CN101686968B - 7-乙基-10-羟基喜树碱的多晶型物 - Google Patents

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Abstract

一种7-乙基-10-羟基喜树碱的多晶型物，其X-射线衍射图在10.9±0.2、13.2±0.2、23.9±0.2和26.1±0.22θ度处有峰。

Description

7-乙基-10-羟基喜树碱的多晶型物
相关申请
本申请要求2007年6月25日提交的美国临时专利申请60/937,098的优先权。本文引入该临时专利申请的全部内容作为参考。
技术领域
本发明涉及7-乙基-10-羟基喜树碱的新晶型、相应的药物组合物及其制备方法和/或用于治疗抗病毒和/或与癌有关的疾病的方法。
背景技术
伊立替康是一种用于治疗某些类型癌症的化疗药物。最常用于治疗肠癌。当给病人施加药物时，伊立替康代谢为一更活性的代谢物，7-乙基-10-羟基喜树碱，也被称为SN38。SN38本身目前也被当作化疗药物而研究，其化学结构如下：
有必要开发一种更适合用于药物用途的改进型的SN38。
发明内容
我们发现了SN38的一种新晶型及其制备方法。
根据本发明的一个具体体现，SN38的多晶型物表现为其X-射线衍射图在10.9±0.2、13.2±0.2、23.9±0.2和26.1±0.22θ度处有峰。
优选的，其X-射线衍射图还在10.4±0.2、16.8±0.2、17.7±0.2、24.6±0.2和26.7±0.22θ度处有峰。更优选的，其X-射线衍射图还在12.9±0.2、16.2±0.2、17.6±0.2、20.9±0.2、22.3±0.2和33.3±0.22θ度处有峰。
根据本发明的另一具体体现，该多晶型物表现为其X-射线衍射图如图1所示。
根据本发明的另一方面，该多晶型物表现为其红外图谱有位于3584±2cm-1、3253±2cm-1和1736±2cm-1处的谱带。
优选的，该红外图谱还有位于1653±2cm-1、1514±2cm-1和1173±2cm-1的谱带。更优选的，多晶型的红外图谱如图2所示。
有效量的上文所讨论的晶体SN38能与至少一药学上可接受的载体混合以形成一药物组合物。
根据本发明的另一方面，我们开发了一种制备晶体SN38的方法，包括：
(1)将粗SN38溶解在一溶剂中以形成一溶液，该溶剂选自如下组：乙酸、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺和上述溶剂的混合物；
(2)通过向步骤(1)的溶液中添加一反溶剂形成SN38晶体，从而获得一悬浮液，该反溶剂选自如下组：1，2-二氯乙烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醇和上述溶剂的混合物；
(3)过滤步骤(2)的悬浮液，以获得SN38结晶固体。
优选的，溶解步骤(1)在至少80℃的温度下进行。步骤(2)在温度0-30℃下进行。
表征本发明的新颖性的各种特征在所附的权利要求中特别指出，并形成说明书公开的一部分。为了更好的理解本发明、其操作优势和其获得的具体目标，可以参考附图及其描述部分，其中阐述和描写了本发明的优选实施方式。
附图说明
图1所示为根据本发明一个实施方式的晶体SN38的X-射线粉末衍射图；
图2所示为根据本发明一个实施方式的晶体SN38的红外图谱。
具体实施方式
下列实施例用于阐述本发明，而非用于限制本发明。
实施例1
将SN38(10.53g)和乙酸(158ml)加入一合适的反应器中。加热获得的悬浮液至至少(NLT)80℃，并在至少(NLT)80℃下搅拌直至所有SN38固体溶解。当混合物变成清澈溶液，在至少(NLT)75℃下缓慢加入1，2-二氯乙烷(474ml)。加料完成后，冷却混合物至20-30℃，并在此温度下搅拌一小时。过滤出固体，并用二氯乙烷(53ml)清洗。50℃下真空干燥固体，获得6.51g的SN38。
实施例2
将SN38(39.3g)和乙酸(585ml)加入一合适的反应器中。加热获得的悬浮液至至少(NLT)80℃，并在至少(NLT)80℃下搅拌直至所有SN38固体溶解。当混合物变成清澈溶液，在至少(NLT)75℃下缓慢加入乙酸乙酯(1250ml)。加料完成后，冷却混合物至0-10℃，并在此温度下搅拌一小时。过滤出固体并用乙酸乙酯(160ml)清洗。50℃下真空干燥固体，获得34.95g的SN38。
实施例3
将SN38(0.5g)和二甲基亚砜(DMSO)(5ml)加入一合适的反应器中。加热获得的悬浮液至至少(NLT)80℃，并在至少(NLT)80℃下搅拌直至所有SN38固体溶解。当混合物变成清澈溶液，在至少(NLT)75℃下缓慢加入1，2-二氯乙烷(30ml)。加料完成后，冷却混合物至0-10℃，并在此温度下搅拌一小时。过滤出固体，并用l，2-二氯乙烷(15ml)清洗。50℃下真空干燥固体，获得0.15g的SN38。
实施例4
将SN38(0.5g)和乙酸(7.5ml)加入一合适的反应器中。加热获得的悬浮液至至少(NLT)80℃，并在至少(NLT)80℃下搅拌直至所有SN38固体溶解。冷却溶液至50℃，在至少(NLT)50℃下缓慢加入丙酮(10ml)。加料完成后，冷却混合物至0-10℃，并在此温度下搅拌一小时。过滤出固体并用丙酮(10ml)清洗。50℃下真空干燥固体，获得0.44g的SN38。
实施例5
将SN38(0.5g)和N，N-二甲基乙酰胺(4ml)加入一合适的反应器中。加热获得的悬浮液至至少(NLT)80℃，并在至少(NLT)80℃下搅拌直至所有SN38固体溶解。冷却溶液至35℃，在至少(NLT)35℃下缓慢加入二氯甲烷(15ml)。加料完成后，冷却混合物至0-10℃，并在此温度下搅拌一小时。过滤出固体并用二氯甲烷(10ml)清洗。50℃下真空干燥固体，获得0.46g的SN38。
实施例6
将SN38(0.5g)和乙酸(7.5ml)加入一合适的反应器中。加热获得的悬浮液至至少(NLT)80℃，并在至少(NLT)80℃下搅拌直至所有SN38固体溶解。当混合物变成清澈溶液，在至少(NLT)70℃下缓慢加入乙醇(22.5ml)。加料完成后，冷却混合物至20-30℃，并在此温度下搅拌一小时。过滤出固体并用乙醇(10ml)清洗。50℃下真空干燥固体，获得0.40g的SN38。
上文中每个实施例获得的SN38的X-射线衍射图如图1所示，红外图谱如图2所示。
用于获得图1的XRD测试步骤如下。研细测试样品，并均匀放置在X-射线机器的托盘上，Scintag X2高级衍射仪，以2.00Deg/min的连续扫描速率在范围5.00-40.00(DEG.)和波长1.540562下进行测试。
用于获得图2的IR测试步骤如下。称量大约3mg样品，并将样品均匀分散在300mg干燥KBr中，然后立即通过漫反射记录400-4000CM-1之间的图谱。我们对样品进行单独的测试。IR机器为Nicolet，Magna-IR 560Spectrometer。样品扫描数为32。背景扫描数为32。解析度为4。样品增益为8。镜速率为0.6329。孔径为100。
我们的研究还表明根据上述实施例所制备的晶体SN38产品在25℃和70％相对湿度下稳定一年。
本发明不受上述实施例所限制，上述实施例仅用作举例，但可以在所附的专利权利要求保护范围之内进行各种修改。

Claims (8)

1.一种7-乙基-10-羟基喜树碱的多晶型物，其X-射线衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的多晶型物，其红外图谱在3584±2cm-1、3253±2cm-1和1736±2cm-1处有谱带。
3.根据权利要求2所述的多晶型物，其红外图谱还在1653±2cm-1、1514±2cm-1和1173±2cm-1处有谱带。
4.根据权利要求2所述的多晶型物，其红外图谱如图2所示。
5.一种制备如权利要求1所述晶体7-乙基-10-羟基喜树碱的方法，包括：
(1)将粗7-乙基-10-羟基喜树碱溶解在一溶剂中以形成一溶液，其中所述溶解在至少80℃的温度下进行，该溶剂选自如下组：乙酸、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺和上述溶剂的混合物；
(2)在0-30℃的温度下通过向步骤(1)的溶液中添加一反溶剂形成7-乙基-10-羟基喜树碱晶体，从而获得一悬浮液，该反溶剂选自如下组：1，2-二氯乙烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醇和上述反溶剂的混合物；
(3)过滤步骤(2)的悬浮液，以获得7-乙基-10-羟基喜树碱结晶固体。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述溶剂为乙酸，所述反溶剂选自如下组：1，2-二氯乙烷、乙醇和上述反溶剂的混合物，并且步骤(2)在20-30℃的温度下进行。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述溶剂选自如下组：乙酸、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺和上述溶剂的混合物，所述反溶剂选自如下组：乙酸乙酯、丙酮、1，2-二氯乙烷和上述反溶剂的混合物，并且步骤(2)在0-10℃的温度下进行。
8.一种药物组合物，包含有效量的如权利要求1所述的7-乙基-10-羟基喜树碱的多晶型物和至少一药学上可接受的载体。
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