JPH03275686A - カルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の１ 本発明は、カルバペネム骨格を有する新規な抗生物質に
関する。

え聚坐玉１ ペニシリンおよびセファロスポリン系の抗生物質は安全
性に優れており感染症治療に広く用いられてきた。しか
し、これらは全ての菌種に有効とはいえず、また、耐性
を獲得した菌株の出現により適用範囲が制限されつつあ
る。この耐性化は、薬剤の細胞透過性を妨げること、ま
たは、β−ラクタマーゼを産生じて薬剤を不活性化する
ことによることが報告されている。

１９７６年に発見されたカルバペネム骨格を有するチェ
ナマイシンはそれまでの抗生物質に対する耐性菌にも有
効であり、かつ、優れた抗菌活性を示した。

゛　　し　よ　　　と　　　る　　　　　６チエナマイ
シンおよびその後数多く報告された他のカルバペネム誘
導体は、物理化学的に不安定であることと、腎臓のデヒ
ドロペプチダーゼ等の酵素によって簡単に分解される欠
点がある。

本発明者は、これらの欠点のないカルバペネム誘導体を
見出すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成した。

るため 〈発明の構成〉 本発明は一般式１ で表わされるカルバペネム誘導体に関し、上記式中で、
Ｒ＋は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基また
は保護されたヒドロキシ低級アルキル基を意味し、Ｃ０
ＯＲ，はカルボキシル基、カルボキシレートアニオンま
たは保護されたカルボキシル基を意味し、Ｒ１は水素原
子または低級アルキル基を意味し、Ｒ４は次の式で表わ
される置換または無置換の複素環基を意味する。

ここで、Ｑ＋　、Ｑｓ　、Ｑｓ　、Ｑ４１３よびＱ、は
それぞれ炭素原子または窒素原子を意味し、少なくとも
ＱｌまたはＱｍｂよびＱ、またはＱ４の二個環または６
員環の複素環を意味する。

本明細書でカルバペネムとは次の骨格を有する化合物を
意味し、本発明はこの骨格に種々の置換基を有するカル
バペネム誘導体に関する。

式Ｉにおける置換基について説明する。

Ｒ１としてはヒドロキシル基を有することもあるメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基等の炭素数１〜６個［Ｃｌ−Ｃ５）のアルキル
基が挙げられ、１−ヒドロキシエチル基、特にｌ−ヒド
ロキシエチル基が６位炭素原子にＳ配置の立体配置であ
ってそのヒドロキシル基がこのエチル基の１位（一般に
カルバペネム８位といわれる）にＲ配置に結合している
場合が好適例として挙げられる。

Ｒ３としては水素原子またはメチル、エチル、イソブチ
ル、第三ブチル等の直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ，−Ｃ，
アルキル基、メトキシメチル、メトキシエチル等のＣｌ
　　ＣｓアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、ピバロイル
オキシメチル基等のＣｌ−Ｃｓ脂肪族アシルオキシメチ
ル基およびフタリジル基を挙げることができる。更に、
カルボキシル基の保護基を兼ね、温和な条件で容易に除
去し得るエステル残基として、例えば０−ニトロベンジ
ル、ベンズヒドリルもしくは２−ナフチルメチル等のア
ラルキル基、アリル基またはトリメチルシリルなとのＣ
＋−Ｃａアルキルシリル基等が挙げられる。

また、（：００Ｒ１がＲ４の四級化窒素の対イオンとし
てのカルボキシレートアニオンの形で存在する場合があ
る。さらに、本発明の化合物が強酸との塩である場合、
すなわち、四級化窒素の対イオンが強酸のアニオンであ
る場合、ｃｏｏＲｓはカルボン酸の状態で存在すること
もあり、いわゆるベタイン化合物の特性を有しており、
このような酸付加塩は次の如く記載することもできる。

（式中、Ｘ−は酸のアニオンを意味する。）さらに、Ｒ
４が塩基性基である場合、本発明の化合物がおかれてい
る環境（ｐ旧により、ＧＯＯＲ，はカルボキシル基の場
合とカルボキシレートアニオンの場合のいずれかの状態
にあり、またそれらの平衡混合物として存在する場合も
あり、これはいわゆるアミノ酸のような双生イオン（Ｚ
ｗｉｔｔｅｒ　１ｏｎｌ構造で存在する場合を意味し、
一般弐〇はこのような双生イオン構造の化合物をも意味
している。

代謝されつるエステル残基の好ましい例としては、ピバ
ロイルオキシメチル基、フタリジル基、アセトキシカル
ボニルオキシメチル基が挙げられる。

また、合成に際し、カルボキシル基の保護基として好適
なエステル残基はｐ−ニトロベンジル基、アリル基等が
ある。

Ｒｓとしては水素原子またはメチル、エチル、プロピル
などの炭素数１〜４個を有する直鎖状もしくは分岐鎖状
低級アルキル基、メトキシメチル、メトキシエチル等の
Ｃ１−Ｃ＠アルコキシＣ＋−Ｃｓアルキル基、アミノメ
チル基、アシルアミノメチル基等が挙げられ、好適なも
のとしては、低級アルキル基が、特にメチル基が好適で
ある。この際１位の不斉炭素原子に関する立体配置とし
てはＲ配置のものが適当である。

