CN114213488A - 2’-脱氧鸟苷的多晶型及其制备方法 - Google Patents

2’-脱氧鸟苷的多晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了2'‑脱氧鸟苷多晶型及其制备方法。具体地，本发明提供了如式1所示的化合物的晶型，所述晶型为晶型XM‑B、晶型XM‑C、晶型XM‑D、晶型XM‑F、晶型XM‑G、晶型XM‑H、晶型XM‑I、晶型XM‑J、晶型XM‑K、晶型XM‑L、晶型XM‑M、晶型XM‑N、晶型XM‑O和晶型XM‑P。本发明的2'‑脱氧鸟苷多晶型，是无水物或低水含量，晶型稳定性好，无水或低水含量有利于后续的反应操作。

Description

2’-脱氧鸟苷的多晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及一种2'-脱氧鸟苷的多晶型及其制备方法。
背景技术
病毒、肿瘤危害人类健康，更多有效的抗病毒、抗肿瘤药物亟需开发，2'-脱氧鸟苷作为合成寡脱氧核苷酸等抗病毒、抗肿瘤核酸药物的重要原料及中间体，在制药行业中有广泛应用。
2'-脱氧鸟苷是一种天然的脱氧核苷，可直接用于制备组合脱氧核苷药物或者作为化学试剂用于生化研究；同时可作为中间体用于合成一些抗病毒核苷类药物以及分子标记物。该化合物化学名为：2'-脱氧鸟苷，分子式为：C10H13N5O4，分子量为：267.24，CAS号为：961-07-9，化学结构式如式I所示：
Figure BDA0003494257660000011
2'-脱氧鸟苷在工业中用途之一，是用于制备鸟苷亚磷酰化单体，进而可以制备小核酸药物。在制备鸟苷亚磷酰化单体过程中涉及多步反应，每步反应都需要无水条件，因此需要对反应原料和试剂进行脱水处理。而目前市场在售的2'-脱氧鸟苷均是一水合物，对其评估后发现，采用常规的高温干燥方式处理该一水合物，不仅无法得到无水晶型(即使部分脱水也仍保持一水合物的晶体结构，一接触空气又瞬间吸水)，而且温度过高还可能存在化学降解的风险。如果直接采用一水合物作为后续反应的原料，则不得不在后续反应中增加预脱水步骤，而一般常用的脱水方法包括：(1)物理法——利用DMF、吡啶等与水共沸的溶剂对体系进行多次带蒸除水；(2)化学法——通过加入过量的酸酐来与体系中的水分发生水解反应进行消耗，以实现脱水的目的。无论采用哪种方法，对于整个工艺在绿色环保、经济高效和安全性等方面都有较大的不利影响。如果能开发出性质稳定的2'-脱氧鸟苷无水晶型作为后续反应原料，将能够有效简化工艺操作步骤，在工业化大规模生产中缩短生产周期，降低生产成本，提高工艺的绿色环保和安全性。为克服现有技术的缺点，本申请的发明人意外发现了本发明提供的化合物I的晶型XM-B、晶型XM-C、晶型XM-D、晶型XM-F、晶型XM-G、晶型XM-H、晶型XM-I、晶型XM-J、晶型XM-K、晶型XM-L、晶型XM-M、晶型XM-N、晶型XM-O和晶型XM-P。该晶型含水量低或是无水物，后续工业应用中可避免进行“脱水”处理，能够简化工业操作步骤，提高生产效率。
发明内容
本发明的目的是提供稳定性好、含水量低的2'-脱氧鸟苷多晶型，以满足药物开发和应用的需要。
本发明的另一目的是提供一种制备2'-脱氧鸟苷多晶型的方法。
本发明的第一方面，提供了一种式I所示化合物的晶型，其特征在于
Figure BDA0003494257660000021
所选晶型选自下组：晶型XM-B、晶型XM-C、晶型XM-D、晶型XM-F、晶型XM-G、晶型XM-H、晶型XM-I、晶型XM-J、晶型XM-K、晶型XM-L、晶型XM-M、晶型XM-N、晶型XM-O或晶型XM-P。
在另一优选例中，所述晶型为晶型XM-B，是低水合物。
在另一优选例中，所述晶型XM-B的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.35±0.2°、16.30±0.2°、17.36±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-B的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：15.96±0.2°、21.33±0.2°、22.48±0.2°、27.86±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-B的XRPD图衍射角2θ值在5.35±0.2°、10.63±0.2°、15.96±0.2°、16.30±0.2°、17.36±0.2°、19.04±0.2°、21.33±0.2°、22.48±0.2°、25.39±0.2°、27.86±0.2°、29.06±0.2°、29.83±0.2°、31.14±0.2°、32.17±0.2°、32.76±0.2°、34.03±0.2°、34.59±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-B有1个失重台阶，在60-100℃具有约2.5±0.5％的失重。
在另一优选例中，所述晶型XM-B在90-110℃具有吸热峰，在210-225℃具有熔融吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-B具有基本如表1所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型XM-B具有基本如图1所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-B具有基本如图2所示的TGA谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-B具有基本如图3所示的DSC谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-B具有基本如图4所示的HNMR谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型XM-C，是无水物。
在另一优选例中，所述晶型XM-C的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.36±0.2°、21.81±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-C的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：16.40±0.2°、17.60±0.2°、26.99±0.2°、27.52±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-C的XRPD图衍射角2θ值在5.36±0.2°、8.32±0.2°、13.44±0.2°、15.72±0.2°、16.40±0.2°、17.60±0.2°、19.02±0.2°、20.71±0.2°、21.20±0.2°、21.81±0.2°、22.61±0.2°、23.27±0.2°、24.92±0.2°、26.99±0.2°、27.52±0.2°、28.60±0.2°、29.26±0.2°、31.78±0.2°、33.04±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-C没有失重台阶，在25-150℃具有约2±2％的失重。
在另一优选例中，所述晶型XM-C在210-225℃具有熔融吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-C具有基本如表2所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型XM-C具有基本如图5所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-C具有基本如图6所示的TGA谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-C具有基本如图7所示的DSC谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-C具有基本如图8所示的HNMR谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型XM-D。
在另一优选例中，所述晶型XM-D的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：12.58±0.2°、17.45±0.2°、19.31±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-D的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：8.67±0.2°、11.97±0.2°、24.13±0.2°、24.88±0.2°、27.60±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-D的XRPD图衍射角2θ值在8.67±0.2°、11.97±0.2°、12.58±0.2°、15.05±0.2°、17.45±0.2°、19.31±0.2°、21.17±0.2°、24.13±0.2°、24.88±0.2°、26.28±0.2°、27.60±0.2°、28.88±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-D具有基本如表3所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型XM-D具有基本如图9所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型XM-F。
在另一优选例中，所述晶型XM-F的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：11.63±0.2°、18.67±0.2°、26.66±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-F的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：14.95±0.2°、16.82±0.2°、24.25±0.2°、34.04±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-F的XRPD图衍射角2θ值在11.63±0.2°、12.52±0.2°、14.95±0.2°、16.15±0.2°、16.82±0.2°、18.67±0.2°、19.09±0.2°、20.56±0.2°、23.43±0.2°、23.81±0.2°、24.25±0.2°、25.36±0.2°、26.66±0.2°、27.04±0.2°、28.12±0.2°、29.32±0.2°、30.23±0.2°、30.82±0.2°、34.04±0.2°、34.69±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-F有2个失重台阶，90-120℃具有约7±2％的失重，在120-160℃具有约17±2％的失重。
