CN114591337A - 一种吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡唑并[1,2‑a][1,2,4]三嗪‑3,6‑二酮衍生物及其制备方法，所述吡唑并[1,2‑a][1,2,4]三嗪‑3,6‑二酮衍生物的结构如式III所示，其具体以式I所示的N‑烷氧基‑2‑卤代酰胺和式II所示的偶氮甲碱亚胺为原料，再在碱的作用下成环而得。本发明公开了一种未被报道过的为吡唑并[1,2‑a][1,2,4]三嗪类化合物，且具有制备过程简单，反应温和，原料易得以及产物收率高等优点，为该类化合物的工业化制备提供了新的方向。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物的制备方法。
背景技术
稠杂环骨架广泛存在于药物分子及具有生物活性的天然产物中，是许多化合物表现生物活性的分子基础和关键结构，例如WO01/87889报道了一种基于吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪骨架的促皮质素释放因子受体拮抗剂。
在吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪类衍生物的合成方面，分子间环加成反应是制备杂环化合物最有效的方法之一。中国专利CN103497193,Angewandte Chemie InternationalEdition 2013,52(48),12641-12645报道了一种利用过渡金属以及膦配体催化，通过偶氮亚甲基次胺与亚氨酸酯制备氨基邻位含有酯基的吡唑酮并三嗪结构化合物的方法。但该方法需要使用过渡金属和昂贵催化剂，制备方法复杂，成本高。中国专利CN 104892615,Synlett 2016,27,282-286报道了一种利用偶氮甲碱亚胺和N-甲氧基-N-三甲硅甲基苄胺在质子酸及金属路易斯酸催化下，制备吡唑酮并三嗪化合物，但该方法受苄胺底物结构的限制，难以合成多取代的吡唑酮并三嗪化合物。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种操作简便、合成条件温和、后处理方便的吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪类化合物。
本发明的技术方案具体如下：
一种吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物的制备方法，以结构如式I所示的N-烷氧基-2-卤代酰胺和结构如式II所示的偶氮甲碱亚胺为原料，在碱的作用下合成结构如式III所示的吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物；
式中，Ar1为苯基、取代苯基、2-呋喃基、2-噻吩基或萘基，Ar2为苯基、取代苯基、2-呋喃基或2-噻吩基，R1为甲基、乙基或苄基，R2为氢、甲基或苯基。
进一步地，在上述技术方案中，合成的过程为：将所述原料溶于溶剂中，再加入所述碱进行反应，反应结束后浓缩反应液并经柱层析洗脱，减压蒸馏后得到产物。
进一步地，在上述技术方案中，N-烷氧基-2-卤代酰胺、偶氮甲碱亚胺和碱的摩尔比为1:1:1。
进一步地，在上述技术方案中，N-烷氧基-2-卤代酰胺的反应浓度为0.1～0.2mol/L。
进一步地，在上述技术方案中，碱可以为无机碱也可以为有机碱，无机碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠等，有机碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、DMAP等；其中，优选为三乙胺和/或二异丙基乙基胺。
进一步地，在上述技术方案中，溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氧六环、甲苯等，其中优选为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
进一步地，在上述技术方案中，反应的温度为20～80℃，反应时间视具体情况而定，反应结束的标准是某一原料几乎或彻底消耗完毕。
进一步地，在上述技术方案中，用于所述洗脱的洗脱剂为体积比3:1的石油醚与乙酸乙酯混合液。
本发明的有益效果为：本发明合成了没有被报道过的吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物，且具有制备过程简单，反应温和，原料易得以及产物收率高等优点；为吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪类化合物提供了新的合成方向，为该类化合物的工业化应用奠定了基础。
附图说明
图1为本发明中吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物的合成反应通式；
图2为本发明各实施例制备的产品的结构式图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，需要指出的是，以下实施例仅是以例举的形式对本发明所做的解释性说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
本发明以N-烷氧基-2-卤代酰胺、偶氮甲碱亚胺为原料，在碱的作用下，通过分子间环加成反应得到多取代的吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物，其反应方程式见图1。该反应的条件温和且产率高，改变取代基能够得到不同结构的衍生物，具体见以下实施例：
实施例1
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-苯乙酰胺(137.9mg,0.5mmol)，2-(2-氯苯亚甲基)吡唑烷-5-酮叶立德(104.3mg,0.5mmol)，三乙胺(69.2μL,0.5mmol)，三氯甲烷(5mL)，于室温反应12小时。反应完毕后，浓缩反应液，采用硅胶柱柱层析，所用洗脱剂为3/1(v/v)的石油醚/乙酸乙酯混合液，减压蒸馏除溶剂，得到179.2mg产物1，白色固体，产率80％。