置換基Ｒ４としては以下の如き二環性複素環基を例示す
ることができる。

■　　　　　　　■　　　　　　　Ｏ ■ Ｑ　　　　　　Ｏ ■ ■ すなわち、 ■２，３，６．７−チトラヒドローＬＨ，５Ｈ−ジビロ
ロー［１，２−ａ：　１　’　、　２°−ｃｌイミダゾ
リウム−１−イルまたは−２−イルまたは−３−イル、 ■２，３，７．８−テトラヒドロー１８．６Ｈ−ジビロ
ロ−［１，２−ｂ：１′，２′−ｄｌ　［１，２，４］
−トリアゾリウム−１−イルまたは−２−イルまたは−
３−イル、■２，３，５，６，７．８−へキサヒドロ−
ＩＨ−ピロロ［１′，２′：３．４）イミダゾ［１，２
−ａｌ　ピリジニウム−１−イル、または−２−イルま
たは−３−イル、 ■　１，２，３，４，８．９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピ
ロロ［１°、２°。

３．４１イミダゾ［１，２−ａｌ　ピラジニウム−７−
イルまたは−８−イル、ならびにそれらの置換体特に２
−メチルおよび／または３−オキソ置換体、■２，３，
６．７−チトラヒドローＩＨ，５Ｈ−ジビロロ−［１，
２−ａ：１′，２′−ｃｌイミダゾリウム−５−イルま
た２−６−イルまたは一７−イル、 ■２，３，７．８−テトラヒドローＩＨ，６Ｈ−ジビロ
ロ［１，２−ｂ：１’、２’−ｄｌ　［１，２，４］−
トリアゾリウム−フィルまたは−８−イル、 ■１，２，３，４，７．８−へキサヒドロ−６Ｈ−ピロ
ロ［１′，２′：１．２１イミダゾ［３，４−ａｌ　ピ
ラジニウム−６−イルまたは一７−イルまたは−８−イ
ルならびにそれらの置換体特に２−メチルおよび／また
は３−オキソ置換体、 ■２，３．６，７，８．９−ヘキサヒドロ−ＩＨ−ピロ
ロ［１′，２′：１．２］イミダゾ［’３．４−ａ］　
ピリジニウム−１−イルまたは−２−イルまたは−３−
イル等を例示することができる。

なお、置換基Ｒ４がその中に不斉炭素原子を有する場合
、一般式Ｉで表わされる本発明の化合物には立体異性体
が存在することになる５例えば、不斉炭素原子が１個の
場合２種の立体異性体が生ずるので、便宜上以下の記載
においては一方を［異性体Ａ］、他方を［異性体Ｂ］と
した。

なお、本発明の化合物およびその製造中間体のあるもの
は互変異性体の構造をとることも考えられる１本明細書
ではこれらを一種類の構造式で表すが、これは限定を意
味するものではない。

本発明の化合物は、薬理学的に許容される塩として用い
てよいが、その例としては次のようなものがある。

すなわち、カルボン酸の無毒性塩、例えば、ナトリウム
、カリウム、アルミニウム、マグネシウム等の金属塩、
アンモニウム塩およびトリエチルアミン、プロ力イン、
ベンジルアミンとの塩ならびにペニシリン類、セファロ
スポリン類の塩形成に用いられる他のアミン類のような
無毒性のアミン類との塩を包含する。特に好適な塩とし
てはナトリウム塩、カリウム塩を挙げることができる。

本発明のカルバペネム誘導体には塩基性基が存在するの
で、医薬として許容される酸付加塩、例えば、塩酸、臭
化水素酸、リン酸、硫酸等の鉱酸あるいは酢酸、クエン
酸、コハク酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸等の
有機酸との塩類とすることもできる。特に好適な塩とし
ては、塩酸塩および硫酸塩を挙げることができる。また
、式１の化合物は種々の溶媒和物でもよく、例えば、水
和物として用いてもよい。

本発明化合物は、大腸菌、プロテウス、クレブシェラ、
エンテロバクタ−、サルモネラ、セラチア、ストレプト
コッカス、スタフィロコッカス等を始め緑膳菌にも優れ
た抗菌力を示し、各種感染症、例えば、呼吸器感染症、
外傷・熱傷・手術側による二次感染症、化膿性疾患の治
療に有効である。

本発明の化合物は慣用される製剤用担体、安定化剤、溶
解補助剤、賦形剤を用いて通常の方法で製剤とすること
ができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の
経口投与あるいは静注剤、筋注剤、全開などの非経口投
与の如き種々の方法があるが、通常は静脈注射が適当で
ある。投与量は通常成人１日２５０１１ｇ〜３，０００
＋Ｈであり、これを数回に分割投与するが、年令、性別
、症状により適宜増減することができる。