在另一优选例中，所述晶型XM-F具有基本如表4所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型XM-F具有基本如图10所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-F具有基本如图11所示的TGA谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型XM-G。
在另一优选例中，所述晶型XM-G的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：12.97±0.2°、19.18±0.2°、24.85±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-G的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：17.33±0.2°、24.38±0.2°、25.95±0.2°、27.68±0.2°、28.86±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-G的XRPD图衍射角2θ值在5.22±0.2°、5.63±0.2°、8.72±0.2°、9.27±0.2°、11.94±0.2°、12.97±0.2°、15.34±0.2°、16.31±0.2°、17.33±0.2°、17.83±0.2°、19.18±0.2°、19.62±0.2°、20.82±0.2°、21.24±0.2°、22.19±0.2°、22.75±0.2°、23.20±0.2°、24.38±0.2°、24.85±0.2°、25.95±0.2°、27.26±0.2°、27.68±0.2°、28.86±0.2°、30.00±0.2°、30.77±0.2°、31.58±0.2°、32.82±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-G具有基本如表5所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型XM-G具有基本如图12所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型XM-H。
在另一优选例中，所述晶型XM-H的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：11.69±0.2°、18.77±0.2°、24.30±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-H的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：15.03±0.2°、25.38±0.2°、25.62±0.2°、26.75±0.2°、27.10±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-H的XRPD图衍射角2θ值在10.10±0.2°、11.69±0.2°、12.63±0.2°、15.03±0.2°、16.25±0.2°、16.81±0.2°、17.41±0.2°、18.77±0.2°、19.22±0.2°、20.16±0.2°、20.62±0.2°、21.86±0.2°、22.25±0.2°、23.52±0.2°、23.88±0.2°、24.30±0.2°、25.38±0.2°、25.62±0.2°、26.75±0.2°、27.10±0.2°、28.24±0.2°、29.37±0.2°、30.28±0.2°、30.87±0.2°、32.10±0.2°、32.65±0.2°、34.06±0.2°、34.74±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-H有1个失重台阶，在40-75℃，具有约5±2％的失重。
在另一优选例中，所述晶型XM-H具有基本如表6所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型XM-H具有基本如图13所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-H具有基本如图14所示的TGA谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型XM-I。
在另一优选例中，所述晶型XM-I的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.52±0.2°、17.98±0.2°、22.13±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-I的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：16.55±0.2°、21.33±0.2°、26.90±0.2°、27.46±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-I的XRPD图衍射角2θ值在4.17±0.2°、5.52±0.2°、8.34±0.2°、11.02±0.2°、15.89±0.2°、16.55±0.2°、17.98±0.2°、21.33±0.2°、22.13±0.2°、25.11±0.2°、25.94±0.2°、26.90±0.2°、27.46±0.2°、33.42±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-I有1个失重台阶，在50-95℃，具有约2±2％的失重。
在另一优选例中，所述晶型XM-I具有基本如表7所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型XM-I具有基本如图15所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-I具有基本如图16所示的TGA谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型XM-J。
在另一优选例中，所述晶型XM-J的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.46±0.2°、21.44±0.2°、22.62±0.2°、23.97±0.2°、27.97±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-J的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：16.38±0.2°、20.81±0.2°、21.45±0.2°、27.94±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-J的XRPD图衍射角2θ值在5.46±0.2°、9.77±0.2°、12.90±0.2°、13.57±0.2°、14.02±0.2°、15.94±0.2°、16.38±0.2°、16.79±0.2°、17.45±0.2°、18.37±0.2°、19.16±0.2°、19.75±0.2°、20.20±0.2°、20.81±0.2°、21.44±0.2°、22.62±0.2°、23.97±0.2°、25.34±0.2°、27.97±0.2°、29.15±0.2°、32.25±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-J有2个失重台阶，在50-90℃，具有约1±2％的失重，在90-155℃，具有约16±2％的失重。
在另一优选例中，所述晶型XM-J具有基本如表8所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型XM-J具有基本如图17所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-J具有基本如图18所示的TGA谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型XM-K。
在另一优选例中，所述晶型XM-K的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.34±0.2°、15.74±0.2°、16.32±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-K的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：17.47±0.2°、26.08±0.2°、26.73±0.2°、27.26±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-K的XRPD图衍射角2θ值在5.34±0.2°、15.74±0.2°、16.32±0.2°、16.83±0.2°、17.47±0.2°、20.39±0.2°、21.37±0.2°、21.71±0.2°、22.26±0.2°、24.37±0.2°、25.58±0.2°、26.08±0.2°、26.73±0.2°、27.26±0.2°、28.74±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-K具有基本如表9所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型XM-K具有基本如图19所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型XM-L。