产物1的结构验证数据具体为：M.p.166-168℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ＝7.42-7.56(m,2H),7.50-7.48(m,1H),7.42–7.34(m,10H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),5.97(s,1H),5.89(s,1H),3.47-3.45(m,2H),1.98-1.92(m,2H),1.25ppm(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS):δ＝169.9,162.8,135.6,134.3,134.2,131.4,130.6,130.2,129.8,129.1,128.7,128.6,128.4,128.0,127.6,77.5,58.6,44.2,29.9ppm。
实施例2
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-苯乙酰胺(137.9mg,0.5mmol)，2-(2-硝基苯亚甲基)吡唑烷-5-酮叶立德(109.6mg,0.5mmol)，三乙胺(69.2μL,0.5mmol)，三氯甲烷(5mL)，于室温反应12小时。反应完毕后，浓缩反应液，硅胶柱柱层析，所用洗脱剂为3/1(v/v)的石油醚/乙酸乙酯混合液，减压蒸馏除去溶剂，得到144.4mg产物2，白色固体，产率63％。
产物2的结构验证数据具体为：M.p.181-182℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ＝8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.71-7.68(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.57-7.55(m,2H),7.43-7.29(m,9H),6.17(s,1H),5.87(s,1H),5.02-4.92(m,2H),3.51-3.43(m,1H),3.27-3.20(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.39ppm(brs,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS):δ＝169.8,162.7,150.4,135.2,134.0,133.9,131.0,129.8,129.3,128.8,128.7,127.6,125.7,77.4,75.3,59.3,44.5,29.9ppm。
实施例3
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-苯乙酰胺(137.9mg,0.5mmol)，2-(3-氯苯亚甲基)吡唑烷-5-酮叶立德(104.3mg,0.5mmol)，三乙胺(69.2μL,0.5mmol)，三氯甲烷(5mL)，室温反应12小时。反应完毕后，浓缩反应液，采用硅胶柱柱层析，所用洗脱剂为3/1(v/v)的石油醚/乙酸乙酯混合液，减压蒸馏除溶剂，得到206.0mg产物3，白色固体，产率92％。
产物3的结构验证数据具体为：M.p.159-161℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ＝7.55(d,J＝6.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.23(m,9H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),5.87(s,1H),5.08(s,1H),5.01-4.90(m,2H),3.43(brs,1H),3.09(t,J＝10.4Hz,1H),1.93(brs,1H),1.21ppm(brs,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS):δ＝169.5,162.7,135.6,135.2,134.5,134.4,130.6,130.5,129.7,129.1,128.7,128.6,128.5,128.4,127.5,125.7,82.1,77.3,56.6,44.7,29.5ppm。
实施例4
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-苯乙酰胺(137.9mg,0.5mmol)，2-(4-氟苯亚甲基)吡唑烷-5-酮叶立德(96.1mg,0.5mmol)，三乙胺(69.2μL,0.5mmol)，三氯甲烷(5mL)，室温反应12小时。反应完毕后，浓缩反应液，采用硅胶柱柱层析，所用洗脱剂为3/1(v/v)的石油醚/乙酸乙酯混合液，减压蒸馏除溶剂，得到181.2mg产物4，白色固体，产率84％。
产物的结构验证数据具体为：M.p.173-175℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ＝7.56(d,J＝2.4Hz,2H),7.42-7.21(m,10H),7.15(t,J＝8.0Hz,2H),5.87(s,1H),5.12(s,1H),5.01(d,J＝10.4Hz,1H),4.90-4.88(m,2H),3.44(s,1H),3.07(t,J＝10.8Hz,1H),1.92(s,1H),1.56ppm(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS):δ＝169.7,163.9(JC-F＝250.3Hz),162.8,135.6,134.5,129.6,129.1,128.9,128.7,128.6,128.5,128.1(JC-F＝3.0Hz),127.6,116.5(JC-F＝21.3Hz),82.2,77.3,58.6,44.8,29.5ppm。
实施例5
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-苯乙酰胺(137.9mg,0.5mmol),2-(4-溴苯亚甲基)吡唑烷-5-酮叶立德(126.6mg,0.5mmol),三乙胺(69.2μL,0.5mmol),三氯甲烷(5mL),室温反应12小时。反应完毕后，浓缩反应液，采用硅胶柱柱层析，所用洗脱剂为3/1(v/v)的石油醚/乙酸乙酯混合液，减压蒸馏除溶剂，得到194.5mg产物5，白色固体，产率79％。
