CN101022805A - 制备喜树碱衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了在一锅操作中制备诸如依立替康的喜树碱衍生物的方法。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及在一锅操作中制备诸如依立替康的喜树碱衍生物的改进方法。
相关技术说明
喜树碱1(图A所示)是五环生物碱，其在20世纪60年代早期由Wall等人从中国树木喜树(Camptotheca acuminate)(Nyssaceae)(珙桐科)中分离出。由于其令人印象深刻的抗多种肿瘤活性，该化合物作为潜在的癌症化学治疗剂引起了立即的关注。但是，喜树碱作为抗癌剂的缺点在于其在水中的溶解性差。为了解决溶解性问题，通过内酯环的水解合成了钠盐。该钠盐与闭环的内酯形式形成平衡。以其钠盐的形式，喜树碱用于临床试验并最初观察到了有前景的活性。但是严重的副作用和药物相关的毒性最终导致临床计划的中止。
受到吸引人的结构及其非常有趣的生物活性的激励，人们开发了喜树碱的合成方法。在半合成和全合成化学方案中，人们认识到内酯环和C20(S)-构型对良好的生物活性具有特殊重要性。相反，在A-环和B-环内的修饰，特别是在C9、C10和C11位的修饰是允许的并形成改进的类似物。
已将第二代喜树碱衍生物进行了优化，以便改善水溶性以促进静脉内药物给药。不同公司和机构的多种方案的亮点是依立替康2和托泊替康3(这两种化合物已成功地用在临床实践中)，以及SN-38 4、依喜替康5、脂质体勒托替康(liposomal lurtotecan)6(OSI-211)和CKD-6027(这些化合物处于临床开发的后期)。这些化合物的化学结构显示于图1A和1B。
SN-38为含有C10位羟基基团及C7位乙基基团的喜树碱衍生物。依立替康为含有C10侧链及C7位乙基基团的喜树碱衍生物(其也可被认为是SN-38的衍生物)。依立替康在Yakult Honsha被发现，并首次于1994年在日本被许可用于治疗肺癌、子宫颈癌和卵巢癌(Camptotesin)。今天其在美国由Pharmacia(Camptosar)以及在欧洲由Aventis(Campto)上市销售。依立替康是前药，其在体内被羧酸酯酶、特别是被hCE-2裂解，释放活性代谢物SN-38。
在化学文献和专利中已经描述了依立替康的合成。合成依立替康的常规方法为形成SN-38，然后将侧链引入到SN-38的C10位，从而形成依立替康。第4,604,463号美国专利是描述此方法的专利的一个例子，其中单独地形成该侧链的活化形式，然后再与SN-38反应，或者将C10羟基活化，然后在另一反应中引入该侧链。
虽然在该领域内已有进展，但是仍然存在着对由SN-38形成依立替康的改进方法的需求。本发明解决了这种需求并进一步提供了相关的优点。
发明的简要概述
简而言之，本发明涉及在一锅操作中制备诸如依立替康的喜树碱衍生物的改进方法。
在一个实施方案中，提供了向起始原料引入侧链的方法，该方法包括将如下化合物在一起反应：(i)通式I化合物：
通式I
其中每一个环原子可以为碳，或者任意一个、两个或三个环原子可以为氮，以及Ra、Rb和Rc是相同或不同的，且独立地表示在每一环A、B和C上的一个或多个任选的非氢取代基；(ii)通式R1R2NH的胺，其中R1和R2是相同或不同的，且独立地表示有机基团；以及(iii)光气或其反应性等价物，以产生含有通式III化合物的溶液：
通式III
在上述的另一实施方案中，可将光气或其反应性等价物与通式R1R2NH的胺结合以提供中间体溶液，并将通式I化合物加入该中间体溶液中。在还一实施方案中，所述方法还包括将吡啶或叔胺与通式I化合物一同加入该中间体溶液中。
在另一实施方案中，所述方法还包括如下步骤：其中将含有通式III化合物的溶液过滤，然后除去溶剂以提供残余物。在更特别的实施方案中，通过柱色谱法、过滤、沉淀或结晶纯化该残余物。
在上述的更特别的实施方案中，通式I化合物为SN-38，通式R1R2NH的胺为哌啶子基哌啶，并且通式III化合物为依立替康，以及所述方法为一锅操作。特别地，光气或其反应性等价物为光气三水合物，在溶剂中将该光气三水合物与哌啶子基哌啶混合并使其共同反应以形成中间体溶液，向该中间体溶液加入SN-38和有机碱以形成含有依立替康的溶液。