本発明の化合物は、下記の反応式で例示する方法によっ
て製造することができる。

■ ■ も 第１工程： 公知の方法（特開昭５８−２６８８７）　８よびそれに
準する方法で合成できる化合物■（式中、Ｒ１およびＲ
１は前記と同じ、Ｒ２°は前記エステル残基を意味する
）を適当な溶媒中で酸化剤、例えば、過安７轡香酸、ｍ
−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、二酸化セレ
ン、オゾンまたはメタ過ヨード酸ナトリウム等、好適に
はｍ−クロロ過安息香酸、で酸化するとスルホキシド体
■が高収率で得られる。ここに得られるスルホキシド体
は立体異性体の混合物である。これは分離することなく
第２工程の反応に使用することができる。

本反応には、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール
などのアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類、酢酸、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（以下、ＤＭＦと略記する）、アセトアミド、ジ
メチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略記する）、水
およびリン酸緩衝液等の、反応原料、生成物に支障をき
たさない溶媒（混合溶媒も含む）が好適に用いられる。

反応温度は一５０℃〜５０℃、好適には−り０℃〜室温
、の緩和な温度条件が有利である０反応時間は５分乃至
４時間、通常は３０分乃至１時間で十分である。

第２工程： 本工程は、第１工程で得られたスルホキシド体■とチチ
オ−ル化合物またはその反応性誘導体■（式中、Ｒ４は
前記に同じ０Ｍはアルカリ金属を意味する。）との置換
反応である。

本反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール
等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン類、ＤＭＦ、アセトアミドＤＭＳＯ、テトラヒド
ロフラン（以下、ＴＨＦと略記する）、アセトニトリル
、ヘキサメチルホスホトリアミド、水等の反応原料、生
成物に支障をきたさない溶媒（混合溶媒も含む）が好適
である。

反応温度は一５０℃乃至室温、特に−３０℃〜０℃が好
適である０反応時間は通常１５分乃至２時間、特に３０
分〜１時間が好適である。

チチオ−ル化合物の反応性誘導体の例としては、Ｍがア
ルカリ金属であるチオレート化合物が挙げられる。

この置換反応において、チチオ−ル化合物は通常スルホ
キシド体■の１〜３当量、特に１〜２当量で使用するこ
とが好適である。

一般式■のチチオ−ル体は塩基と共存させると反応性に
富み、良好に反応が進行するが、塩基なしでも勿論進行
する。使用可能な塩基としてはトリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、１．８
−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（以
下、ＤＢＵと略記する）、Ｎ−メチルモルホリン等の脂
理状アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、カリウムｔ
−ブトキサイド、ナトリウムメトキサイド等の金属アル
コラード類、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム等が
挙げられ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵが好適
に使用され、チチオ−ル化合物■と当量で使用するのが
好ましい、ただし、チチオ−ル化合物が酸付加塩である
場合は、付加されている酸を中和するに必要な量の塩基
をさらに加えることにより良好な結果を得ることができ
る。

置換反応は次の反応式で例示する方法によって工 公知の方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　（１９８４）
　２１．２９　　Ｄ。

Ｈ，５ｈｉｈ　ｅｔ　ａｌ）およびそれに準する方法で
合成できる化合物Ｖ（式中、Ｒ１、Ｒ，Ｊ５よびＲ３は
前記に同じ）に、アセトン、メチルエチルケトン等のケ
トン類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミ
ド、ＤＭＳＯｌＴＨＦ、ジクロルメタン、クロロホルム
等の反応原料、生成物に悪形響を及ぼさない溶媒中、ト
リエチルアミン、ＤＢＬＩ、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、キヌクリジン、３−キヌク
リジノール等の有機塩基類の存在下にジフェニルホスホ
リルクロリドを作用させることにより活性な中間体Ｖ＋
に導くことができる。

反応温度は一５０℃乃至室温、特に−４０℃〜０℃が好
適である１反応時間は１５分から２時間、特に３０分か
ら　２時間が好適である。

中間体■は、前述したと同様にチチオ−ル化合物または
その反応性誘導体■と反応させて置換反応成績体を得る
ことができる。

置換成績体は通常の後処理により単離することができ、
必要に応じてシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
ィに付し、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロルメタン
、メタノールあるいはこれらの混合溶媒を用いて精製す
ることができる。

この置換反応成績体に保護基がある場合には、所望によ
り保護基を脱離させることができる。脱離法としては、
水素添加による還元的分解、化学的還元、酸、塩基また
は酵素を用いた加水分解による方法等が挙げられる。