在另一优选例中，所述晶型XM-L的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.27±0.2°、26.76±0.2°、27.71±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-L的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：15.31±0.2°、16.30±0.2°、17.33±0.2°、17.96±0.2°、22.41±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-L的XRPD图衍射角2θ值在5.27±0.2°、9.70±0.2°、10.52±0.2°、13.32±0.2°、15.31±0.2°、16.30±0.2°、17.33±0.2°、17.96±0.2°、22.41±0.2°、23.09±0.2°、26.76±0.2°、27.71±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-L没有失重台阶，在RT-150℃，具有约7±2％的失重。
在另一优选例中，所述晶型XM-L具有基本如表10所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型XM-L具有基本如图20所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-L具有基本如图21所示的TGA谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型XM-M。
在另一优选例中，所述晶型XM-M的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.34±0.2°、15.96±0.2°、26.33±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-M的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：5.96±0.2°、11.97±0.2°、25.71±0.2°、28.54±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-M的XRPD图衍射角2θ值在3.68±0.2°、5.34±0.2°、5.96±0.2°、11.97±0.2°、15.96±0.2°、18.18±0.2°、25.71±0.2°、26.33±0.2°、28.54±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-M具有基本如表11所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型XM-M具有基本如图22所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型XM-N。
在另一优选例中，所述晶型XM-N的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.34±0.2°、26.79±0.2°、27.77±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-N的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：5.84±0.2°、11.77±0.2°、16.85±0.2°、25.07±0.2°、26.17±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-N的XRPD图衍射角2θ值在5.30±0.2°、5.84±0.2°、8.44±0.2°、9.93±0.2°、11.77±0.2°、13.37±0.2°、15.37±0.2°、16.50±0.2°、16.85±0.2°、18.02±0.2°、20.26±0.2°、21.49±0.2°、22.45±0.2°、23.11±0.2°、25.07±0.2°、26.17±0.2°、26.79±0.2°、27.77±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-N具有基本如表12所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型XM-N具有基本如图23所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型XM-O，是无水物。
在另一优选例中，所述晶型XM-O的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：7.39±0.2°、13.55±0.2°、14.86±0.2°、16.07±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-O的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：13.12±0.2°、19.22±0.2°、25.47±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-O的XRPD图衍射角2θ值在7.39±0.2°、13.12±0.2°、13.55±0.2°、14.86±0.2°、16.07±0.2°、17.34±0.2°、19.22±0.2°、20.45±0.2°、21.11±0.2°、22.41±0.2°、22.83±0.2°、23.77±0.2°、24.21±0.2°、25.14±0.2°、25.47±0.2°、27.74±0.2°、27.94±0.2°、28.35±0.2°、29.21±0.2°、30.16±0.2°、31.86±0.2°、32.65±0.2°、34.28±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-O没有失重台阶，在RT-150℃，具有1±1％的失重。
在另一优选例中，所述晶型XM-O在210-225℃具有熔融吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-O具有基本如表13所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型XM-O具有基本如图24所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-O具有基本如图25所示的TGA谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-O具有基本如图26所示的DSC谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-O具有基本如图27所示的HNMR谱图。
在另一优选例中，所述晶型为晶型XM-P。
在另一优选例中，所述晶型XM-P的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.51±0.2°、5.96±0.2°、21.90±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-P的XRPD图包括1个或1个以上选自下组的2θ值：16.39±0.2°、17.94±0.2°、25.01±0.2°、27.05±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-P的XRPD图衍射角2θ值在5.51±0.2°、5.96±0.2°、8.42±0.2°、10.02±0.2°、11.83±0.2°、13.51±0.2°、15.80±0.2°、16.39±0.2°、17.94±0.2°、19.29±0.2°、21.02±0.2°、21.90±0.2°、22.82±0.2°、23.32±0.2°、25.01±0.2°、25.91±0.2°、27.05±0.2°、27.61±0.2°、28.61±0.2°、29.38±0.2°、31.90±0.2°、33.15±0.2°、34.69±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-P具有基本如表14所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型XM-P具有基本如图28所示的XRPD谱图。
本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的晶型的制备方法。
在另一优选例中，所述的晶型为晶型XM-B，其制备方法包括以下步骤：
(1)提供2'-脱氧鸟苷原料于第一溶剂中，混合搅拌至溶液澄清(溶清)；
(2)使溶液浓缩析出固体，收集固体，得到所述晶型XM-B；
或(3)将溶液加到第二溶剂中，使溶液析出固体，收集固体，得到所述晶型XM-B。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂选自醇类溶剂、DMSO、DMF或其组合。
在另一优选例中，所述醇类溶剂选自下组：甲醇。
在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：甲醇、DMSO:甲醇＝1:1(v/v)、DMF:甲醇＝1:1(v/v)。
在另一优选例中，步骤(1)在30～70℃下进行，优选40～70℃。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述2'-脱氧鸟苷原料与第一溶剂的质量(g)/体积(mL)为1:300～500，优选为1:300～400。
在另一优选例中，步骤(2)在20～40℃下进行，优选20～30℃。
在另一优选例中，所述第二溶剂选自下组：四氢呋喃、2-丁酮。
在另一优选例中，步骤(3)在-20～10℃下进行，优选-20～5℃。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述溶液与第二溶剂的体积比为1:3～10，优选为1:6～10。
在另一优选例中，所述的晶型为晶型XM-C，其制备方法包括以下步骤：
(1)提供2'-脱氧鸟苷原料于第一溶剂中，混合搅拌至溶液澄清(溶清)；
(2)降温冷却，收集固体，得到所述晶型XM-C；
所述第一溶剂为甲醇或甲醇/DMSO的混合溶剂。
在另一优选例中，步骤(1)在20～80℃下进行，优选30～70℃。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述2'-脱氧鸟苷原料与第一溶剂的质量(g)/体积(mL)为1:300～500，优选为1:300～400。