在上述的另一实施方案中，将所述光气三水合物溶于氯化了的溶剂中，然后冷却至-40℃至20℃，随后向该冷却的溶液中加入哌啶子基哌啶。更特别地，将该光气三水合物冷却至-10℃至0℃。
在另一实施方案中，(1)在加入哌啶子基哌啶后，将N，N-二异丙基乙胺(Hnig碱)或三乙胺或等价碱加入到所述冷却的溶液中，和/或(2)所述方法还包括将催化剂与SN-38和所述有机碱一同加入到所述中间体溶液中。
在第二实施方案中，本发明提供了组合物，其包括溶剂及如下化合物的反应产物：(i)通式I化合物：
通式I
其中每一个环原子可以为碳，或者任意一个、两个或三个环原子可以为氮，以及Ra、Rb和Rc是相同或不同的，且独立地表示在每一环A、B和C上的一个或多个任选的非氢取代基；(ii)通式R1R2NH的胺，其中R1和R2是相同或不同的，且独立地表示有机基团；以及(iii)光气或其反应性等价物，
参考附图和以下详细说明，本发明的这些和其它方面是显而易见的。
附图的简要说明
图1A和1B显示了喜树碱1和喜树碱的各种类似物和衍生物的化学结构，该类似物和衍生物尤其为依立替康2、托泊替康3、SN-38 4、依喜替康5、勒托替康6和CKD-602 7。
发明的详细说明
I.定义
本发明所用的下列术语具有以下含义：
“烷基”指的是具有1至14个碳原子的烃结构，其中该碳原子以线性、支链或环状形式排列，包括它们的组合形式。低级烷基指包含1到6个碳原子的烷基，低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，仲丁基和叔丁基等等。“环烷基”是烷基的子集，包括3到14个碳原子的环状烃基。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片烷基(norbornyl)、金刚烷基等等。当一个具有特定数目的碳原子的烷基残基被命名时，所有与它有相同碳数的几何异构体均包括其中；因此，例如“丁基”指包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；丙基包括正丙基和异丙基。
“烯基”指具有至少一个不饱和部位，即至少一个双键的烷基。
“炔基”指具有至少一个在相邻碳原子间的三键的烷基。
“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”均指通式为-O-烷基的部分。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等等。低级的烷氧基指含有一到六个碳的基团。类似的术语“芳氧基”指通式为-O-芳基的部分。
“烷二基(alkanediyl)”指的是从相同或不同碳原子中减少两个氢原子的二价烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-等等。
“酰基”指通式为-C(＝O)-烷基的部分。只要与母体的连接点保持在羰基上，酰基残基中的一个或多个碳可被氮原子、氧原子或硫原子所取代。实例包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等等。低级酰基指含一到六个碳的基团。
“芳基”指的是诸如苯基或萘基的芳香族碳环部分。
“杂烷基”为含有碳原子和至少一个杂原子的单价的、饱和或不饱和的、直链或支链。在多种实施方案中，该杂烷基基团可含有一个杂原子，或1-2个杂原子或1-3个杂原子或1-4个杂原子。杂烷基链可在该链中含有1至14个(即1-14)原子(碳原子和杂原子)，并且在多种实施方案中包含1-1 2、或1-6或1-4个原子。独立地，在多种实施方案中，该杂烷基基团具有零个支链(即为直链)、一个支链、两个支链、或多于两个的支链。独立地，在一个实施方案中，该杂烷基基团是饱和的。在另一实施方案中，该杂烷基基团是不饱和的。在多种实施方案中，该不饱和的杂烷基可含有一个双键、两个双键、多于两个的双键、和/或一个三键、两个三键或多于两个的三键。