产物5的结构验证数据具体为：M.p.157-159℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ＝7.60-7.55(m,4H),7.42-7.29(m,8H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),5.87(s,1H),5.08-4.88(m,3H),3.44(brs,1H),3.08(t,J＝10.8Hz,1H),1.93(brs,1H),1.25-1.21ppm(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS):δ＝169.6,162.8,135.6,134.4,132.6,131.4,129.6,129.4,129.1,128.7,128.6,128.5,127.5,124.8,82.3,77.4,58.7,44.8,29.5ppm。
实施例6
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-苯乙酰胺(137.9mg,0.5mmol)，2-(4-甲氧基苯亚甲基)吡唑烷-5-酮叶立德(102.1mg,0.5mmol)，三乙胺(69.2μL,0.5mmol)，三氯甲烷(5mL)，室温反应12小时。反应完毕后，浓缩反应液，采用硅胶柱柱层析，所用洗脱剂为3/1(v/v)的石油醚/乙酸乙酯混合液，减压蒸馏除溶剂，得到159.7mg产物6，白色固体，产率79％。
产物的结构验证数据具体为：M.p.78-80℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ＝7.57(d,J＝6.8Hz,2H),7.41-7.31(m,8H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.00-6.96(m,2H),5.88-5.85(m,1H),5.12(s,1H),5.03(d,J＝10.8Hz,1H),4.87(d,J＝10.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.42(brs,1H),3.10(t,J＝6.8Hz,1H),1.89(brs,1H),1.15ppm(brs,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS):δ＝162.7,161.2,135.8,134.6,129.6,129.2,129.0,128.7,128.5,127.6,123.8,114.7,82.5,77.3,58.4,55.4,44.8,29.5ppm。
实施例7
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-苯乙酰胺(137.9mg,0.5mmol)，2-(2-呋喃亚甲基)吡唑烷-5-酮叶立德(82.1mg,0.5mmol)，三乙胺(69.2μL,0.5mmol)，三氯甲烷(5mL),室温反应12小时。反应完毕后，浓缩反应液，采用硅胶柱柱层析，所用洗脱剂为3/1(v/v)的石油醚/乙酸乙酯混合液，减压蒸馏除溶剂，得到139.5mg产物7，白色固体，产率69％。
产物7的结构验证数据具体为：M.p.174-176℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ＝7.55-7.53(m,3H),7.40-7.32(m,8H),6.49-6.47(m,2H),5.84(s,1H),5.21(s,1H),5.01(d,J＝10.8Hz,1H),4.88(d,J＝10.8Hz,1H),3.55-3.47(m,1H),3.28-3.22(m,1H),2.09-2.22(m,1H),1.41-1.34ppm(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS):δ＝169.9,163.5,146.3,144.4,135.8,134.4,129.7,129.0,128.7,128.5,128.5,127.5,112.0,111.8,77.4,76.2,58.3,45.2,29.0ppm。
实施例8
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-苯乙酰胺(137.9mg,0.5mmol)，2-(2-噻吩亚甲基)吡唑烷-5-酮叶立德(90.1mg,0.5mmol)，三乙胺(69.2μL,0.5mmol)，三氯甲烷(5mL)，室温反应12小时。反应完毕后，浓缩反应液，采用硅胶柱柱层析，所用洗脱剂为3/1(v/v)的石油醚/乙酸乙酯混合液，减压蒸馏除溶剂，得到161.5mg产物8，白色固体，产率77％。
产物8的结构验证数据具体为：M.p.135-137℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ＝7.56(d,J＝6.4Hz,2H),7.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.41-7.34(m,8H),7.13-7.09(m,2H),5.85(s,1H),5.40(s,1H),5.04(d,J＝10.8Hz,1H),4.87(d,J＝10.4Hz,1H),3.50–3.45(m,1H),3.20–3.14(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.52-1.49ppm(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS):δ＝169.7,162.5,135.6,135.0,129.6,129.0,128.7,128.6,128.5,127.7,127.6,78.7,78.6,58.8,45.0,29.6ppm。
实施例9
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-苯乙酰胺(137.9mg,0.5mmol)，2-(2-苯亚甲基)-3-苯基吡唑烷-5-酮叶立德(125.2mg,0.5mmol)，三乙胺(69.2μL,0.5mmol)，三氯甲烷(5mL)，室温反应12小时。反应完毕后，浓缩反应液，采用硅胶柱柱层析，所用洗脱剂为3/1(v/v)的石油醚/乙酸乙酯混合液，减压蒸馏除溶剂，得到115.1mg产物9，白色固体，产率47％。