在另一优选例中，步骤(2)在0～30℃下进行，优选0～15℃。
在另一优选例中，所述的晶型为晶型XM-J，其制备方法包括以下步骤：
(1)提供2'-脱氧鸟苷原料于第一溶剂中，混合搅拌至溶液澄清(溶清)；
(2)降温冷却，收集固体，得到所述晶型XM-J；
所述第一溶剂为DMSO。
在另一优选例中，步骤(1)在40～70℃下进行，优选50～70℃。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述2'-脱氧鸟苷原料与第一溶剂的质量(g)/体积(mL)为1:3～10，优选为1:5～8。
在另一优选例中，步骤(2)在0～30℃下进行，优选0～15℃。
在另一优选例中，所述的晶型为晶型XM-O，其制备方法包括以下步骤：
(1)提供2'-脱氧鸟苷原料于第一溶剂中，混合搅拌打浆；
(2)收集固体，得到所述晶型XM-O。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂选自醇类溶剂、酮类或酯类等有机溶剂，或者混合溶剂。
在另一优选例中，所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇或异丙醇等。
在另一优选例中，所述酮类溶剂选自下组：丙酮、2-丁酮等。
在另一优选例中，所酯类溶剂选自下组：乙酸乙酯、甲酸乙酯等。
在另一优选例中，步骤(1)在0～100℃下进行，优选30～50℃。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述2'-脱氧鸟苷原料与第一溶剂的质量(g)/体积(mL)为1:2～1000，优选为1:3～50。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有(a)活性成分，所述活性成分为如本发明第一方面所述的式Ⅰ化合物的多晶型物；以及(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物或制剂的剂型选自下组：粉针剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂或注射剂。
本发明的第四方面，提供了一种如如本发明第一方面所述的晶型的用途，所述用途包括：1)制备式Ⅰ化合物或其盐；2)制备用于降低广泛期小细胞肺癌的骨髓抑制发生率的药物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-B的XRPD谱图。
图2显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-B的TGA谱图。
图3显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-B的DSC谱图。
图4显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-B的1H NMR谱图。
图5显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-C的XRPD谱图。
图6显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-C的TGA谱图。
图7显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-C的DSC谱图。
图8显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-C的1H NMR谱图。
图9显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-D的XRPD谱图。
图10显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-F的XRPD谱图。
图11显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-F的TGA谱图。
图12显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-G的XRPD谱图。
图13显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-H的XRPD谱图。
图14显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-H的TGA谱图。
图15显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-I的XRPD谱图。
图16显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-I的TGA谱图。
图17显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-J的XRPD谱图。
图18显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-J的TGA谱图。
图19显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-K的XRPD谱图。
图20显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-L的XRPD谱图。
图21显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-L的TGA谱图。
图22显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-M的XRPD谱图。
图23显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-N的XRPD谱图。
图24显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-O的XRPD谱图。
图25显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-O的TGA谱图。
图26显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-O的DSC谱图。
图27显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-O的H-NMR谱图。
图28显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷的晶型XM-P的XRPD谱图。
图29显示了本发明对比例制备的2'-脱氧鸟苷一水物的XRPD谱图。
图30显示了本发明对比例制备的2'-脱氧鸟苷一水物的TGA谱图。
图31显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷干燥后的固体1的XRPD谱图。
图32显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷干燥后的固体1的TGA谱图。
图33显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷干燥后的固体2的XRPD谱图。
图34显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷干燥后的固体2的TGA谱图。
图35显示了本发明所述的2'-脱氧鸟苷晶型转化关系图。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入地研究，提供了一种式Ⅰ化合物的晶型XM-B、晶型XM-C、晶型XM-D、晶型XM-F、晶型XM-G、晶型XM-H、晶型XM-I、晶型XM-J、晶型XM-K、晶型XM-L、晶型XM-M、晶型XM-N、晶型XM-O或晶型XM-P。这些晶型在稳定性、含水量、引湿性等方面至少存在一方面的优势。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
在本文中，除非特别说明，各缩写均为本领域技术人员所理解的常规含义。
如本文所用，除非特别说明，术语“2'-脱氧鸟苷原料”是指式2'-脱氧鸟苷化合物的各种固体形式(包括本文提及的各种晶型或无定型、公开或未公开的各种文献或专利中提及的晶型或无定型)。
优选地，本发明采用的2'-脱氧鸟苷原料，为根据本发明实施例中提供的制备方法制备的2'-脱氧鸟苷。
如本文所用，“本发明的晶型”是指如本文中所述的晶型XM-B、晶型XM-C、晶型XM-D、晶型XM-F、晶型XM-G、晶型XM-H、晶型XM-I、晶型XM-J、晶型XM-K、晶型XM-L、晶型XM-M、晶型XM-N、晶型XM-O或晶型XM-P。
如本文所用，“缓慢加入”的方式，包括但不限于：逐滴滴加，沿容器壁缓慢加入。
如本文所用，术语“室温”一般指4-30℃，较佳地指25±2℃。
2'-脱氧鸟苷晶型
如本文所用，“本发明的晶型”是指如本文中所述的晶型XM-B、晶型XM-C、晶型XM-D、晶型XM-F、晶型XM-G、晶型XM-H、晶型XM-I、晶型XM-J、晶型XM-K、晶型XM-L、晶型XM-M、晶型XM-N、晶型XM-O或晶型XM-P。
其中，晶型XM-B的XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：5.35±0.2°、15.96±0.2°、16.30±0.2°、17.36±0.2°、21.33±0.2°、22.48±0.2°、27.86±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型XM-B具有基本如图1所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-B具有基本如图2所示的TGA图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-B具有基本如图3所示的DSC图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-B具有基本如图4所示的HNMR图。