一般式１において、置換基Ｒ２がエステル残基、例えば
、ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基、ベンズヒドリル
基もしくは２−ナフチルメチル基である場合には、パラ
ジウム担持炭素、酸化白金、その他の公知の金属触媒を
用いて接触還元することにより脱保護し、一般式１でＣ
０ＯＲ，がカルボキシル基またはカルボキシレートアニ
オンであるカルバペネム誘導体とすることができる０反
応溶媒としてジオキサン、ＴＨＦ、水、緩衝液（混合溶
媒をも含む）を用い、好適には含水ジオキサン、リン酸
緩衝液とＴＨＦとの混合溶媒等を用い、１乃至４気圧の
水素圧下にて、０℃乃至５０℃、好適には１０℃〜３０
℃、で３０分乃至１６時間、通常はｌＯ分〜１時間反応
させることによって、一般式１でＣＤ０Ｒｓがカルボキ
シル基またはカルボキシレートアニオンであるカルバペ
ネム誘導体を得ることができる。

また、一般式ＩのＲ８がｐ−ニトロベンジル基である場
合には、ＴＨＦ、ジオキサン等の水溶性有機溶媒中で、
塩化アンモニウム水溶液と鉄粉とを反応させることによ
り、さらにＲ２がアリル基である場合にはＴＨＦ、メチ
レンクロリド等の非プロトン性溶媒中で、テトラキスト
リフェニルホスフィンパラジウム（ＯＬトリフェニルホ
スフィンまたは２＝エチルヘキサン酸と反応させること
により、ざらにＲ３が２，２．２−トリクロロエチル基
である場合には、亜鉛未還元により脱保護することによ
ってもそれぞれ一般式ＩのＣＯＯＲ２がカルボキシル基
もしくはカルボキシレートアニオンである目的化合物を
得ることができる。

上述の置換成績体はその物性によっては単離精製しにく
いものがあり、一般式１のＣ０ＯＲ＊がカルボキシル基
もしくはカルボキシレートアニオンである化合物の製造
を目的とする場合には、中間の置換成績体を単離するこ
となく、同一反応容器中で、もしくは簡単な通常の後処
理を施した後、保護基を脱離させることにより良好な結
果が得られる場合がある。これは、特に大量の目的物を
製造する際には、繁雑な作業もなく、収率、品質の点で
も優れた筒便な方法である。

一般式１の目的化合物は通常の単離手段、すなわち、抽
出後濃縮し、さらに必要により再結晶、再沈殿、クロマ
トグラフィ等によって精製することができる。また、一
般式Ｉの化合物は結晶化することによって高純度のもの
が得られ、この目的のために塩とすることにより好まし
い結果が得られることがある。その際、塩としては必ず
しも無毒性酸付加塩である必要はなく、毒性のある塩と
して結晶化し、精製の後酸を除去するか、もしくは薬理
上許容される塩に変換して目的化合物を純度良く得るこ
とができる。

体内で代謝されるエステル類を製造するには、ペニシリ
ン類やセファロスポリン類における方法に準じて、一般
式１における置換基Ｒ１としてあらかじめ入れておくか
、またはカルボキシル基あるいはカルボキシレートアニ
オンの化合物をエステル化すれば良い。

次に、実施例および参考例により本発明化合物の製造方
法をより具体的に説明する。

一般式■のチチオ−ル化合物は特開昭６２−１４９６１
１３号公報に開示された方法および以下に例示する方？
去で得ることができる。

参考例１ ゾール ６．７−シヒドロー７−（ｐ−メトキシベンジル）チオ
−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃｌイミダゾール２．６ｇと
　３７％ホルムアルデヒドの混合物を封管中、外ａ１２
０℃で１５時間加熱した１反応液をクロロホルムで抽出
し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製
して　２．０４ｇの標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓｌδ： ２．２８−２．６４（ＩＨ，ｍｌ、　２．７２−３．１
Ｎ１）１．ｓｌ、　３．７２（２Ｈ，ｓｌ。

３．８０（３８，ｓｌ、　　３．９０−４．２８（３Ｈ
）ｌ、　　４．６６（２Ｈ，ｓｌ。

５．５＋１　（１Ｈ，ｂｓ＞　、　６．７６　（１）１
．　ｓ）　、　６．ＩＳ７　（２）１．ｄ）　、　７．
２５　（２Ｌ　ｄ）２６．７−シヒドロー３−ホルミル
−７−−メトキシベロ、７−シヒドロー３−ヒドロキシ
メチル−７−（ｐ−メトキシベンジル）チオ−５Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ｃｌ　イミダゾール６、ＯｇＪよび二酸
化マンガン１８ｇのジオキサン懸濁液を外温１１０℃で
１７０分間反応させた。生じた固体を濾去したのち、濾
液を濃縮乾固した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィに付し４．８１ｇの標記化合物を得た。

