі реакційну суміш фільтрують й бо отриманий осад на фільтрі двічі каламутять в З095-ному розчині броміду калію, який використовують порціями по 5500 мл, і піддають вакуум-фільтрації. Отриману таким шляхом речовину сушать при 402С у сушильній шафі.
Вихід: 2359,3г, що відповідає 85,895 від теорії.
Для очищення сирий продукт (2100г) перекристалізовують з З35,7л і ізопропанолу.
Вихід: 1562,2 г у вигляді безбарвних лусочок. 65 Аналогічним шляхом в одну стадію синтезу можна також одержати наступну сполуку:
Приклад 2:
(То028,48,5о.7 В)-Кгідроксиди-2-тієнілацетил)окси1-9,9-диметил-3-окса-9-азоніатрицикло!|3.3.1.0 24|Інонанбромід
Claims (9)
1. Спосіб одержання сполук формули 1 Ме (у о ю Ме -с о Н о Кк о ЕЕ! Аг Аг у якій Х може означати хлор, бром, йод, метансульфонат або трифторметансульфонат, В" може означати гідроксигрупу, Сі-Слалкіл, Сі1-Слалкоксигрупу, СЕз або фтор й Ге Аг може означати залишок, який вибраний із групи, яка включає феніл, нафтил, тієніл і фурил, і який о необов'язково може бути одно- або двозаміщений одним, відповідно двома залишками, вибраними із групи, яка включає С.-С;алкіл, С4--С;алкоксигрупу, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром або СЕЗ, який відрізняється тим, що сполуку формули 2 Ме (2), со Ме-, ю М ча о со ч- м. Он у якій У" може означати хлор, бром, йод, метансульфонат або трифторметансульфонат, « піддають в одну стадію взаємодії зі сполукою формули З - с о (3), . и? ді ЕЕ ДГ
В. Аг бо у якій -І К означає залишок, вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, метоксигрупу, етоксигрупу, О-М-сукцинімід, О-М-фталімід, фенілоксигрупу, нітрофенілоксигрупу, фторфенілоксигрупу, і-й пентафторфенілоксигрупу, вінілоксигрупу, 2-алілоксигрупу, -5-метил, -З-етил й -З-феніл, а сю залишки ЕК й Аг можуть мати одне із вказаних вище значень.
2. Спосіб за п. 1 одержання сполук формули 1, у якій Х може означати бром, метансульфонат або трифторметансульфонат, В" може означати гідроксигрупу, метил, СЕз або фтор й Ф! Аг може означати залишок, вибраний із групи, яка включає феніл, тієніл і фурил, юю який відрізняється тим, що сполуку формули 2, у якій М може означати бром, метансульфонат або трифторметансульфонат, піддають в одну стадію взаємодії зі сполукою формули 3, у якій К означає залишок, вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, О-М-сукцинімід, О-М-фталімід, вінілоксигрупу й 2-алілоксигрупу, 60 азалишки В! й Аг можуть мати одне із вказаних вище значень.
3. Спосіб за п. 1 або 2 одержання сполуки формули 1, у якій Х може означати бром, метансульфонат або трифторметансульфонат, В" може означати гідроксигрупу або метил й 65 Аг може означати феніл або тієніл, який відрізняється тим, що сполуку формули 2, у якій М може означати бром, метансульфонат або трифторметансульфонат, піддають в одну стадію взаємодії зі сполукою формули 3, у якій К означає залишок, вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, О-М-сукцинімід, О-М-фталімід, вінілоксигрупу й 2-алілоксигрупу, переважно вінілоксигрупу й 2-алілоксигрупу, а залишки КЕ! й Аг можуть мати одне із вказаних вище значень.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що взаємодію проводять в органічному розчиннику, вибраному із групи, яка включає ацетонітрил, нітрометан, формамід, диметилформамід, М-метилпіролідинон, диметилсульфоксид і диметилацетамід.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що при застосуванні сполуки формули 3, у якій К означає ОН, використовують активуючі агенти, вибрані із групи, яка включає карбонілдіїмідазол, 70 карбонілди-1,2,4-триазол, дициклогексилкарбодіїмід й етилдиметиламінопропілкарбодіїмід.
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що взаємодію проводять при температурі нижче 30 «С, переважно при температурі від -20 до 20 20.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що взаємодію проводять у присутності органічної або неорганічної основи.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що в тому випадку, коли в сполуках формули 1 В! означає гідроксигрупу, взаємодію проводять у присутності цеоліту як каталізатора.