所述晶型为XM-C，其XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：5.36±0.2°、16.40±0.2°、17.60±0.2°、21.81±0.2°、26.99±0.2°、27.52±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型XM-C具有基本如图5所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-C具有基本如图6所示的TGA图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-C具有基本如图7所示的DSC图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-C具有基本如图8所示的HNMR图。
所述晶型为XM-D，其XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：8.67±0.2°、11.97±0.2°、12.58±0.2°、17.45±0.2°、19.31±0.2°、24.13±0.2°、24.88±0.2°、27.60±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型XM-D具有基本如图9所示的XRPD图。
所述晶型为XM-F，其XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：11.63±0.2°、14.95±0.2°、16.82±0.2°、18.67±0.2°、24.25±0.2°、26.66±0.2°、34.04±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型XM-F具有基本如图10所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-F具有基本如图11所示的TGA图。
所述晶型为XM-G，其XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：12.97±0.2°、17.33±0.2°、19.18±0.2°、24.38±0.2°、24.85±0.2°、25.95±0.2°、27.68±0.2°、28.86±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型XM-G具有基本如图12所示的XRPD图。
所述晶型为XM-H，其XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：11.69±0.2°、15.03±0.2°、18.77±0.2°、24.30±0.2°、25.38±0.2°、25.62±0.2°、26.75±0.2°、27.10±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型XM-H具有基本如图13所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-H具有基本如图14所示的TGA图。
所述晶型为XM-I，其XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：5.52±0.2°、16.55±0.2°、17.98±0.2°、21.33±0.2°、22.13±0.2°、26.90±0.2°、27.46±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型XM-I具有基本如图15所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-I具有基本如图16所示的TGA图。
所述晶型为XM-J，其XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：5.46±0.2°、21.44±0.2°、22.62±0.2°、23.97±0.2°、27.97±0.2°、16.38±0.2°、20.81±0.2°、21.45±0.2°、27.94±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型XM-J具有基本如图17所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-J具有基本如图18所示的TGA图。
所述晶型为XM-K，其XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：5.34±0.2°、15.74±0.2°、16.32±0.2°、17.47±0.2°、26.08±0.2°、26.73±0.2°、27.26±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型XM-K具有基本如图19所示的XRPD图。
所述晶型为XM-L，其XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：5.27±0.2°、15.31±0.2°、16.30±0.2°、17.33±0.2°、17.96±0.2°、22.41±0.2°、26.76±0.2°、27.71±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型XM-L具有基本如图20所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-L具有基本如图21所示的TGA图。
所述晶型为XM-M，其XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：5.34±0.2°、5.96±0.2°、11.97±0.2°、15.96±0.2°、25.71±0.2°、26.33±0.2°、28.54±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型XM-M具有基本如图22所示的XRPD图。
所述晶型为XM-N，其XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：5.34±0.2°、5.84±0.2°、11.77±0.2°、16.85±0.2°、25.07±0.2°、26.17±0.2°、26.79±0.2°、27.77±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型XM-N具有基本如图23所示的XRPD图。
所述晶型为XM-O，其XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：
7.39±0.2°、13.12±0.2°、13.55±0.2°、14.86±0.2°、16.07±0.2°、19.22±0.2°、25.47±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型XM-O具有基本如图24所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-O具有基本如图25所示的TGA图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-O具有基本如图26所示的DSC图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-O具有基本如图27所示的HNMR图。
所述晶型为XM-P，其XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：5.51±0.2°、5.96±0.2°、21.90±0.2°、16.39±0.2°、17.94±0.2°、25.01±0.2°、27.05±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型XM-P具有基本如图28所示的XRPD图。
在本发明中，除非特别说明，干燥所用的方法为本领域的常规干燥方法，例如在本发明的实施例中干燥是指在常规干燥用烘箱进行真空干燥或常压干燥。一般地，干燥0.1～50h或1～30h。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)本发明所述的2'-脱氧鸟苷晶型XM-B、XM-C和XM-O具有稳定性好、含水量低、引湿性低的优势。
(2)本发明所述的2'-脱氧鸟苷晶型XM-B、XM-C和XM-O有较好的工艺可开发性、适合用于工业生产等性质。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
通用方法
本发明所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：
XRPD图谱测定方法：
方法一：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2 Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源
Figure BDA0003494257660000181
发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.0°，扫描范围：2.0～35.0°。扫描速度0.1s/step，步长0.02°/step。
方法二：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2 Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源
Figure BDA0003494257660000182
发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.0°，扫描范围：2.0～50.0°。扫描速度1s/step，步长0.02°/step。
TGA图谱测定方法：
热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型，20～300℃范围，加热速率10℃/min，氮气流速40mL/min。
DSC图谱测定方法：
差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的TA Q2000型，25～300℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速50mL/min。
1H NMR图谱的测定方法：
核磁共振氢谱(1H-NMR)仪器Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪；频率：400MHz；溶剂：D2O。