“杂芳基”指包含1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂芳环；包含0-3个选自O、N或S的杂原子的双环的9-或10-元杂芳环系；或者包含0-3个选自O、N或S的杂原子的三环的13-或14-元杂芳环系。示例性的芳香族杂环包括例如，咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
“杂环”指5-至7-元单环，或者7-至10-元双环的杂环，杂环为饱和的、不饱和的或者芳香的并包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中氮和硫杂原子可任意地被氧化并且氮杂原子可任意地被季铵化，包括任意上述杂环与苯环稠合的双环。杂环可以通过任意杂原子或碳原子连接。杂环包括以上定义的杂芳基。因此，除了上述杂芳基以外，杂环还包括吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、hydantoinyl、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等等。
本发明所用的术语“取代的”意思是至少一个氢原子被取代基取代的任意上述基团(例如，烷基、烷氧基、酰基、芳基、杂芳基和杂环)。在氧取代基(“＝O”)的情况下，两个氢原子被取代。取代基包括卤素、羟基、氧、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRcC(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaSO2Rb、-ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-NRaSO2Rb或通式-Y-Z-Ra的基团，其中Y是烷二基、取代的烷二基或直接是键，Z是-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(Rb)-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-N(Rb)C(＝O)-、-C(＝O)N(Rb)-或直接是键，其中Ra、Rb和Rc是相同或不同的并且独立地为氢、氨基、烷基、取代的烷基(包括卤代烷基)、芳基、取代的芳基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环或取代的杂环，或者其中Ra和Rb与和它们相连的氮原子共同形成杂环或取代的杂环。
“甲酰基”指的是-C(＝O)H部分。
“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。
II.发明综述
如上所述，本发明提供了合成方法和通过或采用该合成方法产生的化合物。所述化合物用作在依立替康的衍生物和类似物制备中的合成中间体，其中该合成中间体也可具有所期望的生物活性。
在一方面，本发明提供了向起始原料引入侧链的方法，所述方法包括将如下化合物在一起反应：
(i)通式I化合物：
通式I
其中每一个环原子可以为碳(如所示的)，或者任意一个、两个或三个环原子可以为氮，以及Ra、Rb和Rc是相同或不同额，且独立地表示分别在每一环A、B和C上的一个或多个任选的非氢取代基，
(ii)通式R1R2NH的胺，其中R1和R2是相同或不同的，且独立地表示有机基团，和
(iii)光气或其反应性等价物，
以提供通式III化合物：
通式III
以下将描述三种反应物中的每一种反应物，即，(i)通式I化合物：
通式I，
(ii)通式R1R2NH的胺，和(iii)光气或其反应性等价物。
通式I化合物
在上文提供的通式I化合物的结构中，每一个环原子显示为碳。但是，该描述只是为了示例性说明目的，还旨在包括如下化合物：除了碳环以外，该化合物可具有任意一个、两个或三个用氮代替的环原子(有一个例外)。这个例外是C10位的环原子必须是碳。
因此，一方面，将一个环碳原子用氮代替，通式I的代表性化合物具有如下结构：
在另一方面，将两个环碳原子用氮代替，通式I的代表性化合物可具有如下结构：
在另一方面，可将三个环碳原子用氮代替。在这点上，除了在C10位的碳原子，任意三个碳原子均可被氮代替。