ＮＭＲ（（：Ｄ（：１ｍ）δ： ２．４０−３．２４（２Ｈ，ｍｌ、　３．８２（２Ｈ，
ｓ）、　３．９０（３Ｈ，ｓ）。

４．０８−４．２４ｆ３Ｈ，＋ｓｌ、　６．８４［ＩＨ
，ｓ）、　７．０１（２Ｈ，ｄｌ。

７．２９（２Ｈ，ｄ）、　９．７２（１Ｂ、５１６０％
水素化ナトリウム　６３３１１ｇのベンゼン懸濁液にジ
エチルホスホノ酢酸メチルエステル３．２５６　ｍｌを
３０℃以内に温度を保ちながら滴下した。　５０分後６
．７−シヒドロー３−ホルミル−７−（ｐ−メトキシベ
ンジル）チオ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃｌイミダゾー
ル３．９３ｇのベンゼン懸濁液を３０’Ｃ以内で滴下し
た。　　１３０分後、５％炭酸ナトリウム水溶液、酢酸
エチルエステルで分液し、有機層を水洗したのち、硫酸
ナトリウムで乾燥、溶媒を留去、標記化合物を得た。

ＮＭＲ（（：ＤＣｌ、ｌδ： ２．３０−３．２０ｆ２Ｈ，ｍｌ、　３．７４（２）１
．ｓ）、　３．８２（６Ｂ、ｓｌ。

３．８８−４．２８ｆ３Ｈ，ｗ）、　６．５０（１８，
ｄｉ、　６．８７ｆ２Ｈ，ｄｌ。

６．９６（ＩＨ，ｓｌ、　７．２７（２Ｈ，ｄ）、　７
．４６（ＩＨ，ｄｌメチル　６．７−シヒドロー７−　
（ｐ−メトキシベンジル）チオ−５トビロロ［１，２−
ｃ］イミダゾール−３−プロペノエイト　７１０Ｈのメ
タノール溶液にマグネシウム２４０ｍｇを８０分を要し
て加えた。　３時間後反応液を留去し、残渣に水、クロ
ロボルムおよび２Ｎ塩酸を加えて水冷下撹拌した。濃ア
ンモニア水で反応液をアルカリ性とし、クロロボルムで
抽出し、有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィに付しオイル状の標題化合物を５６７ｍｇを得
た。

ＮＭＲ（（：Ｄ（：１ｓＪδ： ２．２８−３．０８ｆ２Ｈ，ａ＋ｌ、　　２．８８［４
Ｈ，ｔｌ、　　３．７２ｆ３Ｈ，ｓ）。

３．７６（３８，ｓ）、　　３．８０（３Ｈ，ｓＪ、　
　３．８２−４．０６（２Ｂ、ｍｌ。

４．１４ｆｌＨ，ｄｄｌ、　　６．７７（ＩＨ，ｓ）、
　　６．９１（１Ｂ、ｄｌ。

７．３１（２Ｈ，ｄｌ チオ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃｌイミダゾール−３−
プロパノエイト　１．３４ｇのＴＨＦ溶液にリチウムア
ルミニウムハイドライド　１９０ｍｇを加え、室温で　
１１０分反応させた６反応液に水、　１５％水酸化ナト
リウム水溶液を順次加え、生じた沈殿物を濾去した。濾
液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィに付しオイル状の標記化合物を４１６＋ｏｇ
得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ）δ： １．９６（２Ｈ，ｑｌ、　２．２４−２．６０ｆｌＨ，
ｍｌ、　２．６０−３．０８ｆｌＨ，ａｌ。

２．７６ｆ２Ｈ，ｔｌ、　３．７２ｆ２Ｈ，ｓ）、　３
．８０ｆ３Ｈ，ｓｌ、　３．６０−４．２０（５Ｈ，ｍ
ｌ、　６．７２ｆｌＨ，ｓｌ、　６．８９（２Ｈ，ｄ）
、　？、２９ｆ２Ｈ，ｄｌ６．７−シヒドロー３−（３
−ヒドロキシプロピル）−７−（ｐ−メトキシベンジル
）チオ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃｌメチル　６．７−
シヒドロー７−（ｐ−メトキシベンジル）イミダゾール
８９３■ｇのジクロルメタン溶液にメチルトリフエノキ
シホスホニウム・アイオダイド１．７ｇを加え一５℃で
７５分間、　０℃でさらに　１４０分間反応させた。同
温度でメチルトリフエノキシホスホニウム・アイオダイ
ドを０．３ｇを追加し１６時間撹拌反応した０反応液に
アセトンを加え、　５日間還流した１反応液を濃縮乾固
し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
で精製し標記の化合物４１６Ｂを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓｌδ： ２．００−３．４８（６Ｈ，ｑｌ、　　３．７６（５Ｈ
，ｓ）、　　４．００−４．７２（６Ｈ，ｓｌ。

６．８６（２Ｈ，ｄ）、　６．９６（ＩＨ，！ｌ）、　
７．２９（２Ｈ，ｄ）ルオロメタンスルホンｉｌｌ　Ｏ
，１８９ｍ１を水冷下加えて、室温で１４０分間反応さ
せた０反応液を減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテ
ルで洗浄し、茶色オイルを得た。

ＮＭＲ（Ｄ＊Ｏ１δ： ２．００−３．２８（６Ｈ，ａ＋）、　４．０８−４．
８０（５Ｈ，ｍｌ、　７．２８（ＩＨ，ｓｌ参考例２ ｔ−ｐ−メトキシベンジルチオ−２，３，７，８−テト
ラヒドロ−１８，６Ｈ−ジビロロ［１，２−ａ：１′，
２′−ｃ］イミダゾリウム・アイオダイド　４１６＋ａ
ｇを６ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、アニソール０
．５２７−１およびトリフ６．７−シヒドロー３−ヒド
ロキシメチル−７−（ｐ−メトキシベンジル）チオ−５
Ｈ−ピロロ［１，２−ｃｌイミダゾール３．１７ｇのベ
ンゼン懸濁液に室温下、塩化チオニル３．５ｍｌを滴下
し　３時間撹拌した０反応液を減圧濃縮し、残渣にさら
にベンゼンを加えて減圧濃縮する操作を５度繰り返し、
茶色固体を得た。

ＮＭＲ（０，０１δ　： ２．５０−３．３２＋２Ｈ）ｌ、　３．８９（３１（、
ｓｌ、　３．９５（２Ｈ，ｓ）。

４．２４−４．６７ｆ３Ｈ，ｍ）、　　４．９５１２Ｈ
，ｓｌ、　　？、０２（２８，ｄ）。

７．０３（ｌＨ，ｓｌ、７．３９（２Ｂ、ｄｉ、？、５
０（１１（、ｓ）ルアミノ　メチル−７−−メトキシベ
ンジル　チオイミダゾール ６．７−シヒドロー３−クロロメチル−７−（ｐ−メト
キシベンジル）チオ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃｌイミ
ダゾール塩酸塩３．０ｇをＴＨＦに溶解し、４０％メチ
ルアミン水溶液５ｈｌを加えて、室温下１７．５時間反
応した。

反応液を濃縮乾固し、残渣にクロロホルムおよび炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え分配し、有機層を水洗したの
ち、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して黄色油状
物３．１１７ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ： ２．２０−２．６６（ｌＨ，ａ）、　　２．４０（３Ｈ
，ｗ＋）、　　２．６８−３．１６（３１，ｍ１３．７
２（２Ｈ，ｓ）、　３．７６（ＳＨ，ｓｌ、　３．２１
４−４．２４（ＨＩ３）。

６．７６（１）１．ｓｌ、　６．８９（２Ｈ，ｄｉ、　
７．２９（２Ｈ，ｄ）３６フージヒ　ロー３−　Ｎ−チ
ル−Ｎ−クロロアセチ６．７−シヒドロー３−（メチル
アミノ）メチル）−７−（ｐ−メトキシベンジル）チオ
−５）１−ピロロ［１，２−ｃｌイミダゾールのアセト
ニトリル溶液に、クロロアセチルクロライド１．５９ａ
＋１．ジイソプロピルエチルアミン４．３５＋ａｌを加
え、水冷下９０分間反応させた。

さらにクロロアセチルクロライドＤ、４０ｍ１．ジイソ
プロピルエチルアミン１．０９ａ＋１を追加して水冷下
で７０分間反応した０反応液を濃縮乾燥し、残渣にクロ
ロホルム、水を加えて分配し、有機層をとり濃縮乾固し
た。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
に付し黄色オイル２．３２ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（：ｌｓｌδ： ２．２０−３．３６（２Ｈ，ｍ）、　２．１３（３Ｈ，
■）、　３．７２（２Ｂ、ｍｌ、３．８０（３Ｈ，ｓｌ
、　　４．１０（２Ｈ，ｓ３．３．９２−４．３６ｔ３
Ｈ，ａ）、　　４．６０（２Ｈ１ｓ）、　６．７６１１
Ｈ，ｓｌ、　６．Ｊ１９（２Ｈ，ｄ）、　７．２７（２
Ｈ，ｄ）４２−メチル−３−オキソ−７−−メトキシベ
ンジル チチオ−１２３４８９−へキサヒトローアＨ−ピロロ３
．４．８．９−へキサヒドロピロロ１１°２°：３４　
イミダルホネート ６．７−シヒドロー３−（（Ｎ−メチル−Ｎ−クロロア
セチル）アミノメチル）　−７−（ｐ−メトキシベンジ
ル）チオ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］　イミダゾール
２．３２ｇのメチルエチルケトン溶液にヨウ化ナトリウ
ム４．５ｇを加え５日間還流反応させた０反応液を濃縮
乾固し、残渣にクロロホルムを加え、生じた不溶物を濾
去した。濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィで精製し、黄色泡状化合物１．
３２ｇを得た。

Ｎｉ１Ｒ（ＣＤＣＩｓ）δ： ２．２８−２．６８（１Ｂ、ｍｌ、　２．８０−３．３
２（ＩＨ，ｍ）、　３．１５（３Ｈ，ｓ）。

３．７７（５８，ｓｌ、　４．１２−４．６４（３Ｈ，
ａ）、　５．００−５．４８（４Ｈ，ｍｌ。

６．８５（２Ｈ，ｄｌ、　？、３１（２８，ｄ）、　７
．５３（ｌＨ，５）（５）２−メチル−３−オキソ−７
−メルカプ　−７Ｈ−１２２−メチル−３−オキソ−７
−（ｐ−メトキシベンジル）チオ−１，２，３，４，８
，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ−［１′，２′：　
３．４］イミダゾ［１，２−ａｌ　ピラジニウム・アイ
オダイド１．３７８ｇをトリフルオロ酢酸８園ｌに溶解
し、アニソール１．５８１ｍ１を加え室温下７５分間反
応した。さらに反応液にトリフルオロメタンスルホン酸
０．２８８■ｌを加え、室温下７００分間反応た０反応
液を減圧下濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加え
て洗浄し、上清液を除去、乾燥して標題化合物を茶色油
状物として得た。精製することなく次の反応に用いた。

ＮＭＲ（ＤＩＯＩδ　： ２．３６−２．８０（１８，ｍｌ、　　２．８８−３．
４０（ＩＨ，ｍ）、　　３．１２［３Ｈ，ｓｌ４．１６
−４．７６（３８，ｍｌ、　　４．８８（４Ｈ，ｓｌ、
　　７．３４（ＬＨ，ｓｌ実施例１ ルカルバベネムー３−カルボキシレートｌ−メルカプト
−２，３，６，７−チトラヒドローＩＨ，５Ｈ−ジビロ
ロ［１，２−ａ：１’、２’−ｃｌイミダゾリウム・ト
リフルオロメタンスルホネート　３０８■ｇをＴＨＦ、
アセトニトリルおよびＤＭＳＯの混合溶媒に溶解して一
３０℃に冷却した。これに、３−キヌクリジノール１５
０５ｇおよびｐ−ニトロベンジル　（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ
、ＩＩＲＩ−２−フェニルスルフィニル−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボキシレート２００１ｍｇを加え、同温度で　１２０分
間撹拌した０反応液にヘキサンを加えて洗浄し上清を除
いた。更にエーテルを加えて洗浄し上清を除いて、油状
残渣として目的の置換生成体を得た。

これにテトラヒドロフラン１５ｍ１．　リン酸緩衝液１
５ｍ１および１０％Ｐｄ−Ｃを加えて４気圧の水素雰囲
気下で接触還元を行った。触媒を濾去し、濾液を濃縮後
ダイアイオンＨＰ−２０を用いたカラムクロマトグラフ
ィに付し、目的物の画分をさらにＨＰＬＣで精製し、標
記化合物の異性体Ａおよび異性体Ｂを各々１２ｍｇ得た
。

ＮＭＲｆＤ、ｏ）δ： 異性体Ａ １．３１（３Ｈ，ｄ）、　１．３４ｆ３Ｈ，ｄｌ、　２
．６６−２．７１ｆｌＨ，ｍｌ。

２．７６−２．８２（２Ｂ、ｍｌ、　３．１２−３．１
９（３Ｈ，ａ）、　３．４５−３．４８（ＩＨ，ａｌ、
　３．５２−３．５４（ＩＨ，ｍｌ、　４．２４−４．
３９（６Ｈ，ｍｌ。

４．９６（１Ｂ、ｄｌ、　　７．３１ｆｌＨ，ｓｌ異性
体Ｂ １．２６ｆ３Ｈ，ｄｌ、　１．３１（３Ｈ，ｄｌ、　２
．６０−２．６６（ＩＨ，ｍｌ。

２．７５−２．８１ｆ２Ｈ，ａｌ、　３．１３−３．２
２ｆ３Ｈ，ｍ）、　３．４５−３．５１ｆｌｕ、ｍｌ、
　３．５４−３．５５（ＩＨ，＋ｍ）、　４．２２−４
．３７ｆ６Ｈ，ｍ）。

４．８７−４．８９（ＩＨ，ｓｌ、　　？、２１（ＩＨ
，ｓｌ異性体Ａの各種苗に対する最小発育阻止濃度ＣＭ
ＩＣ）の一部を示せば、Ｅ、コリ、ＮＩＨＪ　＜０．１
、Ｐｒ、ブルガリス、　０８６０２０．１．　Ｋ、ニュ
ーモニエ。

ＴＹＰＥ　ｌ＜０．１．　　Ｐｓ、エルギノーザ、３２
１２２０．７８゜Ｓ、アウレウス、　２０９Ｐ　　＜０
．１であった。

実施例２ ７−メルカブトー２−メチル−３−オキソ　−！、２，
３，４゜８．９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１′，
２′：３，４］　イミダゾ［１，２−ａｌ　ピラジニウ
ム・トリフルオロメタンスルホネート　６９２＋ｇをＴ
ＨＦｌｍｌ、アセトニトリル１ｍｌ、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ
０，５ｍ１（７）混合溶液に溶解し一３０’Ｃに冷却し
て３−キヌクリジノール２００Ｂ、　ｐ−ニトロベンジ
ル（１Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ１２−フェニルスルフィニ
ル−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバ
ペネム−３−カルボキシレート２００＋ｏｇを加えて、
同温度で　１２０分間撹拌した。さらに７−メルカブト
ー２−メチル−３−オキソ　−１，２，３，４，８，９
−ヘキサヒドロ−７Ｈピロロ［１’、２’：３，４］イ
ミダゾ［１，２−ａｌ　ピラジニウム・トリフルオロメ
タンスルホネート９３ｍｇ、３−キヌクリジノール７０
ｍｇを追加し、同温度で２５０分間反応させた０反応液
を実施例１と同様に処理して油状の置換生成体を得た。

