CN109761875B

CN109761875B - 一种构建酰胺键的新方法

Info

Publication number: CN109761875B
Application number: CN201910124357.3A
Authority: CN
Inventors: 顾正洋; 夏纪宝; 元思文; 王矿; 张�成; 姜雨淋; 朱裕平
Original assignee: Yancheng Institute of Technology
Current assignee: Yancheng Institute of Technology
Priority date: 2019-02-19
Filing date: 2019-02-19
Publication date: 2022-07-19
Anticipated expiration: 2039-02-19
Also published as: CN109761875A

Abstract

本发明提供了一种构建酰胺键的新方法，主要为利用过渡金属Rh催化有机叠氮形成金属Rh‑氮烯中间体，随后与一氧化碳(CO)作用得到Rh‑异氰酸酯中间体，最后与各种杂芳烃偶联，得到各种杂芳酰胺衍生物。本发明方法原料简单易得，反应条件温和，环境友好，无需任何添加剂；且操作步骤简便，产率较高，反应条件可适用于放大反应，为工业生产奠定了基础。

Description

一种构建酰胺键的新方法

技术领域

本发明属于有机化合物技术领域，具体涉及一种构建酰胺键的新方法。

背景技术

酰胺键是化学品中最重要的部分之一，在化学和制药行业中具有特定的作用。并且酰胺键也是肽和蛋白质中的主要化学连接键。最近，含有酰胺基团的分子在药物，农用化学品，聚合物和材料领域的应用已经增加。因此，开发更经济、高效的构建酰胺合成方法是非常必要的。其中，吲哚酰胺类化合物是一类重要的含氮有机化合物，近年来对其研究取得了迅速发展，使其在各方面有十分重要的应用，尤其是在有机合成和医药领域。在医药领域，已有文献报道吲哚酰胺类化合物还显现出抗菌、抗虫和植物抗毒术等优秀的生物以及医药活性。

传统的构建酰胺键的方法主要通过：(a)酰氯(或者酸)与胺的缩合，这些反应主要受限于较差的原子经济性和需要额外的强路易斯酸活化试剂；(b)过渡金属钯催化芳基卤化物和CO以及胺的氨基羰基化反应，这类反应需要使用芳基卤化物等预先官能化的试剂，同时反应中需要额外的添加剂，如：碱，氧化剂等。

发明内容

本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。

鉴于上述的技术缺陷，提出了本发明。

因此，作为本发明其中一个方面，本发明克服现有技术中存在的不足，提供一种构建酰胺键的新方法。

为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：

一种构建酰胺键的新方法，其包括：加入杂芳烃、有机叠氮、催化剂和溶剂，通入CO反应；减压除溶剂；用淋洗剂柱层析即得杂芳酰胺衍生物。

作为本发明所述构建酰胺键的新方法的一种优选方案，其中：所述杂芳烃为N-甲基吲哚、N-苄基吲哚、吲哚、1,2-二甲基吲哚、N-甲基-2-苯基吲哚、N-甲基-5-溴吲哚、2-甲基吲哚、2-苯基吲哚、5-甲氧基吲哚、6-甲氧基吲哚、5-苄氧基吲哚、吲哚-5-羧酸甲酯、2-甲基-5-甲氧基吲哚、2-苯基-7-氟吲哚、2-苯基-4-氯吲哚、吡咯、N-甲基吡咯中的一种或几种；所述有机叠氮为4-甲基苯磺酰叠氮、苯磺酰叠氮、4-甲氧基苯磺酰叠氮、4-氟苯磺酰叠氮、4-氯苯磺酰叠氮、4-溴苯磺酰叠氮、4-碘苯磺酰叠氮、2-萘磺酰叠氮、3-吡啶磺酰叠氮、苄基磺酰叠氮、丁基磺酰叠氮、丙基磺酰叠氮、乙基磺酰叠氮中的一种或几种；所述催化剂为铑催化剂；所述溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、二噁烷和二甲基甲酰胺中的一种或几种；所述淋洗剂为乙酸乙酯和石油醚。

作为本发明所述构建酰胺键的新方法的一种优选方案，其中：所述杂芳烃为2-甲基-5-甲氧基吲哚、1,2-二甲基吲哚、N-甲基吲哚和吲哚中的一种或几种。

作为本发明所述构建酰胺键的新方法的一种优选方案，其中：所述杂芳烃为2-甲基-5-甲氧基吲哚；所述有机叠氮为对甲基苯磺酰叠氮；所述催化剂为(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体([Rh(cod)Cl]₂)；所述溶剂为乙腈。

作为本发明所述构建酰胺键的新方法的一种优选方案，其中：所述杂芳烃与所述有机叠氮的摩尔比为1∶1.2。

作为本发明所述构建酰胺键的新方法的一种优选方案，其中：所述通入CO反应，其反应时间为10～14h，其反应温度为70℃～90℃。

作为本发明所述构建酰胺键的新方法的一种优选方案，其中：所述通入CO反应，其反应时间为12h，其反应温度为80℃。

作为本发明所述构建酰胺键的新方法的一种优选方案，其中：所述催化剂的用量为所述杂芳烃的5mol％。

作为本发明的另一个方面，本发明制备的杂芳酰胺衍生物，其中：构建的酰胺键位所述杂芳酰胺衍生物于3号碳位。

作为本发明所述利用构建酰胺键的新方法的制备的杂芳酰胺衍生物的一种优选方案，其中：含所述酰胺键的所述杂芳酰胺衍生物的产率为95％。

本发明的有益效果：本发明在制备酰胺衍生物的过程中，以各种杂芳烃、CO以及有机叠氮为原料，原料简单易得，反应条件温和，环境友好，且无需任何添加剂，产率较高。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：

图1为本发明反应原理图。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。

其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。

实施例1：

具有式(I)结构的2-甲基-5-甲氧基-N-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备。

在10mL反应管中加入2-甲基-5-甲氧基吲哚0.5mmol、对甲苯磺酰叠氮0.6mmol，5mol％[Rh(cod)Cl]₂为催化剂，在CO氛围下乙腈溶剂中80℃反应12h，TLC检测反应完全；反应结束后，减压除去溶剂，以乙酸乙酯、石油醚为淋洗剂柱层析，得到具有式(I)结构的2-甲基-5-甲氧基-N-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺淡灰色固体，其产率为95％。

检测制备的上述化合物，检测结果如下所示：

核磁共振氢谱¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.68(s,1H),11.30(s,1H),7.90–7.83(m,2H),7.40–7.33(m,2H),7.18(td,J＝9.0,5.5Hz,2H),6.76–6.67(m,1H),3.68(s,3H),3.47(s,3H),2.31(s,3H)；

核磁共振碳谱¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.7,155.0,144.0,138.2,130.1,129.8,128.1,127.6,112.4,111.6,106.0,102.8,55.7,21.5,14.2；

高分辨率质谱(ESI)：m/z calcd for：[M+Na]⁺381.0879；found 381.0890。

实施例2：

具有式(II)结构的1-N-甲基-N-苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备。

在10mL反应管中加入N-甲基吲哚0.5mmol、苯磺酰叠氮0.6mmol，5mol％[Rh(cod)Cl]₂为催化剂，在CO氛围下乙腈溶剂中80℃反应12h，TLC检测反应完全；反应结束后，减压除去溶剂，以乙酸乙酯、石油醚为淋洗剂柱层析，得到具有式(Ⅱ)结构的1-N-甲基-N-苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺淡灰色固体，其产率为92％。

检测制备的上述化合物，检测结果如下所示：

核磁共振氢谱¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.00(s,1H),8.37(s,1H),8.07–7.96(m,3H),7.65(dt,J＝14.5,6.9Hz,3H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),3.83(s,3H)；

核磁共振碳谱¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ162.2,140.8,137.4,136.0,133.7,129.5,128.0,127.0,123.3,122.3,121.3,111.2,107.0,33.8；

高分辨率质谱(ESI)：m/z calcd for：279.0485；found 279.0482。

实施例3：

具有式(Ⅲ)结构的1,2-二甲基-N-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备

在10mL反应管中加入1,2-二甲基吲哚0.5mmol、对甲苯磺酰叠氮0.6mmol，5mol％[Rh(cod)Cl]₂为催化剂，在CO氛围下乙腈溶剂中80℃反应12h，TLC检测反应完全；反应结束后，减压除去溶剂，以乙酸乙酯、石油醚为淋洗剂柱层析，得到具有式(III)结构的1,2-二甲基-N-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺淡灰色固体，其产率为89％。

检测制备的上述化合物，检测结果如下所示：

核磁共振氢谱¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.64(s,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,2H),7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.53–7.47(m,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.26–7.12(m,2H),3.68(s,3H),2.55(s,3H),2.39(s,3H)；

核磁共振碳谱¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.6,144.6,144.1,138.1,136.6,129.8,128.1,125.7,122.3,121.6,120.2,110.6,106.1,30.1,21.6,12.3；

高分辨率质谱(ESI)：m/z calcd for：[M+H]⁺343.1111；found 343.1117。

实施例4：

具有式(IV)结构的制备1-N-甲基-N-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺，其反应过程如下：

在10mL反应管中加入N-甲基吲哚0.5mmol、对甲苯磺酰叠氮0.6mmol，5mol％[Rh(cod)Cl]₂为催化剂，在CO氛围下乙腈溶剂中80℃反应12h，TLC检测反应完全；反应结束后，减压除去溶剂，以乙酸乙酯、石油醚为淋洗剂柱层析，得到具有式(IV)结构的1-N-甲基-N-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺淡灰色固体，其产率为88％。

检测制备的上述化合物，检测结果如下所示：

核磁共振氢谱¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.88(s,1H),8.36(s,1H),8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),7.21(dt,J＝27.3,7.4Hz,2H),3.83(s,3H),2.36(s,3H)；

核磁共振碳谱¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ162.1,144.2,138.0,137.4,135.9,129.9,128.0,127.0,123.3,122.3,121.3,111.2,107.0,33.8,21.5；

高分辨率质谱(ESI)：m/z calcd for：[M+Na]⁺315.0774；found 315.0792。

实施例5

具有式(V)结构的1-N-甲基-N-正丁基磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备。

在10mL反应管中加入N-甲基吲哚0.5mmol、正丁基磺酰叠氮0.6mmol，5mol％[Rh(cod)Cl]₂为催化剂，在CO氛围下乙腈溶剂中80℃反应12h，TLC检测反应完全；反应结束后，减压除去溶剂，以乙酸乙酯、石油醚为淋洗剂柱层析，得到具有式(V)结构的1-N-甲基-N-正丁基磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺淡灰色固体，其产率为82％。

检测制备的上述化合物，检测结果如下所示：

核磁共振氢谱¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.49(s,1H),8.37(s,1H),8.13(d,J＝7.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.32–7.21(m,2H),3.85(s,3H),3.53(d,J＝6.7Hz,2H),1.68(dd,J＝14.6,8.0Hz,2H),1.41(h,J＝8.3,7.3Hz,2H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H)；

核磁共振碳谱¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.1,137.4,136.0,127.1,123.3,122.4,121.4,111.3,107.0,52.8,33.9,25.6,21.1,13.9；

高分辨率质谱(ESI)：m/z calcd for：[M+Na]⁺317.0930；found 317.0940。

实施例6：

具有式(VI)结构的N-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺的制备。

在10mL反应管中加入吲哚0.5mmol、对甲苯磺酰叠氮0.6mmol，5mol％[Rh(cod)Cl]₂为催化剂，在CO氛围下乙腈溶剂中80℃反应12h，TLC检测反应完全；反应结束后，减压除去溶剂，以乙酸乙酯、石油醚为淋洗剂柱层析，得到具有式(VI)结构的N-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺淡灰色固体，其产率为85％。

检测制备的上述化合物，检测结果如下所示：

核磁共振氢谱¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.95(s,2H),8.37(s,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,2H),7.43(dd,J＝13.3,8.1Hz,3H),7.15(dt,J＝22.8,7.5Hz,2H),2.37(s,3H)；

核磁共振碳谱¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ162.6,144.1,138.1,136.7,132.2,129.9,128.1,126.6,123.2,121.9,121.2,112.7,108.3,21.5；

高分辨率质谱(ESI)：m/z calcd for：[M+H]⁺315.0798；found 315.0795。

实施例7：

在10mL反应管中加入N-甲基吲哚0.5mmol、对甲苯磺酰叠氮0.6mmol，5mol％[Rh(cod)Cl]₂为催化剂，在CO氛围下乙腈溶剂中25℃反应12h，TLC检测反应完全；反应结束后，减压除去溶剂，以乙酸乙酯、石油醚为淋洗剂柱层析，得到具有式(I)结构的1-N-甲基-N-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺淡灰色固体，其产率为10％。

实施例8：

在10mL反应管中加入N-甲基吲哚0.5mmol、对甲苯磺酰叠氮0.6mmol，5mol％[Rh(cod)Cl]₂为催化剂，在CO氛围下乙腈溶剂中80℃反应6h，TLC检测反应完全；反应结束后，减压除去溶剂，以乙酸乙酯、石油醚为淋洗剂柱层析，得到具有式(I)结构的1-N-甲基-N-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺淡灰色固体，其产率为63％。

实施例9：

以N-甲基吲哚0.5mmol、对甲苯磺酰叠氮0.6mmol为原料，加入表1中的溶剂及5mol％催化剂，在CO氛围下，80℃条件下反应12h，TLC检测反应完全。反应结束后，减压除去溶剂，以乙酸乙酯、石油醚为淋洗剂柱层析，得到具有式(I)结构的1-N-甲基-N-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺淡灰色固体。

制得产物的产率具体见下表：

从表中可以看出相同反应条件下，使用过渡金属Co、Ni、Fe、Cu、Pd、Cp等多种类型的催化剂合成杂芳1-N-甲基-N-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺，产率从极少量到80％不等，与本发明实施例2(92％)或实施例4(88％)的产率相差甚远。以[Rh(cod)Cl]₂为催化剂进行反应，在甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺4种溶剂条件下，产物产率从60％到80％不等，显著低于本发明实施例2(92％)或实施例4(88％)的产率。

实施例10：

在10mL反应管中加入N-甲基吲哚0.5mmol、对甲苯磺酰叠氮0.6mmol，2.5mol％[Rh(cod)Cl]₂为催化剂，在CO氛围下乙腈溶剂中80℃反应12h，TLC检测反应完全；反应结束后，减压除去溶剂，以乙酸乙酯、石油醚为淋洗剂柱层析，得到具有式(Ⅱ)结构的1-N-甲基-N-苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺淡灰色固体，其产率为60％。

实施例11：

在10mL反应管中加入N-甲基吲哚0.5mmol、苯基叠氮0.6mmol，5mol％[Rh(cod)Cl]₂为催化剂，在CO氛围下乙腈溶剂中80℃反应12h，TLC检测反应；反应结束后没有得到具有式(VⅡ)结构的1-N-甲基-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺。

实施例12：

在10mL反应管中加入N-甲基吲哚0.5mmol、苯甲酰基叠氮0.6mmol，5mol％[Rh(cod)Cl]₂为催化剂，在CO氛围下乙腈溶剂中80℃反应12h，TLC检测反应；反应结束后没有得到具有式(VIII)结构的N-苯甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺。

本发明中使用的Rh催化剂能够与CO形成Rh-异氰酸酯中间体，且该中间体能与杂芳烃发生C-H键官能化反应。本发明中各底物的3号C位中C-H键最为活泼，具有亲核性，因此本发明所构建的酰胺键具在3号位上。

本发明所使用的催化剂时通过条件优化得出来的最优催化剂，可以得到95％的分离收率，对比其他金属催化剂所得产物的核磁收率，例如用Pd(PPh₃)₄能得到65％的核磁收率、用Co₂(CO)₈能得到20％的核磁收率、用Fe₂Cp₂(CO)₄催化基本得不到目标产物，产率得到了明显的提高。本发明优选的催化剂的催化效果极优，反应产物的产率极高。

应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims

1.一种含酰胺键的杂芳酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：包括，

加入杂芳烃、有机叠氮、催化剂和溶剂，通入CO反应；

减压除溶剂；

用淋洗剂柱层析即得杂芳酰胺衍生物；

所述杂芳烃为2-甲基-5-甲氧基吲哚，有机叠氮为对甲苯磺酰叠氮，杂芳酰胺衍生物为2-甲基-5-甲氧基-N-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺；

所述杂芳烃为N-甲基吲哚，有机叠氮为苯磺酰叠氮，杂芳酰胺衍生物为1-N-甲基-N-苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺；

所述杂芳烃为1 ,2-二甲基吲哚，有机叠氮为对甲苯磺酰叠氮，杂芳酰胺衍生物为1,2-二甲基-N-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺；

所述杂芳烃为N-甲基吲哚，有机叠氮为正丁基磺酰叠氮，杂芳酰胺衍生物为1-N-甲基-N-正丁基磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺；

所述杂芳烃为吲哚，有机叠氮为对甲苯磺酰叠氮，杂芳酰胺衍生物为N-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺；

所述杂芳烃为N-甲基吲哚，有机叠氮为对甲苯磺酰叠氮，杂芳酰胺衍生物为1-N-甲基-N-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲酰胺；

所述催化剂为(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体([Rh(cod)Cl]2)。

2.如权利要求1所述含酰胺键的杂芳酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、二噁烷和二甲基甲酰胺中的一种或几种；所述淋洗剂为乙酸乙酯和石油醚。

3.如权利要求1或2所述含酰胺键的杂芳酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述杂芳烃与所述有机叠氮的摩尔比为1∶1.2。

4.如权利要求3所述含酰胺键的杂芳酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述通入CO反应，其反应时间为10～14h，其反应温度为70°C～90°C。

5.如权利要求1或2所述含酰胺键的杂芳酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述通入CO反应，其反应时间为12h，其反应温度为80°C。

6.如权利要求5所述含酰胺键的杂芳酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述催化剂的用量为所述杂芳烃的5mol％。