在通式I中，只有在C10位的环原子被特别地显示为用非氢取代基取代。但是，如上文进一步指出的那样，在此将通式I限定为包括以下化合物：其中可用一个或多个任选的非氢取代基取代任意一个或多个A、B和C环。由指明的Ra、Rb和Rc显示了通式I化合物的此特征，其中Ra表示在A环上的一个或多个任选的非氢取代基，以及Rb和Rc分别对于B环和C环具有类似的定义。此外，在此将通式I限定为包括如下化合物：其中可任选地将两个Ra取代基、两个Rb取代基和/或两个Rc取代基与和它们相连的环原子连接，以形成碳环或杂环。在多种实施方案中，Ra、Rb和Rc总共包含不超过30个碳原子及不超过5个氧原子。
代表性的Ra、Rb和Rc基团包括烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、甲酰基和卤素。
例如，在本发明一方面，不存在任选的Ra取代基，即除了C10位的羟基外A环不具有任何取代。在另一方面，作为B环上仅有的任选取代基，Rb表示在C7位的烷基基团。在另一方面，Rc表示在C环上的相连接的两个任选取代基，特别地，Rc表示已知的SN-38的D环和E环，即，通式I化合物用如下所示的D环和E环取代：
因此，本发明的一方面，在本发明所述方法中使用的起始原料具有如下所示的通式II：
其中R3为氢或烷基基团，以及如上所示，每一个环原子为碳或氮。在一方面，R3为乙基。在另一方面，R3为氢。在另一方面，R3为C1-C6烷基基团。通式II的化合物特别类似于SN-38，因此其是典型的起始原料。但是本发明所述方法可更普遍地适用于通式I化合物。
通式R1R2NH的胺
在本发明所述方法中的第二反应物为通式R1R2NH的胺。至于R1和R2，这些表示有机基团，其中在本发明的多种实施方案中，R1和R2总共包含小于20个非氢原子，或小于15个非氢原子。
代表性的R1和R2基团包括烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环。
所述R1和R2基团可相互分开，例如，如下结构所示：
或者所述R1和R2基团可相互连接，例如，如下结构所示：
和
当所述R1和R2基团相互连接时，由此形成的杂环可任意地被取代，例如，如下结构所示：
和
结构为
的胺是本发明的通式R1R2NH的典型化合物，因为该胺再现了依立替康中存在的侧链。
光气或其反应性等价物
除了通式I化合物和通式R1R2NH的胺之外，在本发明所述方法中使用的第三反应物为光气或其反应性等价物。光气的反应性等价物的例子包括光气二聚物(也称为氯甲酸三氯甲酯或双光气)、光气三聚物(也称为三光气或双(三氯甲基)碳酸酯))、羰基二咪唑、和二碳酸二叔丁基酯(DIBOC)与4-(N，N-二甲氨基)吡啶(DMAP)的混合。光气及其反应性等价物可以是固体(例如，光气三水合物)、液体或气体形式。
在本发明所述方法中，将通式I化合物、通式R1R2NH的化合物和光气或其反应性等价物反应。将这三种反应物在单一反应容器中结合。加入顺序并不重要。在一方面，将所述光气化合物加入该容器中，随后加入R1R2NH化合物，接着加入通式I化合物。但是，也可采用其它结合顺序。
溶剂也通常存在于所述反应容器中。示例性的溶剂包括卤化溶剂(例如，二氯甲烷和氯仿)、醚溶剂(例如，二乙醚和四氢呋喃)和甘醇二甲醚类。
除了溶剂之外，也通常存在碱。碱被认为通过活化通式I化合物中的C10位羟基起作用，以便该羟基更具有反应性，并转化为所需要的侧链部分。在一方面，所述碱为含氮的化合物，例如，吡啶、DABCO、叔胺等等。也可加入催化量的缩合剂，例如，DMAP或DCC等等。
反应温度通常在-25℃至+25℃，但是也可使用其它温度。温度主要影响反应速率，并可将温度调整为达到便于操作员操作的反应速率。
在将所述反应物混合后，使其结合足够长的时间，以形成C10侧链。当反应温度保持在-10℃至0℃时，该时间通常为大约30分钟至5小时。该反应也可在诸如氮或氩的惰性气氛中进行。通常搅拌或以其他方式搅动所述反应容器中的物质。
在本发明的一方面，通式I化合物和通式R1R2NH的胺分别为具有如下结构的SN-38：
具有如下结构的哌啶子基哌啶：