接触還元および後処理して標記化合物の異性体Ａ　１２
ｍｇ、異性体Ｂ　１２ｍｇを無色固体として得た。

ＮＭＲ（ＤｔＯ１δ： 異性体Ａ １．３０ｆ３Ｈ，ｄ）、　１．３２（３Ｈ，ｄ）、　２
．７２−２．７６（ＩＨ，ｍ）。

３．１６ｆ３Ｈ，ｓ）、　３．１８−３．２２（ＩＨ，
ｆｆ１１、３．４６ｆｌＨ，ｄｄ１３．５２−３．５４
（ＩＨ，ｍ）、　　４．２８−４．３Ｈ２Ｌｍｌ、　　
４．３５−４．４４ｆ２Ｈ，ｍｌ、　４．９６ｆ４Ｈ，
ｓｌ、　４．９９−５．００（ＩＨ，ｍｌ。

７．４４（ＩＨ，ｓ） 異性体Ｂ １．２７（３Ｈ，ｄｉ、　　１．３３ｆ３ｆ（、ｄｌ、
　　２．６６−２．７０（ＩＨ，ｍ１３．１６（３Ｈ，
ｓｌ、　　３．２１−３．２５（ＩＨ，ｍ）、　　３．
４９ｆｌＨ，ｄｄ１３、．５５−３．５７ｆｌＨ，ｍ）
、　　４．２９−４．４１ｆ４Ｈ，ｍ）、　　４．５２
−４．５５（ＩＨ，ｍｌ、　　４．９４（４Ｈ，ｓｌ、
　　７．３３［ＩＨ，ｓ）魚ｌｉ肱１ 本発明の新規なカルバペネム誘導体は、四級化された二
環性複素環およびｌ−メチルカルバペネム骨格の組合せ
を特徴とし、ダラム陽性菌、ダラム陰性菌１、さらには
偏性嫌気性菌に対して強力な抗菌活性を示し、ペニシリ
ンおよびセファロスポリン耐性菌にも高い感受性を示す
など、極めて広い抗菌スペクトルを有する。さらに本発
明の化合物は物理化学的性質にも優れ、腎臓のデヒドロ
ペブチターゼ、β−ラクタマーゼなどによる酵素分解も
受けにくいなど、抗菌剤として極めて優れたものである
。また、本発明の化合物は中枢毒性や腎毒性が見られず
極めて安全性が高く、優れた体内動態、すなわち各臓器
で高い組織内濃度が認められるのみならず長い血中半減
期を示す等優れた性質を有し、医薬として期待される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物およびその塩。式中、Ｒ＿１は低級
   アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または保護され
   たヒドロキシ低級アルキル基を意味し、ＣＯＯＲ＿２は
   カルボキシル基、カルボキシレートアニオンまたは保護
   されたカルボキシル基を意味し、Ｒ＿３は水素原子また
   は低級アルキル基を意味し、Ｒ＿４は次の式で表わされ
   る置換または無置換の複素環基を意味する。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｑ＿１、Ｑ＿２、Ｑ＿３、Ｑ＿４およびＱ＿５
   はそれぞれ炭素原子または窒素原子を意味し、少なくと
   もＱ＿１またはＱ＿２およびＱ＿３またはＱ＿４の二個
   は窒素原子である、▲数式、化学式、表等があります▼
   で表される環は５員環または６員環の複素環を意味する
   。 （２）Ｒ＿１が１−ヒドロキシエチル基である請求項１
   記載の化合物。 （３）（６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
   −カルバペネム誘導体である請求項１または２の化合物
   （４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロ
   キシエチル）−１−メチルカルバペネム誘導体である請
   求項１、２または３の化合物 （５）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（２，３，６
   ，７−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ジビロロ［１，２−
   ａ：１′，２′−ｃ］イミダゾリウム−１−イル）チオ
   −６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペ
   ネム−３−カルボキシレートである請求項１の化合物 （６）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（２−メチル
   −３−オキソ−１，２，３，４，８，９−ヘキサヒドロ
   −７Ｈ−ピロロ［１′，２′：３，４］イミダゾ［１，
   ２−ａ］ピラジニウム−７−イル）チオ−６−（１−ヒ
   ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
   ボキシレートである請求項１の化合物 （７）請求項１、２、３、４、５または６の化合物を有
   効成分とするグラム陽性菌、グラム陰性菌または偏性嫌
   気性菌感染症治療剤