产物9的结构验证数据具体为：M.p.210-211℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ＝7.70-7.60(m,2H),7.47-7.10(m,15H),6.79(d,J＝7.2Hz,1H),6.60(brs,1H),5.83(s,1H),5.03(s,1H),4.92(d,J＝11.2Hz,1H),4.62(d,J＝10.8Hz,2H),2.45(brs,1H),1.87ppm(brs,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS):δ＝169.9,163.2,136.0,134.9,131.9,130.1,130.0,129.0,128.7,128.6,128.5,128.4,128.2,128.1,127.7,127.5,127.1,82.0,76.7,61.7,35.9ppm。
实施例10
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-(4-甲氧基)苯乙酰胺(152.9mg,0.5mmol)，2-(苯亚甲基)吡唑烷-5-酮叶立德(87.1mg,0.5mmol)，三乙胺(69.2μL,0.5mmol)，三氯甲烷(5mL)，室温反应12小时。反应完毕后，浓缩反应液，采用硅胶柱柱层析，所用洗脱剂为3/1(v/v)的石油醚/乙酸乙酯混合液，减压蒸馏除溶剂，得到184.1mg产物10，白色固体，产率83％。
产物10的结构验证数据具体为：M.p.186-188℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ＝7.64-7.30(m,12H),6.98-6.94(m,2H),6.46(brs,1H),5.21(s,1H),5.07(d,J＝10.4Hz,1H),4.80(brs,1H),3.92(s,1H),3.33(brs,1H),3.09(t,J＝10.4Hz,1H),1.82(brs,1H),1.02ppm(brs,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS):δ＝169.8,163.6,157.2,134.6,132.5,130.3,129.9,129.6,129.4,129.2,128.9,128.4,128.2,127.9,125.2,120.6,111.5,83.1,77.3,56.1,52.2,45.0,29.6ppm。
实施例11
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-(2,3-二甲基)苯乙酰胺(151.9mg,0.5mmol)，2-(苯亚甲基)吡唑烷-5-酮叶立德(87.1mg,0.5mmol)，三乙胺(69.2μL,0.5mmol)，三氯甲烷(5mL)，室温反应12小时。反应完毕后，浓缩反应液，采用硅胶柱柱层析，所用洗脱剂为3/1(v/v)的石油醚/乙酸乙酯混合液，减压蒸馏除溶剂，得到185.4mg产物11，白色固体，产率84％。
产物11的结构验证数据具体为：M.p.88-90℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ＝7.41-7.31(m,11H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,2H),6.41(brs,1H),4.03(s,3H),3.87(s,3H),3.35(brs,1H),3.10(t,J＝10.0Hz,1H),1.84(brs,1H),1.03ppm(brs,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS):δ＝168.7,162.1,151.8,146.4,133.7,131.4,129.5,129.3,128.7,128.2,127.9,127.4,127.1,123.1,119.1,111.8,82.0,60.3,54.8,51.7,43.9,28.5ppm。
实施例12
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-(2-氯)苯乙酰胺(155.1mg,0.5mmol)，2-(苯亚甲基)吡唑烷-5-酮叶立德(87.1mg,0.5mmol)，三乙胺(69.2μL,0.5mmol)，三氯甲烷(5mL)，室温反应12小时。反应完毕后，浓缩反应液，采用硅胶柱柱层析，所用洗脱剂为3/1(v/v)的石油醚/乙酸乙酯混合液，减压蒸馏除溶剂，得到185.9mg产物12，白色固体，产率83％。
产物12的结构验证数据具体为：M.p.132-134℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ＝7.75(brs,1H),7.53-7.42(m,4H),7.32-7.27(m,9H),6.49(brs,1H),5.23(s,1H),5.08(d,J＝10.0Hz,1H),4.81(brs,1H),3.42(s,1H),3.14(t,J＝10.4Hz,1H),1.82(brs,1H),1.00ppm(brs,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS):δ＝169.9,162.3,132.2,130.5,134.4,130.0,129.9,129.7,129.3,129.0,128.5,128.1,127.1,83.0,77.4,55.2,44.9,29.3ppm。
实施例13
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-(2-硝基)苯乙酰胺(160.4mg,0.5mmol)，2-(苯亚甲基)吡唑烷-5-酮叶立德(87.1mg,0.5mmol)，三乙胺(69.2μL,0.5mmol)，三氯甲烷(5mL)，室温反应12小时。反应完毕后，浓缩反应液，采用硅胶柱柱层析，所用洗脱剂为3/1(v/v)的石油醚/乙酸乙酯混合液，减压蒸馏除溶剂，得到160.5mg产物13，白色固体，产率70％。
产物13的结构验证数据具体为：M.p.198-200℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ＝8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.69–7.13(m,14H),5.30(s,1H),5.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.59(s,1H),3.55–3.21(m,2H),1.96(brs,1H),1.11ppm(brs,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3,TMS):δ＝170.9,162.0,149.1,145.1,134.2,133.1,132.3,130.6,129.9,129.5,129.4,129.3,128.9,128.4,125.3,83.4,77.4,45.3,29.5ppm。
实施例14
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-(4-甲基)苯乙酰胺(144.9mg,0.5mmol)，2-(苯亚甲基)吡唑烷-5-酮叶立德(87.1mg,0.5mmol)，三乙胺(69.2μL,0.5mmol)，三氯甲烷(5mL)，室温反应12小时。反应完毕后，浓缩反应液，采用硅胶柱柱层析，所用洗脱剂为3/1(v/v)的石油醚/乙酸乙酯混合液，减压蒸馏除溶剂，得到147.5mg产物14，白色固体，产率69％。
产物14的结构验证数据具体为：M.p.193-195℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ＝7.47-7.41(m,5H),7.34-7.30(m,5H),7.25-7.23(m,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),5.85(s,1H),5.15(s,1H),5.03-5.01(m,1H),4.88-4.85(m,1H),3.39(s,1H),3.10(t,J＝6.4Hz,1H),2.35(s,3H),1.84–1.80(m,1H),1.05ppm(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS):δ＝169.7,162.9,138.3,134.6,132.9,132.3,130.3,129.6,129.4,129.3,129.0,128.5,127.9,127.5,82.8,77.3,58.5,44.8,29.4,21.2ppm。
实施例15
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-(4-氟)苯乙酰胺(146.9mg,0.5mmol)，2-(苯亚甲基)吡唑烷-5-酮叶立德(87.1mg,0.5mmol)，三乙胺(69.2μL,0.5mmol)，三氯甲烷(5mL),室温反应12小时。反应完毕后，浓缩反应液，采用硅胶柱柱层析，所用洗脱剂为3/1(v/v)的石油醚/乙酸乙酯混合液，减压蒸馏除溶剂，得到194.2mg产物15，白色固体，产率90％。
产物15的结构验证数据具体为：M.p.168-170℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ＝7.56-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,3H),7.37-7.24(m,7H),7.10-7.04(m,2H),5.86(s,1H),5.16(s,1H),5.03(d,J＝10.8Hz,1H),4.86(d,J＝9.6Hz,1H),3.42(s,1H),3.14(t,J＝10.8Hz,1H),1.85(s,1H),1.05ppm(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS):δ＝169.8,162.8(JC-F＝245.8Hz),162.6,134.4,132.0,131.7(JC-F＝3.4Hz),130.5,129.6,129.5,129.4(JC-F＝3.2Hz),129.1,128.5,127.9,115.6(JC-F＝21.8Hz),82.7,77.3,57.8,44.9,29.4ppm。
实施例16
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-(4-溴)苯乙酰胺(177.3mg,0.5mmol)，2-(苯亚甲基)吡唑烷-5-酮叶立德(87.1mg,0.5mmol)，三乙胺(69.2μL,0.5mmol)，三氯甲烷(5mL)，室温反应12小时。反应完毕后，浓缩反应液，采用硅胶柱柱层析，所用洗脱剂为3/1(v/v)的石油醚/乙酸乙酯混合液，减压蒸馏除溶剂，得到214.2mg产物16，白色固体，产率87％。
产物16的结构验证数据具体为：M.p.161-163℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ＝7.52-7.42(m,7H),7.37-7.23(m,7H),5.84(s,1H),5.14(s,1H),5.02(d,J＝10.8Hz,2H),4.85(d,J＝8.8Hz,2H),3.43(brs,1H),3.14(t,J＝10.8Hz,2H),1.86(brs,1H),1.05ppm(brs,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS):δ＝169.9,162.3,134.8,134.4,132.0,130.5,129.6,129.4,129.3,129.0,128.5,127.8,122.7,82.7,77.3,57.9,44.8,29.3ppm。
实施例17
在干燥的Schlenk管中加入N-苄氧基-2-氯-2-(1-萘)乙酰胺(162.9mg,0.5mmol)，2-(苯亚甲基)吡唑烷-5-酮叶立德(87.1mg,0.5mmol)，三乙胺(69.2μL,0.5mmol)，三氯甲烷(5mL)，室温反应12小时。反应完毕后，浓缩反应液，采用硅胶柱柱层析，所用洗脱剂为3/1(v/v)的石油醚/乙酸乙酯混合液，减压蒸馏除溶剂，得到199.3mg产物17，白色固体，产率86％。
产物17的结构验证数据具体为：M.p.170-171℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ＝8.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝6.8Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.44(m,5H),7.35-7.30(m,7H),6.70(s,1H),5.29(s,1H),5.11(d,J＝10.4Hz,1H),4.96(d,J＝9.2Hz,1H),3.25(d,J＝9.6Hz,1H),3.07(t,J＝10.4Hz,1H),1.68(brs,1H),0.90-0.88ppm(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,TMS):δ＝169.9,163.5,134.6,133.9,132.5,132.2,131.6,130.4,129.6,129.5,129.4,129.0,128.6,128.5,127.9,126.8,126.0,125.9,125.0,124.1,82.9,77.2,55.3,44.9,29.3ppm。
本发明不局限于上述具体的实施方式，本发明可以有各种更改和变化。凡是依据本发明的技术实质对以上实施方式所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物的制备方法，其特征在于，以结构如式I所示的N-烷氧基-2-卤代酰胺和结构如式II所示的偶氮甲碱亚胺为原料，在碱的作用下合成结构如式III所示的吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物；
式中，Ar1为苯基、取代苯基、2-呋喃基、2-噻吩基或萘基，Ar2为苯基、取代苯基、2-呋喃基或2-噻吩基，R1为甲基、乙基或苄基，R2为氢、甲基或苯基。
2.根据权利要求1所述吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述合成的过程为：将所述原料溶于溶剂中，再加入所述碱进行反应，反应结束后浓缩反应液并经柱层析洗脱，减压蒸馏后得到产物。
3.根据权利要求2所述吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述N-烷氧基-2-卤代酰胺、偶氮甲碱亚胺和碱的摩尔比为1:1:1。
4.根据权利要求3所述吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述N-烷氧基-2-卤代酰胺的反应浓度为0.1～0.2mol/L。
5.根据权利要求1所述吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺和/或DMAP。
6.根据权利要求1所述吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱为三乙胺和/或二异丙基乙基胺。
7.根据权利要求2所述吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氧六环和/或甲苯。
8.根据权利要求2所述吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为25～80℃。
9.根据权利要求2所述吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物的制备方法，其特征在于，用于所述洗脱的洗脱剂为体积比3:1的石油醚与乙酸乙酯混合液。
10.根据权利要求1～9任意一项权利要求合成的吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物。
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| CN202210335196.4A CN114591337A (zh) | 2022-03-31 | 2022-03-31 | 一种吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物及其制备方法 |
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| CN202210335196.4A CN114591337A (zh) | 2022-03-31 | 2022-03-31 | 一种吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3,6-二酮衍生物及其制备方法 |
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| WO2010002115A2 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Legochem Bioscience Ltd. | Fxa inhibitors with cyclic amidoxime or cyclic amidrazone as p4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof |
| CN103497193A (zh) * | 2013-09-25 | 2014-01-08 | 武汉大学 | 具有1,2,4-三嗪骨架结构的衍生物及其合成方法 |
| CN104892615A (zh) * | 2015-06-10 | 2015-09-09 | 河南农业大学 | 四氢吡唑酮并三嗪类化合物及制备方法与应用 |
-
2022
- 2022-03-31 CN CN202210335196.4A patent/CN114591337A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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| WO2010002115A2 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Legochem Bioscience Ltd. | Fxa inhibitors with cyclic amidoxime or cyclic amidrazone as p4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HONGCHAO GUO ET AL.: "Enantioselective Copper-Catalyzed [3+3] Cycloaddition of Azomethine Ylides with Azomethine Imines", 《ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION》 * |
| 鲁源等: "3-羟基-7-氧代-5,6-二氢吡唑[3,4-e]并-1,2,4-三嗪的合成", 《化学试剂》 * |
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