在前述实施方案中，当通式I化合物为SN-38，且通式R1R2NH的胺为哌啶子基派啶时，形成通式III化合物，即具有以下结构III-A的依立替康：
将通过混合通式I化合物、通式RIR2NH的化合物和光气或其反应性等价物得到的产物混合物实施纯化方案，以获得相对纯形式的通式III化合物。例如，可将该产物混合物过滤，并将上清液除去溶剂(例如，旋转蒸发)。然后可将残余物通过柱色谱法、沉淀或结晶进一步纯化。例如，可将该残余物溶于诸如二氯甲烷的溶剂中，并将其应用于硅胶柱。采用二氯甲烷和甲醇的梯度或混合物的洗脱得到纯化的通式III化合物。
在本发明所述方法中，其中向通式I化合物引入侧链是非常有效的。该一锅操作可以以大于50％的摩尔收率(基于所使用的通式I化合物的摩尔量)产生通式III的最终产物。在另一方面中，基于该方法中使用的通式I化合物的摩尔量，该摩尔收率大于75％。在另一方面中，基于该方法中使用的通式I化合物的摩尔量，该摩尔收率大于90％。在特定实施方案中，基于该方法中使用的通式I化合物的摩尔量，该摩尔收率为94％。
在产物为碱性的含氮化合物的情况下，本发明的另一实施方案提供了该产物的纯化方法，其中将该产物转化为盐的形式。这种纯化方法包括将含有含氮化合物的产物混合物与氯化了的溶剂(例如，二氯甲烷(DCM))或水性溶剂(例如，水)混合，并将该混合冷却至约0℃。然后在2-3小时内搅拌滴加酸(例如，12N HCl)对溶液进行酸化。蒸发溶剂以剩下固体残余物，将该固体残余物溶于醇溶剂中(例如，乙醇或甲醇)，并通过加入醚溶剂(例如，二乙醚)进行沉淀。用该醚溶剂洗涤该沉淀，以得到纯的盐。
通过以下非限制性实施例进一步说明了本发明。除非另有说明，所有的科技术语均为本领域内普通技术人员所理解的含义。
实施例
实施例1
在氩气氛中将光气三水合物溶于诸如DCM的氯化了的溶剂中，并冷却至-10℃至0℃的低温。向该溶液中继续逐滴加入DCM中的哌啶子基哌啶，接着逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(Hnig碱)或TEA。在此温度下将所述反应混合物搅拌1小时，并缓慢地升温至约室温并在该温度下保持2小时。
在此后，逐滴加入SN-38的吡啶溶液，并使该溶液反应30分钟至2小时，或直到由TLC显示起始原料完全消耗为止。
将该反应过滤，并在真空下浓缩以得到粗产物。将该粗产物溶于DCM中，并用水洗涤，经无水Na2SO4或MgSO4干燥并蒸发。采用硅胶柱色谱纯化该物质，并用DCM/MeOH的混合物洗脱，或者通过沉淀作用或结晶化纯化该物质以获得纯产物，即依立替康(即，式III-A化合物)。所需要的产物的收率为94％。
实施例2
将来自实施例1的产物溶于DCM中，并冷却至0℃。向该溶液中逐滴加入12N HCl并搅拌2-3小时。蒸发溶剂以得到固体，将该固体溶于甲醇中并通过加入二乙醚使之沉淀。用醚洗涤该沉淀3次，以获得纯产物，即，依立替康(即，式III-A化合物)的盐形式。所需要的产物的收率是定量的。
或者，将来自实施例1的产物溶于水中，并向该溶液中逐滴加入12N HCl。沉淀并通过过滤得到产物。收率为95％。
本说明书中提及的和/或在申请数据表中列出的所有上述美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物，在此将其全部内容引用作为参考。
从前文中可以理解，虽然为了示例性说明，在此描述了本发明的具体实施方案，但可以在没有偏离本发明的精神和范围内进行各种的修改。因此，本发明范围仅由所附的权利要求限定。
Claims (25)
1.向起始原料引入侧链的方法，所述方法包括将如下化合物在一起反应：
(i)通式I化合物：
通式I
其中每一个环原子可以是碳，或者任意一个、两个或三个环原子可以是氮，以及Ra、Rb和Rc是相同或不同的，且独立地表示在每一环A、B和C上的一个或多个任选的非氢取代基；
(ii)通式R1R2NH的胺，其中R1和R2是相同或不同的，且独立地表示有机基团；和
(iii)光气或其反应性等价物，
以产生含有通式III化合物的溶液：
通式III。
2.如权利要求1所述的方法，其中Ra、Rb和Rc总共包含不超过30个碳原子及不超过5个氧原子。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述通式I化合物具有如下结构：