实施例1：2'-脱氧鸟苷晶型XM-B的制备
实施例1-1
室温下，在1.2mL甲醇：DMSO＝1:1(1:1，v:v)混合溶剂中加入200mg2'-脱氧鸟苷化合物，70℃搅拌至溶液澄清，然后0.22μm滤膜过滤。在5℃下，将滤液滴入预冷于5℃下的7.2mL的2-丁酮中，磁力搅拌3小时，析出固体。过滤得到固体，所得固体为2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-B。
对所得的2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-B进行XRPD测试，其结果如图1所示，图谱数据见表1；对所得固体进行TGA测试，其结果如图2所示，结果显示，2'-脱氧鸟苷晶型XM-B的TGA图谱中有1个明显失重台阶，在60-100℃具有约2.5±0.5％的失重，约失去0.3～0.5份水。所得固体进行DSC测试，其结果如图3所示；对所得固体进行1H NMR测试，其结果如图4所示。
表1
2θ/° 相对强度
5.35 100.00％
10.63 4.80％
15.96 13.10％
16.30 30.00％
17.36 55.90％
19.04 5.60％
21.33 52.80％
22.48 28.40％
25.39 5.90％
27.86 26.70％
29.06 10.00％
29.83 5.90％
31.14 10.70％
32.17 13.40％
32.76 5.00％
34.03 7.80％
34.59 5.50％
实施例1-2
室温下，在35ml甲醇中加入100mg 2'-脱氧鸟苷化合物，40℃超声至溶清，水泵抽真空浓缩，真空度0.098MPa，室温浓缩45分钟，得到白色固体，所得固体为2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-B。
实施例2：2'-脱氧鸟苷晶型XM-C的制备
实施例2-1
室温下，在3mL甲醇：DMSO＝1:1(1:1，v:v)混合溶剂中加入500mg2'-脱氧鸟苷化合物，60℃搅拌至溶液澄清，然后0.22μm滤膜过滤。滤液置于室温下，快速冷却2小时，析出固体。过滤，所得固体为2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-C。
对所得的2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-C进行XRPD测试，其结果如图5所示，图谱数据见表2。对所得固体进行TGA测试，其结果如图6所示，结果显示，2'-脱氧鸟苷晶型XM-C的TGA图谱中没有失重台阶，提示该晶型为无水物。所得固体进行DSC测试，其结果如图7所示，对所得固体进行1H NMR测试，其结果如图8所示。
表2
2θ/° 相对强度
5.36 100.00％
8.32 1.60％
13.44 1.70％
15.72 4.30％
16.40 22.00％
17.60 8.90％
19.02 3.40％
20.71 2.80％
21.20 3.10％
21.81 37.90％
22.61 1.50％
23.27 1.60％
24.92 3.70％
26.99 29.00％
27.52 20.50％
28.60 3.20％
29.26 7.00％
31.78 3.30％
33.04 5.70％
实施例3：2'-脱氧鸟苷晶型XM-D的制备
实施例3-1
室温下，在3ml甲醇：DMF＝1:1(1:1，v:v)混合溶剂中加入100mg 2'-脱氧鸟苷化合物，快速搅拌至溶清，然后0.22μm滤膜过滤。5℃下，将滤液滴入预冷于5℃下的18mL的四氢呋喃中，磁力搅拌3小时，析出固体，过滤得到固体，所得固体为2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-D。
对所得的2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-D进行XRPD测试，其结果如图9所示，图谱数据见表3。
表3
2θ/° 相对强度
8.67 20.10％
11.97 12.40％
12.58 41.50％
15.05 9.00％
17.45 100.00％
19.31 58.50％
21.17 13.10％
24.13 25.50％
24.88 32.40％
26.28 15.30％
27.60 17.70％
28.88 10.60％
实施例4：2'-脱氧鸟苷晶型XM-F的制备
实施例4-1
室温下，在7mL NMP中加入500mg 2'-脱氧鸟苷化合物。快速搅拌至溶清，然后0.22μm滤膜过滤。5℃下，将滤液滴入预冷于5℃下的42mL的正庚烷中，磁力搅拌3小时，析出固体，过滤得到固体，所得固体为2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-F。
对所得的2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-F进行XRPD测试，其结果如图10所示，图谱数据见表4；对所得固体进行TGA测试，其结果如图11所示，结果显示，2'-脱氧鸟苷晶型XM-F的TGA图谱中有2个明显失重台阶，在90-120℃具有约7±2％的失重，在120-160℃具有约17±3％的失重。
表4
Figure BDA0003494257660000211
Figure BDA0003494257660000221
实施例4-2
在室温下，在3.5mL甲醇：NMP＝1:1(1:1，v:v)混合溶剂加入50mg 2'-脱氧鸟苷化合物。50℃快速搅拌至溶清，然后0.22μm滤膜过滤。将滤液置于-20℃环境中，快速冷却10天，析出固体。过滤，所得固体为2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-F。
实施例5：2'-脱氧鸟苷晶型XM-G的制备
实施例5-1
在室温下，在3.5mL甲醇：DMF＝1:1(1:1，v:v)混合溶剂中加入50mg2'-脱氧鸟苷化合物。快速搅拌至溶清，然后0.22μm滤膜过滤。将滤液置于-20℃下，快速冷却10天，析出固体。过滤，所得固体为2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-G。
对所得的2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-G进行XRPD测试，其结果如图12所示，图谱数据见表5。
表5
Figure BDA0003494257660000222
Figure BDA0003494257660000231
实施例5-2
在室温下，在1.2mL甲醇：DMF＝1:1(1:1，v:v)混合溶剂加入50mg 2'-脱氧鸟苷化合物。70℃快速搅拌至溶清，然后0.22μm滤膜过滤。将滤液置于室温下，快速冷却2小时，析出固体。过滤，所得固体为2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-G。
实施例6：2'-脱氧鸟苷晶型XM-H的制备
实施例6-1
在室温下，在1.7ml甲醇：NMP＝1:1(1:1，v:v)混合溶剂中加入50mg2'-脱氧鸟苷化合物，70℃快速搅拌至溶清，然后0.22μm滤膜过滤。5℃下，将滤液滴入预冷于5℃下的10.2mL的IPAc中，磁力搅拌1天，析出固体，过滤得到固体，所得固体为2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-H。
对所得的2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-H进行XRPD测试，其结果如图13所示，图谱数据见表6；对所得固体进行TGA测试，其结果如图14所示，结果显示，2'-脱氧鸟苷晶型XM-H的TGA图谱中有1个明显失重台阶，在40-80℃具有约5±2％的失重。
表6
2θ/° 相对强度
10.10 1.70％
11.69 48.00％
12.63 22.20％
15.03 30.50％
16.25 10.20％
16.81 28.00％
17.41 4.20％
18.77 100.00％
19.22 16.70％
20.16 6.50％
20.62 21.90％
21.86 5.50％
22.25 4.40％
23.52 6.00％
23.88 25.50％
24.30 67.80％
25.38 35.30％
25.62 46.60％
26.75 33.30％
27.10 38.80％
28.24 13.10％
29.37 9.90％
30.28 6.90％
30.87 4.70％
32.10 3.40％
32.65 3.50％
34.06 23.40％
34.74 6.50％
实施例7：2'-脱氧鸟苷晶型XM-I的制备
实施例7-1
室温下，在1ml甲醇中加入100mg 2'-脱氧鸟苷化合物，磁力搅拌1天，析出固体，过滤，室温烘干，于TGA中通入氮气，130℃加热处理，得到固体，所得固体为2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-I。
对所得的2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-I进行XRPD测试，其结果如图15所示，图谱数据见表7；对所得固体进行TGA测试，其结果如图16所示，结果显示，2'-脱氧鸟苷晶型XM-I的TGA图谱中有1个明显失重台阶，在50-95℃具有约2±2％的失重。
表7
2θ/° 相对强度
4.17 1.80％
5.52 100.00％
8.34 1.80％
11.02 2.60％
15.89 7.20％
16.55 20.50％
17.98 23.70％
21.33 10.50％
22.13 29.50％
25.11 9.50％
25.94 3.40％
26.90 22.20％
27.46 12.50％
33.42 5.10％
实施例8：2'-脱氧鸟苷晶型XM-J的制备
实施例8-1
室温下，在1mLDMSO中加入200mg 2'-脱氧鸟苷化合物，70℃搅拌至溶液澄清，然后0.22μm滤膜过滤。室温冷却3小时，析出固体。过滤，所得固体为2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-J。