9. Застосування сполуки формули 2 Ме (2), о зо Ме -сК Я у х ч- с ОН (8) у якій У" означає хлор, бром, йод, метансульфонат або трифторметансульфонат, як вихідного матеріалу для одержання сполук формули 1 (зе) 1), Ме 07 ю ме "а с о і - ЕЕ! - с Аг . їз» Аг у якій Х може означати хлор, бром, йод, метансульфонат або трифторметансульфонат, - В" може означати гідроксигрупу, Сі-Слалкіл, Сі-Слалкоксигрупу, СЕз або фтор й оо Аг може означати залишок, який вибраний із групи, яка включає феніл, нафтил, тієніл і фурил, і який необов'язково може бути одно- або двозаміщений одним, відповідно двома залишками, вибраними із групи, яка - включає С.4-Сулалкіл, Сі -С.алкоксигрупу, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром й СЕЗ. с 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10200943A DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2002-01-12 | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| PCT/EP2002/014756 WO2003057694A1 (de) | 2002-01-12 | 2002-12-24 | Verfahren zur herstellung von scopinestern |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78753C2 true UA78753C2 (en) | 2007-04-25 |
Family
ID=7711974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040806731A UA78753C2 (en) | 2002-01-12 | 2002-12-24 | Method for producing scopine esters |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6747154B2 (uk) |
| EP (2) | EP1972626A3 (uk) |
| JP (1) | JP5134756B2 (uk) |
| KR (1) | KR100929503B1 (uk) |
| CN (1) | CN100406456C (uk) |
| AT (1) | ATE404557T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002361218B2 (uk) |
| BR (1) | BR0215493A (uk) |
| CA (1) | CA2471755C (uk) |
| CO (1) | CO5601006A2 (uk) |
| CY (1) | CY1108471T1 (uk) |
| DE (2) | DE10200943A1 (uk) |
| DK (1) | DK1467993T3 (uk) |
| EA (1) | EA007230B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP045182A (uk) |
| ES (1) | ES2312655T3 (uk) |
| HK (1) | HK1073847A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20040623B1 (uk) |
| HU (1) | HU226665B1 (uk) |
| IL (2) | IL162416A0 (uk) |
| ME (1) | MEP51208A (uk) |
| MX (1) | MXPA04006677A (uk) |
| NO (1) | NO328825B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ534339A (uk) |
| PL (1) | PL208132B1 (uk) |
| PT (1) | PT1467993E (uk) |
| RS (1) | RS50771B (uk) |
| SI (1) | SI1467993T1 (uk) |
| UA (1) | UA78753C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003057694A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200403852B (uk) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| DE10216427A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittelkompositionen enthaltend heterocyclische Verbindungen und ein neues Anticholinergikum |
| US20040058950A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors |
| US20040048886A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists |
| US20040048887A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
| US20040044020A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on novel anticholinergics and p38 kinase inhibitors |
| NZ538743A (en) * | 2002-08-14 | 2006-05-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent |
| US20040166065A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic |
| US7244742B2 (en) * | 2002-08-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic |
| US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| US7332175B2 (en) * | 2003-05-27 | 2008-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints |
| US7273603B2 (en) * | 2003-07-11 | 2007-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | HFC solution formulations containing an anticholinergic |
| CA2534120C (en) * | 2003-07-31 | 2012-09-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic |
| US20050025718A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
| PT1682541E (pt) * | 2003-11-03 | 2010-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Processo para a preparação de sais de tiotrópio |
| ES2422730T3 (es) * | 2003-11-03 | 2013-09-13 | Boehringer Ingelheim Int | Sales de tiotropio, procedimiento para su preparación, así como formulaciones de medicamentos que las contienen |
| US20050272726A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases |
| US20050256115A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists |
| US20050255050A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists |
| US7220742B2 (en) * | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| DE102004041253A1 (de) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen |
| EP2085396A3 (en) * | 2005-05-02 | 2009-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel crystalline forms of tiotropium bromide |
| MX2007015997A (es) * | 2005-06-15 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimiento para preparar nuevas sales de tiotropio, nuevas sales de tiotropio como tales y composiciones farmaceuticas de las mismas. |
| DE102005035112A1 (de) * | 2005-07-27 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen |
| BRPI0614410A2 (pt) * | 2005-08-15 | 2011-03-29 | Boehringer Ingelheim Int | processo para preparação de betamiméticos |
| WO2008089852A1 (de) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg | Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen |
| EP1953156A1 (de) * | 2007-01-29 | 2008-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Scopiniumsalzen |
| EP1997819A1 (de) | 2007-05-25 | 2008-12-03 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| CA2710523C (en) * | 2008-01-10 | 2014-11-18 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of scopine esters |
| US8263623B2 (en) | 2008-07-11 | 2012-09-11 | Pfizer Inc. | Triazol derivatives useful for the treatment of diseases |
| WO2011015884A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Process to prepare scopine esters |
| IN2012DN00968A (uk) | 2009-08-07 | 2015-04-10 | Generics Uk Ltd | |
| TR201005221A2 (tr) * | 2010-04-01 | 2012-01-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Geliştirilmiş sentez metodu. |
| TR201005222A2 (tr) * | 2010-04-01 | 2011-10-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür sentez yöntemi |