其中R3为烷基基团。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述通式I化合物具有如下结构：
或其部分或完全纯化的立体异构体，或其盐。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述通式R1R2NH的胺为哌啶子基哌啶。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述通式I化合物具有如下结构：
其中R3为烷基基团。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述光气或其反应性等价物为光气三水合物。
8.如权利要求1所述的方法，其中将所述光气或其反应性等价物与所述通式R1R2NH的胺结合，以提供中间体溶液，并将所述通式I化合物加入到所述中间体溶液中。
9.如权利要求8所述的方法，还包括将吡啶或叔胺与所述通式I化合物一同加入到所述中间体溶液中。
10.如权利要求1所述的方法，还包括如下步骤：将含有通式III化合物的溶液过滤，然后除去溶剂以提供残余物。
11.如权利要求10所述的方法，其中通过柱色谱法、过滤、沉淀或结晶对所述残余物进行纯化。
12.如权利要求1所述的方法，其中基于所述方法中使用的通式I化合物的摩尔量，所述通式III化合物的摩尔收率为至少50％。
13.如权利要求1所述的方法，其中基于所述方法中使用的通式I化合物的摩尔量，所述通式III化合物的摩尔收率为至少75％。
14.如权利要求1所述的方法，其中基于所述方法中使用的通式I化合物的摩尔量，所述通式III化合物的摩尔收率为至少90％。
15.如权利要求1所述的方法，其中基于所述方法中使用的通式I化合物的摩尔量，所述通式III化合物的摩尔收率为94％。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述通式I化合物为SN-38，所述通式R1R2NH的胺为哌啶子基哌啶，及所述通式III化合物为依立替康，并且所述方法为一锅操作。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述光气或其反应性等价物为光气三水合物，并将所述光气三水合物与哌啶子基哌啶在溶剂中混合，并一同反应以形成中间体溶液，将所述SN-38和有机碱加入到所述中间体溶液中，以形成含有依立替康的溶液。
18.如权利要求17所述的方法，其中将所述光气三水合物溶于氯化了的溶剂中，然后冷却至-40℃至25℃的温度，随后将哌啶子基哌啶加入到所述冷却的溶液中。
19.如权利要求18所述的方法，其中将所述光气三水合物冷却至-10℃至0℃的温度。
20.如权利要求18所述的方法，其中在加入哌啶子基哌啶后，将N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或等价的碱加入到所述冷却的溶液中。
21.如权利要求20所述的方法，还包括将催化剂和所述SN-38及所述有机碱一同加入到所述中间体溶液中。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述有机碱为吡啶等。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述催化剂为DMAP、DCC等。
24.含有溶剂及如下化合物的反应产物的组合物：
(i)通式I化合物：
通式I
其中每一个环原子可以是碳，或者任意一个、两个或三个环原子可以是氮，以及Ra、Rb和Rc是相同或不同的，且独立地表示在每一环A、B和C上的一个或多个任选的非氢取代基，
(ii)通式R1R2NH的胺，其中R1和R2是相同或不同的，且独立地表示有机基团，和
(iii)光气或其反应性等价物。
25.如权利要求24所述的组合物，其中所述通式I化合物为SN-38，以及所述通式R1R2NH的胺为哌啶子基哌啶。
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