对所得的2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-J进行XRPD测试，其结果如图17所示，图谱数据见表8；对所得固体进行TGA测试，其结果如图18所示，结果显示，2'-脱氧鸟苷晶型XM-J的TGA图谱中有2个明显失重台阶，在50-95℃具有约1±2％的失重，在95-155℃具有约16±2％的失重。该晶型为0.5分子DMSO溶剂合物。对所得固体进行1H NMR测试，具体出峰如下：1H NMR(400MHz,D2O)δ7.98(s,1H),6.29(t,J＝6.9Hz,1H),4.62(dt,J＝6.5,3.4Hz,1H),4.12(dd,J＝8.0,3.5Hz,1H),3.78(qd,J＝12.5,4.2Hz,2H),2.82–2.74(m,1H),2.73(s,3H),2.51(ddd,J＝14.1,6.4,3.6Hz,1H)。
表8
Figure BDA0003494257660000251
Figure BDA0003494257660000261
实施例9：2'-脱氧鸟苷晶型XM-K的制备
实施例9-1
室温下，在2ml甲醇中加入200mg 2'-脱氧鸟苷化合物，室温下磁力搅拌。搅拌1小时后，过滤得到固体，空气中放置3天，所得固体为2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-K。
对所得的2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-K进行XRPD测试，其结果如图19所示，图谱数据见表9。
表9
Figure BDA0003494257660000262
Figure BDA0003494257660000271
实施例10：2'-脱氧鸟苷晶型XM-L的制备
实施例10-1
室温下，在50ml甲醇中加入5g 2'-脱氧鸟苷化合物，室温下磁力搅拌。搅拌1小时后，过滤得到固体，通氮气吹60分钟，在相对湿度为45％的环境下诱导1天，所得固体为2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-L。
对所得的2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-L进行XRPD测试，其结果如图20所示，图谱数据见表10；对所得固体进行TGA测试，其结果如图21所示，结果显示，2'-脱氧鸟苷晶型XM-L的TGA图谱中没有失重台阶，在RT-150℃具有约7±2％的失重。
表10
2θ/° 相对强度
5.27 100.00％
9.70 8.00％
10.52 6.70％
13.32 8.70％
15.31 21.00％
16.30 18.30％
17.33 21.80％
17.96 17.90％
22.41 17.00％
23.09 13.10％
26.76 51.00％
27.71 37.40％
实施例11：2'-脱氧鸟苷晶型XM-M的制备
实施例11-1
室温下，在50ml甲醇中加入5g 2'-脱氧鸟苷化合物，室温下磁力搅拌。搅拌1小时后，过滤得到固体，通氮气吹30分钟，在相对湿度为92.5％的环境下诱导4小时，所得固体为2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-M。
对所得的2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-M进行XRPD测试，其结果如图22所示，图谱数据见表11。
表11
2θ/° 相对强度
3.68 21.90％
5.34 100.00％
5.96 34.50％
11.97 23.40％
15.96 54.80％
18.18 20.40％
25.71 36.60％
26.33 76.50％
28.54 43.70％
实施例12：2'-脱氧鸟苷晶型XM-N的制备
实施例12-1
室温下，在50ml甲醇中加入5g 2'-脱氧鸟苷化合物，室温下磁力搅拌。搅拌1小时后，过滤得到固体，通氮气吹60分钟，在相对湿度为92.5％的环境下诱导1天，所得固体为2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-N。
对所得的2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-N进行XRPD测试，其结果如图23所示。
表12
Figure BDA0003494257660000281
Figure BDA0003494257660000291
实施例13：2'-脱氧鸟苷晶型XM-O的制备
实施例13-1晶种的制备
15℃，在15ml甲醇中加入500mg 2'-脱氧鸟苷化合物，室温搅拌5天后，过滤，所得固体为2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-O。
对所得的2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-O进行XRPD测试，其结果如图24所示，图谱数据见表13；对所得固体进行TGA测试，其结果如图25所示，结果显示，2'-脱氧鸟苷晶型XM-O的TGA图谱中没有失重台阶，在RT-150℃具有约1±1％的失重，提示其为无水物。所得固体进行DSC测试，其结果如图26所示，对所得固体进行1H NMR测试，其结果如图27所示。
表13
Figure BDA0003494257660000292
Figure BDA0003494257660000301
实施例13-2
室温条件下，在15ml甲醇中加入500mg 2'-脱氧鸟苷化合物，加入10wt％晶型XM-O晶种，40℃搅拌2小时，过滤，所得固体为2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-O。
实施例13-3
室温条件下，在15ml甲醇中加入500mg 2’-脱氧鸟苷化合物，加入5wt％晶型XM-O晶种，40℃搅拌3小时，过滤，所得固体为2’-脱氧鸟苷化合物晶型XM-O。
实施例13-4
15℃，在25ml甲醇中加入5g 2’-脱氧鸟苷化合物，加入1wt％晶型XM-O晶种，室温搅拌30小时，过滤，所得固体为2’-脱氧鸟苷化合物晶型XM-O。
实施例13-5
室温条件下，在50ml甲醇中加入5g 2’-脱氧鸟苷化合物，加入1wt％晶型XM-O晶种，40℃搅拌6小时，过滤，所得固体为2’-脱氧鸟苷化合物晶型XM-O。
实施例13-6
室温条件下，在50ml甲醇中加入5g 2’-脱氧鸟苷化合物，加入1wt％晶型XM-O晶种，50℃搅拌4小时，过滤，所得固体为2’-脱氧鸟苷化合物晶型XM-O。
实施例14：2'-脱氧鸟苷晶型XM-P的制备
实施例14-1
室温下，在50ml甲醇中加入5g 2'-脱氧鸟苷化合物，室温下磁力搅拌。搅拌1天后，过滤得到固体，所得固体为2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-P，室温烘干，所得固体为2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-C。
对所得的2'-脱氧鸟苷化合物晶型XM-P进行XRPD测试，其结果如图28所示，图谱数据见表14。
表14
Figure BDA0003494257660000302
Figure BDA0003494257660000311
实施例15：晶型XM-B、XM-C、XM-K、XM-L、XM-M、XM-N、XM-O混悬竞争实验
室温条件下，在甲醇中加入晶型XM-B、XM-C、XM-K、XM-L、XM-M、XM-N和XM-O(质量比1:1:1:1:1:1:1)打浆，40℃搅拌24小时，过滤，固体检测XRPD，固体40℃真空干燥24小时，XRPD结果为晶型XM-O。
对比实施例
对比例1
取市售(上海皓鸿)2'-脱氧鸟苷一水物样品，进行XRPD和TGA检测。XRPD图见附图29。TGA图谱见附图30。TGA有两个失重台阶，55～110℃，失去约4.102％的结晶水，110～170℃，失去约2.841％的结晶水，水分7.2％。
取150mg上述的2'-脱氧鸟苷一水物，置于65℃烘箱中，真空干燥5小时，得到固体1。氮气封装放置1天，继续放入65℃真空干燥6小时，得到固体2。固体2在空气放置后，XRD图与附图29完全一致。
对所得固体1进行XRPD测试，其结果如图31所示，图谱数据见表15；对所得固体1进行TGA测试，其结果如图32所示，结果显示，固体1的TGA图谱有失重台阶，在RT-150℃失去2.926％的结晶水。
表15
2θ/° 相对强度
2.99 1.00％
5.97 100.00％
8.53 6.80％
8.91 7.10％
10.00 1.50％
11.99 44.20％
14.39 4.80％
14.91 1.90％
16.98 7.50％
17.92 5.40％
18.42 5.30％
19.61 3.90％
20.35 3.60％
20.91 6.10％
25.19 4.30％
对所得固体2进行XRPD测试，其结果如图33所示，图谱数据见表16；对所得固体2进行TGA测试，其结果如图34所示，结果显示，固体2的TGA图谱中有失重台阶，在RT-150℃失去4.709％的结晶水。
表16
Figure BDA0003494257660000321
Figure BDA0003494257660000331
综上信息，2'-脱氧鸟苷一水合物晶型无法通过干燥的方法得到无水物，且干燥后的固体不稳定，容易吸湿回到一水物的状态。
对本发明所述的2'-脱氧鸟苷晶型之间的转化关系进行了研究，结果如图35。
效果实施例
1、稳定性考察
将本发明的晶型XM-B(实施例1-1)、晶型XM-C(实施例2-1)、晶型XM-O(实施例13-1)样品分别敞口放置在室温下的10％RH、30％RH、45％RH、75％RH和92％RH不同湿度条件，以及45℃/75％RH和60℃/92.5％RH下，分别对放置后的样品不同时间取样，并检测XRPD、水分和纯度，稳定性数据如表17、表18、表19所示。
表17晶型XM-B的稳定性
Figure BDA0003494257660000332
Figure BDA0003494257660000341
表18晶型XM-C的稳定性
Figure BDA0003494257660000342
表19晶型XM-O的稳定性
Figure BDA0003494257660000351
从上述实施例可以发现，本发明的晶型XM-B、晶型XM-C和晶型XM-O在RT/10％RH～RT/60％RH条件下，晶型稳定性和化学稳定性良好。其中，晶型XM-C和晶型XM-O水分含量低，晶型XM-O吸湿性小且在RT/75％RH条件下晶型稳定性和化学稳定性较好，具备明显的含水量低优势。
2、引湿性考察
按中国药典方法，对晶型XM-C和晶型XM-O进行引湿性测试。具体步骤：
1.取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)，于试验前一天置于人工气候箱(设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％)内，精密称定重量(m1)。
2.分别取上述晶型固体，平铺于称量瓶中，厚度约为1mm，精密称定重量(m2)。
3.将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。
4.盖好称量瓶盖子，精密称定重量(m3)。
引湿增重百分率＝(m3-m2)/(m2-m1)×100％。
结果见表20。
表20
晶型 引湿增重百分率
晶型XM-C(实施例2) 12％
晶型XM-O(实施例13) 0.4％
讨论
(1)本发明的晶型在稳定性、化学稳定性、吸湿性和含水量等方面中的至少一方面上存在优势。
(2)本发明的晶型制备方法简单，且具有放大可行性，同时操作简便易行，成本低廉，适用于药物研发和工业化生产中。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如式Ⅰ化合物的多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物选自下组：晶型XM-B、晶型XM-C、晶型XM-D、晶型XM-F、晶型XM-G、晶型XM-H、晶型XM-I、晶型XM-J、晶型XM-K、晶型XM-L、晶型XM-M、晶型XM-N、晶型XM-O或晶型XM-P
Figure FDA0003494257650000011
在另一优选例中，所述的式I化合物不含结晶水，或为溶剂合物，或为低水合物。
2.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物选自下组：晶型XM-O、晶型XM-C、晶型XM-B；
其中，所述晶型XM-O的X射线粉末衍射图谱包括2个或2个以上选自下组的2θ值：7.39±0.02°、13.55±0.02°、14.86±0.02°、16.07±0.02°；
所述晶型XM-C的X射线粉末衍射图谱包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.36±0.02°、21.81±0.02°；
所述晶型XM-B的X射线粉末衍射图谱包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.35±0.02°、16.30±0.02°、17.36±0.02°。
3.如权利要求1或2所述的式Ⅰ化合物的多晶型物，其特征在于，所述晶型XM-O具有选自下组的一个或者多个特征：
1)所述晶型XM-O的XRPD图还包括1个或1个以上选自下组的2θ值：13.12±0.02°、19.22±0.02°、25.47±0.02°；
2)所述晶型XM-O具有基本如图24所示的XRPD谱图；
3)所述晶型XM-O具有基本如图25所示的TGA谱图；
4)所述晶型XM-O具有基本如图26所示的DSC谱图；
5)所述晶型XM-O具有基本如图27所示的HNMR谱图；
6)所述晶型XM-O没有失重台阶，在RT-150℃，失去1±1％游离溶剂；
7)所述晶型XM-O在210-225℃具有熔融吸热峰；
较佳地，所述晶型XM-O的XRPD图衍射角2θ值在7.39±0.02°、13.12±0.02°、13.55±0.02°、14.86±0.02°、16.07±0.02°、17.34±0.02°、19.22±0.02°、20.45±0.02°、21.11±0.02°、22.41±0.02°、22.83±0.02°、23.77±0.02°、24.21±0.02°、25.14±0.02°、25.47±0.02°、27.74±0.02°、27.94±0.02°、28.35±0.02°、29.21±0.02°、30.16±0.02°、31.86±0.02°、32.65±0.02°、34.28±0.02°处有特征峰。
4.如权利要求1或2所述的式Ⅰ化合物的多晶型物，其特征在于，所述晶型XM-C具有选自下组的一个或者多个特征：
1)所述晶型XM-C的XRPD图还包括1个或1个以上选自下组的2θ值：16.40±0.02°、17.60±0.02°、26.99±0.02°、27.52±0.02°；
2)所述晶型XM-C具有基本如图5所示的XRPD谱图；
3)所述晶型XM-C具有基本如图6所示的TGA谱图；
4)所述晶型XM-C具有基本如图7所示的DSC谱图；
5)所述晶型XM-C具有基本如图8所示的HNMR谱图；
6)所述晶型XM-C没有失重台阶，在25-150℃具有约2±2％的失重，失去游离的溶剂；
7)所述晶型XM-C在210-225℃具有熔融吸热峰；
较佳地，所述晶型XM-C的XRPD图衍射角2θ值在5.36±0.02°、8.32±0.02°、13.44±0.02°、15.72±0.02°、16.40±0.02°、17.60±0.02°、19.02±0.02°、20.71±0.02°、21.20±0.02°、21.81±0.02°、22.61±0.02°、23.27±0.02°、24.92±0.02°、26.99±0.02°、27.52±0.02°、28.60±0.02°、29.26±0.02°、31.78±0.02°、33.04±0.02°处有特征峰。
5.如权利要求1或2所述的式Ⅰ化合物的多晶型物，其特征在于，所述晶型XM-B具有选自下组的一个或者多个特征：
1)所述晶型XM-B的XRPD图还包括1个或1个以上选自下组的2θ值：15.96±0.02°、21.33±0.02°、22.48±0.02°、27.86±0.02°；
2)所述晶型XM-B具有基本如图1所示的XRPD谱图；
3)所述晶型XM-B具有基本如图2所示的TGA谱图；
4)所述晶型XM-B具有基本如图3所示的DSC谱图；
5)所述晶型XM-B具有基本如图4所示的HNMR谱图；
6)所述晶型XM-B有1个失重台阶，在60-100℃具有约2.5±0.5％的失重，失去结晶水；
7)所述晶型XM-B在90-110℃具有吸热峰，脱去结晶水，在210-225℃具有熔融吸热峰；
较佳地，所述晶型XM-B的XRPD图衍射角2θ值在5.35±0.02°、10.63±0.02°、15.96±0.02°、16.30±0.02°、17.36±0.02°、19.04±0.02°、21.33±0.02°、22.48±0.02°、25.39±0.02°、27.86±0.02°、29.06±0.02°、29.83±0.02°、31.14±0.02°、32.17±0.02°、32.76±0.02°、34.03±0.02°、34.59±0.02°处有特征峰。
6.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的多晶型物，其特征在于，所述晶型选自下组：晶型XM-D、晶型XM-F、晶型XM-G、晶型XM-H、晶型XM-I、晶型XM-J、晶型XM-K、晶型XM-L、晶型XM-M、晶型XM-N、晶型XM-P，
其中，所述晶型XM-D的X射线粉末衍射图谱包括2个或2个以上选自下组的2θ值：12.58±0.02°、17.45±0.02°、19.31±0.02°；
所述晶型XM-F的X射线粉末衍射图谱包括2个或2个以上选自下组的2θ值：11.63±0.02°、18.67±0.02°、26.66±0.02°；
所述晶型XM-G的X射线粉末衍射图谱包括2个或2个以上选自下组的2θ值：12.97±0.02°、19.18±0.02°、24.85±0.02°；
所述晶型XM-H的X射线粉末衍射图谱包括2个或2个以上选自下组的2θ值：11.69±0.02°、18.77±0.02°、24.30±0.02°；
所述晶型XM-I的X射线粉末衍射图谱包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.52±0.02°、17.98±0.02°、22.13±0.02°；
所述晶型XM-J的X射线粉末衍射图谱包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.46±0.02°、21.44±0.02°、22.62±0.02°、23.97±0.02°、27.97±0.02°；
所述晶型XM-K的X射线粉末衍射图谱包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.34±0.02°、15.74±0.02°、16.32±0.02°；
所述晶型XM-L的X射线粉末衍射图谱包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.27±0.02°、26.76±0.02°、27.71±0.02°；
所述晶型XM-M的X射线粉末衍射图谱包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.34±0.02°、15.96±0.02°、26.33±0.02°；
所述晶型XM-N的X射线粉末衍射图谱包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.34±0.02°、26.79±0.02°、27.77±0.02°；
所述晶型XM-P的X射线粉末衍射图谱包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.51±0.02°、5.96±0.02°、21.90±0.02°。
7.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的多晶型物的制备方法，其特征在于，
包括步骤：(1)提供2'-脱氧鸟苷原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂进行析晶，收集析出固体处理，得到所述晶型；或者
包括步骤：(2)提供2'-脱氧鸟苷原料于第一溶剂中的溶液，对所述溶液进行处理，得到固体，收集所得固体得到所述晶型；
较佳地，所述处理包括下组中的一个或多个步骤：搅拌、搅拌打浆、浓缩、降温冷却、淋洗、干燥。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
(a)活性成分，所述活性成分为如权利要求1-6任一项中所述的式Ⅰ化合物的多晶型物；和(b)药学上可接受的载体。
9.一种如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的多晶型物的用途，其特征在于，用于制备用于降低广泛期小细胞肺癌的骨髓抑制发生率的药物。
10.如权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备用于降低广泛期小细胞肺癌的骨髓抑制发生率的药物。
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