| US8957209B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-02-17 | Mahmut Bilgic | Methods for the synthesis of tiotropium bromide |
| TR201002520A2 (tr) * | 2010-04-01 | 2010-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür imalat metodu. |
| ITRM20110508A1 (it) | 2011-09-27 | 2013-03-28 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione degli esteri della scopina. |
| PT106142B (pt) | 2012-02-10 | 2014-07-18 | Hovione Farmaci Ncia S A | Processo para a preparação de brometo de tiotrópio |
| CZ304808B6 (cs) | 2012-03-16 | 2014-11-05 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma |
| CZ305012B6 (cs) | 2012-03-30 | 2015-03-25 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2540633A1 (de) | 1975-09-12 | 1977-04-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211185A1 (de) | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung |
| DE3215493A1 (de) | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5610163A (en) | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4108393A1 (de) | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5770738A (en) | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| EP0756596B1 (en) * | 1994-04-19 | 2002-08-21 | Neurosearch A/S | Tropane-2-aldoxime derivatives as neurotransmitter reuptake inhibitors |
| DE19515625C2 (de) | 1995-04-28 | 1998-02-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
| US6153618A (en) * | 1996-10-11 | 2000-11-28 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase 3 kinase |
| DE10050994A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE10050995A1 (de) * | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10064816A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
| US6506900B1 (en) | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
-
2002
- 2002-01-12 DE DE10200943A patent/DE10200943A1/de not_active Withdrawn
- 2002-12-24 ME MEP-512/08A patent/MEP51208A/xx unknown
- 2002-12-24 AU AU2002361218A patent/AU2002361218B2/en not_active Ceased
- 2002-12-24 RS YUP-594/04A patent/RS50771B/sr unknown
- 2002-12-24 DK DK02796735T patent/DK1467993T3/da active
- 2002-12-24 UA UA20040806731A patent/UA78753C2/uk unknown
- 2002-12-24 DE DE50212650T patent/DE50212650D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-24 WO PCT/EP2002/014756 patent/WO2003057694A1/de active IP Right Grant
- 2002-12-24 EA EA200400875A patent/EA007230B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 BR BR0215493-5A patent/BR0215493A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-24 HU HU0402604A patent/HU226665B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 AT AT02796735T patent/ATE404557T1/de active
- 2002-12-24 IL IL16241602A patent/IL162416A0/xx unknown
- 2002-12-24 NZ NZ534339A patent/NZ534339A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 PT PT02796735T patent/PT1467993E/pt unknown
- 2002-12-24 EP EP08159580A patent/EP1972626A3/de not_active Withdrawn
- 2002-12-24 SI SI200230756T patent/SI1467993T1/sl unknown
- 2002-12-24 JP JP2003558009A patent/JP5134756B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-24 CN CNB028265610A patent/CN100406456C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-24 KR KR1020047010736A patent/KR100929503B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 ES ES02796735T patent/ES2312655T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-24 MX MXPA04006677A patent/MXPA04006677A/es active IP Right Grant
- 2002-12-24 PL PL369126A patent/PL208132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-12-24 EP EP02796735A patent/EP1467993B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-24 CA CA2471755A patent/CA2471755C/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-09 US US10/339,480 patent/US6747154B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-05-19 ZA ZA200403852A patent/ZA200403852B/en unknown
- 2004-06-09 IL IL162416A patent/IL162416A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-09 HR HRP20040623AA patent/HRP20040623B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-07-12 EC EC2004005182A patent/ECSP045182A/es unknown
- 2004-07-23 CO CO04070837A patent/CO5601006A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-11 NO NO20043341A patent/NO328825B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-29 HK HK05106514A patent/HK1073847A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-31 CY CY20081101236T patent/CY1108471T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA78753C2 (en) | Method for producing scopine esters | |
| CN101022805A (zh) | 制备喜树碱衍生物的方法 | |
| CA1276014C (en) | 2-heterocyclylthio penems | |
| KR0178956B1 (ko) | 항균성 페넴 에스테르 유도체 | |
| JPS58213788A (ja) | β‐ラクタマーゼ阻害剤を有するアンピシリンおよびアモキシシリン誘導体 | |
| JPS5921693A (ja) | 抗菌性ペネム誘導体 | |
| WO2002094829A1 (fr) | Compose de carbapenem | |
| EP0128719B1 (en) | 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| JPS60132985A (ja) | 環式アミジニル及び環式グアニジニルチオカルバペネム | |
| KR920002132B1 (ko) | 항균성 2-카르바페넴 유도체 | |
| CZ347697A3 (cs) | Estery karbapenemových sloučenin, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| EP0128718B1 (en) | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof | |
| JPH0841063A (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| EP0041813A1 (en) | Penicillin derivatives, processes for their preparation and compositions containing them | |
| KR810000004B1 (ko) | 항균제인 6-메톡시-α-카르복시 페닐실린 계열의 제조방법 | |
| US4554160A (en) | Penicillin esters, salts thereof and methods for their preparation | |
| US8101763B2 (en) | Method for producing scopine esters | |
| DE2535655A1 (de) | Penicilline und verfahren zu ihrer herstellung | |
| PL114592B1 (en) | Process for preparing novel 6-methoxy-alpha-carboxypenicillanic acid | |
| JPH0446178A (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| JPH03275686A (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| AU2006235898A1 (en) | 3-(diarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives |