CN111153818A - 一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物i的方法 - Google Patents

一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物i的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于制备叔丁胺衍生物的方法，涉及药物合成领域，包括以下步骤，步骤一：制备镁‑胺复合物，向非质子溶剂中加入卤化镁、叔丁胺A，在0～15℃的温度条件下，混合搅拌反应0.5～1.5h，制得混合液A；步骤二：向步骤一中制得的混合液A中，加入化合物B，搅拌反应8h以上，制得混合液B；步骤三：向步骤二中制得的混合液B中补充加入叔丁胺D，在50～70℃条件下，搅拌反应24～48h，制得叔丁胺衍生物I；通过控制复合物的制备温度、叔丁胺的添加方式以及开环反应的时间，可以有效的控制反应中出现的固化现象以及副产物增加的情况。

Description

一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物I的方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物的方法。
背景技术
化合物A为磷酸奥司他韦(Oseltamlvir Phosphate),商品名达菲，化学名为(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-l-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐，是由一种病毒神经氨酸酶抑制剂，可作用于流感病毒感染的所有环节，阻碍流感病毒毒株的复制，临床上用于治疗A型和B型流行性感冒。
Figure RE-GDA0002439842320000011
已知下文中的化合物I适用于制备神经氨酸酶抑制剂化合物A的中间体。专利CN100545145C公开了一种用于制备化合物I的方案A，包括向化合物B中加入过量的叔丁胺和氯化镁。经研究发现，专利CN100545145C公开的化合物I 的制备方法中，产生的胺-镁复合物会导致体系固化，搅拌困难，无法避免，同时，会导致副产物的产生，降低化合物I的纯度。
方案A
Figure 960430DEST_PATH_GDA0002439842320000012
发明内容
本发明的目的是解决现有制备神经氨酸酶抑制剂达菲的中间体叔丁胺衍生物存在的问题，提供一种用于制备叔丁胺衍生物的方法，通过控制复合物的制备温度、叔丁胺的添加方式以及开环反应的时间，可以有效的控制反应中出现的固化现象以及副产物增加的情况。
为了实现以上目的，本发明采用的技术方案是：一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物I的方法，包括以下步骤：
步骤一：制备镁-胺复合物，向非质子溶剂中加入卤化镁、叔丁胺A，在0～ 15℃的温度条件下，混合搅拌反应0.5～1.5h，制得混合液A；
步骤二：向步骤一中制得的混合液A中，加入化合物B，搅拌反应8h以上，制得混合液B；
步骤三：向步骤二中制得的混合液B中补充加入叔丁胺D，在50～70℃条件下，搅拌反应24～48h，制得叔丁胺衍生物I；
其中化合物B的结构式为：
Figure RE-GDA0002439842320000021
其中以摩尔当量计算，卤化镁、化合物B、叔丁胺C、补充加入的叔丁胺D 的摩尔当量比为0.8～1.0:1：1.0～1.2：1.5～1.7；
其中叔丁胺衍生物I的结构式为：
Figure RE-GDA0002439842320000031
其中，Et表示乙基，tBu表示叔丁基。
为了进一步优化本发明，可优先采用以下技术方案：
优选的，步骤一中所述非质子溶剂选用四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙 酯、乙酸丁酯、乙腈、甲苯、二氯甲烷中的一种或其混合物。
优选的，所述非质子溶剂为甲苯。
优选的，步骤一中所述卤化镁选用氯化镁、溴化镁中的一种。
优选的，步骤三中所述反应温度为60℃。
一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物I的方法，包括以下步骤：
步骤一：制备镁-胺复合物，向甲苯中加入氯化镁、叔丁胺A，在0～15℃的 温度条件下，混合搅拌反应0.5～1.5h，制得混合液A；
步骤二：向步骤一中制得的混合液A中，加入化合物B，搅拌反应8h以上， 制得混合液B；
步骤三：向步骤二中制得的混合液B中补充加入叔丁胺D，在50～70℃条件 下，搅拌反应24～48h，制得叔丁胺衍生物I；
其中化合物B的结构式为：
Figure 205467DEST_PATH_GDA0002439842320000032
其中以摩尔当量计算，氯化镁、化合物B、叔丁胺C、补充加入的叔丁胺D 的摩尔当量比为0.8～1.0:1：1.0～1.2：1.5～1.7；
其中叔丁胺衍生物I的结构式为：
Figure 985204DEST_PATH_GDA0002439842320000041
其中，Et表示乙基，tBu表示叔丁基。
一种利用中间体叔丁胺衍生物I制备达菲的方法，包括以下步骤：
步骤一：将上述制得的中间体叔丁胺衍生物I的氨基醇，经磺酰化、闭环 反应转化为化合物E的氮丙啶；
步骤二：用二烯丙基胺开环进攻化合物E的氮丙啶，转化为化合物F的二 取代氨基化合物；
步骤三：将化合物F的二取代氨基化合物，用乙酰化试剂转化为化合物G 的乙酰二取代氨基化合物及其盐；
步骤四：将化合物G的乙酰二取代氨基化合物及其盐，经三氟乙酸作用脱 去叔丁基脱去叔丁基，转化为化合物H：
步骤五：将化合物H催化去烯丙基化，然后经磷酸作用转化为药用形式的 化合物A达菲；
其中，化合物E的结构式为：
Figure 380413DEST_PATH_GDA0002439842320000051
其中，化合物F的结构式为：
Figure 194786DEST_PATH_GDA0002439842320000052
其中，化合物G的结构式为：
Figure 17248DEST_PATH_GDA0002439842320000053
其中，化合物H的结构式为：
Figure 284281DEST_PATH_GDA0002439842320000054
其中，化合物A的结构式为：
Figure 545498DEST_PATH_GDA0002439842320000055
其中，Et表示乙基，tBu表示叔丁基，Ac表示乙酰基。
本发明的有益效果是：根据本发明方法，通过控制复合物的制备温度、叔 丁胺的添加方式以及开环反应的时间，可以有效的控制反应中出现的固化现象 以及副产物增加的情况，可以避免常规方法中反应体系固化及副产物增加的情 况，可以以90％以上的收率稳定制备纯度在95％以上的化合物I，化合物I可用 于达菲合成的中间体；因此本方法可用于制备达菲，达菲可用作病毒神经氨酸 酶抑制剂，用于A型和B型流行感冒的治疗。
附图说明
图1为化合物I的1H-NMR图谱；
图2为化合物A的1H-NMR图谱；
图3为条件(1)反应终点HPLC监控图谱；
图4为条件(2)反应终点HPLC监控图谱；
图5为条件(3)反应终点HPLC监控图谱；
图6为条件(4)反应终点HPLC监控图谱；
图7为条件(5)反应终点HPLC监控图谱；
图8为条件(6)反应终点HPLC监控图谱；
图9为条件(7)反应终点HPLC监控图谱；
图10为条件(8)反应终点HPLC监控图谱；
图11为条件(9)反应终点HPLC监控图谱；
图12为条件(10)反应终点HPLC监控图谱；
图13为实施例1反应终点HPLC监控图谱；
图14为实施例2反应终点HPLC监控图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。下述实施例中所采用的化合物B可通过Organic ProcessResearch&Development 1999,3,266-274中公开的方法进行制备。
参考例1：(3R，4S，5R)-5-(叔丁基氨基)-4-羟基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯(1)(专利CN100545145C中公开的制备化合物1的常规方法)
加入20.22g氯化镁(212.33mmol，0.9当量)、25.88g叔丁胺(353.88mmol， 1.5当量)和120ml甲苯，搅拌6小时，此期间体系严重固化。将60.00g化合物B(235.92mmol)和150ml甲苯的溶液在25℃下加入体系中，升温至50℃，反应8小时。补加20.71g叔丁胺(283.10mmol，1.2当量)继续反应12小时。
停止加热，降温至20～25℃，缓慢滴加210ml 10％柠檬酸调，分液，有机相45℃减压浓缩至干。得到棕色油状物化合物1：69.30g，收率：89.70％。用硅胶柱层析法分离制备分析样品，结构信息如下：
表[1]化合物1的1H-NMR数据(CDCl3)
Figure RE-GDA0002439842320000071
Figure RE-GDA0002439842320000081
参考例2：(1R，5R，6R)-7-(叔丁基)-5-(戊-3-基氧基)-7-氮杂双环[4.1.0] 庚-3-烯-3-羧酸乙酯(2)
加入65.00g化合物1(198.50mmol)和240ml甲苯，降温至0-5℃，氮气置换，缓慢滴加24.33g甲磺酰氯(212.40mmol，1.07当量)，控温5-10℃搅拌1 小时，降温0-5℃缓慢滴加40.77g三乙胺(402.95mmol，2.03当量)，继续搅拌 0.5小时，升温至70℃反应3小时。
后处理：降温至10-15℃，滴加碳酸钾水溶液(27.71g碳酸钾溶于98ml水)。分液，有机相45℃减压浓缩至干，得61.20g棕色油状物化合物2，收率99.70％。
参考例3：(3R，4R，5S)-4-(叔丁基氨基)-5-(二烯丙基氨基)-3-(戊 -3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯(3)
加入55.00g化合物2(177.74mmol)、23.30g二烯丙基胺(239.95mmol， 1.35当量)和34.86g苯磺酸(220.40mmol，1.24当量)，升温至120℃，反应 5.5h。
降温，加入82.5ml甲苯，继续降温至5-10℃，缓慢加入8.96g氢氧化钠与 110ml水配制的NaOH溶液，加毕，分液。有机相用1N盐酸调pH＝7-8，分液，有机相40℃减压浓缩至干，得61.30g棕色油状物化合物3，收率：84.82％。
参考例4：(3R，4R，5S)-4-(N-(叔丁基)乙酰氨基)-5-(二烯丙基氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯盐酸盐(4)
加入50.00g化合物3(108.55mmol)、54.75g醋酸酐(536.26mmol，4.94 当量)和14.93g乙酸钠(181.99mmol，1.48当量)，升温至110-115℃，搅拌4 小时。
降温，加入200ml正庚烷，将反应液降温至0-5℃，缓慢滴加48.83gNaOH 与150ml水配置的NaOH溶液，分液，水相用100ml正庚烷萃取2次，合并有机相，45℃减压浓缩至干。得55.90g棕黑色油状物；
向油状物中加入98ml无水乙醇，滴加19.46g乙醇-氯化氢溶液成盐，过滤，得37.13g土黄色固体化合物4，收率：62.25％。
参考例5：(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(二烯丙基氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯(5)
加入17.00g化合物4(35.04mmol)和24.00ml三氟乙酸升温至50℃，搅拌反应1.5h。加入24ml×2甲苯减压浓缩至干，向旋干油状物加入48ml甲苯降温 -5-0℃，缓慢滴加5.30gNaOH与10ml纯化水配置的NaOH溶液，水相用8.5ml 甲苯萃取一次，合并有机相，45℃减压浓缩至干。得12.25g棕色固体化合物5，收率：89.00％。
参考例6：(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-l-环己烯-1- 羧酸乙酯磷酸盐(A)
加入10.00g化合物5(25.48mmol)、4.77g 1,3-二甲基巴比妥酸(30.57mmol， 1.2当量)，57mg醋酸钯(0.25mmol，1％)，267mg三苯基膦(1.02mmol，4％) 和44ml无水乙醇，氮气置换，30-35℃反应2小时。
将2.95g磷酸与28ml无水乙醇混合，缓慢滴加至上步反应液中，降温至 -17℃，搅拌析晶1小时。过滤，40℃真空干燥，得7.90g白色粉末状固体，即化合物A，收率75.60％，结构信息如下：
表[2]化合物A的1H-NMR数据(d6-DMSO)
化学位移 氢数 裂峰数
8.1171-8.1344 1 d
6.9006 4 br
6.6446 1 s
4.0956-4.1738 3 m
3.6147-3.6718 1 m
3.3517-3.3740 1 m
3.0777-3.1091 1 m
2.1541-12.2100 1 m
1.8741 3 s
1.3993-1.4265 4 m
1.2105-1.2389 3 t
0.8541 6 m
实施例1：(3R，4S，5R)-5-(叔丁基氨基)-4-羟基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯(1)
Figure RE-GDA0002439842320000101
其中，Et、tBu如上定义；
向反应瓶中加入无水氯化镁134.9g(1.42mol，0.9当量)、甲苯800ml、叔丁胺138.14g(1.89mol，1.2当量)，10℃搅拌反应1h；将400.0g化合物B(1.57mol) 与甲苯1000ml混合后，加入反应体系中，60℃恒温反应8h，之后补加叔丁胺 172.7g(2.36mol，1.5当量)，继续反应36h。降温，室温滴加10％柠檬酸水溶液1200ml分液，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无液体流出，得到红棕色油状物484.0g，收率94.0％。
HPLC检测：杂质X占比1.65％，杂质Y占比1.24％；
试验例1：按照参考例1的操作程序，在如下所示的条件(1)至条件(3) 中，评价工艺参数对于体系固化程度以及副产物杂质X、杂质Y产生情况的影响；
副产物杂质X具有如下结构：
Figure RE-GDA0002439842320000111
副产物杂质Y具有如下结构：
Figure RE-GDA0002439842320000112
条件(1)：完全按照参考例1的常规方法操作，具体如下：加入无水氯化镁5.0g、甲苯28ml、叔丁胺6.4g，25℃搅拌反应6h；将15.0g化合物B与甲苯 36ml混合后，加入反应体系中，50℃恒温反应8h，之后补加叔丁胺5.2g，继续反应12h。
条件(2)：参照参考例1的常规方法操作，降低复合物制备的温度，具体如下：加入无水氯化镁5.0g、甲苯28ml、叔丁胺6.4g，10℃搅拌反应6h；将15.0g 化合物B与甲苯36ml混合后，加入反应体系中，50℃恒温反应8h，之后补加叔丁胺5.2g，继续反应12h。
条件(3)：参照参考例1的常规方法操作，缩短复合物制备的时间，具体如下：加入无水氯化镁5.0g、甲苯28ml、叔丁胺6.4g，25℃搅拌反应1h；将15.0g 化合物B与甲苯36ml混合后，加入反应体系中，50℃恒温反应8h，之后补加叔丁胺5.2g，继续反应12h。
条件(4)：参照参考例1的常规方法操作，结合条件(2)和(3)，具体如下：加入无水氯化镁5.0g、甲苯28ml、叔丁胺6.4g，10℃搅拌反应1h；将15.0g 化合物B与甲苯36ml混合后，加入反应体系中，50℃恒温反应8h，之后补加叔丁胺5.2g，继续反应12h。
表[3]
Figure RE-GDA0002439842320000121
Figure RE-GDA0002439842320000131
HPLC条件：色谱柱：Phenomenex C8 250*4.6mm，5μm；检测波长：210nm；柱温：35℃；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.03mol/L磷酸二氢钾缓冲液(pH＝6.0) ＝6/4
试验结果：结合条件2和条件3，改变复合物形成的温度和时间，对体系的固化有较大的影响，体系固化对于反应体系的搅拌造成很大影响，导致副产物Y 的形成，对副产物X的形成影响较小；
试验例2：结合试验例1的结果，影响体系固化的参数对于副产物X和Y 的产生影响较小。在试验例1条件(4)及下述条件(5)至条件(7)下，确定副产物X和Y的形成率，目的是考察初始加入的叔丁胺的化学计量对副产物X 和Y形成的影响；
条件(5)：加入无水氯化镁5.0g、甲苯28ml、叔丁胺4.3g，10℃搅拌反应 1h；将15.0g化合物B与甲苯36ml混合后，加入反应体系中，50℃恒温反应8h，之后补加叔丁胺7.3g，继续反应12h。
条件(6)：加入无水氯化镁5.0g、甲苯28ml、叔丁胺5.2g，10℃搅拌反应 1h；将15.0g化合物B与甲苯36ml混合后，加入反应体系中，50℃恒温反应8h，之后补加叔丁胺6.4g，继续反应12h。
条件(7)：加入无水氯化镁5.0g、甲苯28ml、叔丁胺11.6g，10℃搅拌反应1h；将15.0g化合物B与甲苯36ml混合后，加入反应体系中，50℃恒温反应 20h.
表[4]
Figure RE-GDA0002439842320000141
HPLC条件：色谱柱：Phenomenex C8 250*4.6mm，5μm；检测波长：210nm；柱温：35℃；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.03mol/L磷酸二氢钾缓冲液(pH＝6.0) ＝6/4
试验结果：结合条件5和条件6，降低先加入的叔丁胺的化学计量，可以明显降低体系中副产物X的形成，这是由于副产物X是化合物B在强碱性条件下的降解产物，但对副产物Y的形成影响较小；
试验例3：在试验例2条件(6)及下述条件(8)至条件(10)下，确定副产物X和Y的形成率，目的是考察额外加入叔丁胺后反应时间对副产物X和Y 形成的影响；
条件(8)：加入无水氯化镁5.0g、甲苯28ml、叔丁胺5.2g，10℃搅拌反应 1h；将15.0g化合物B与甲苯36ml混合后，加入反应体系中，50℃恒温反应8h，之后补加叔丁胺6.4g，继续反应24h。
条件(9)：加入无水氯化镁5.0g、甲苯28ml、叔丁胺5.2g，10℃搅拌反应 1h；将15.0g化合物B与甲苯36ml混合后，加入反应体系中，50℃恒温反应8h，之后补加叔丁胺6.4g，继续反应36h。
条件(10)：加入无水氯化镁5.0g、甲苯28ml、叔丁胺5.2g，10℃搅拌反应1h；将15.0g化合物B与甲苯36ml混合后，加入反应体系中，50℃恒温反应 8h，之后补加叔丁胺6.4g，继续反应48h。
表[5]
Figure RE-GDA0002439842320000151
HPLC条件：色谱柱：Phenomenex C8 250*4.6mm，5μm；检测波长：210nm；柱温：35℃；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈/0.03mol/L磷酸二氢钾缓冲液(pH＝6.0) ＝6/4
试验结果：结合条件8至条件10，延长额外加入叔丁胺后的反应时间，可以明显降低体系中副产物Y的形成，但对副产物X的形成影响较小；
实施例2：(3R，4S，5R)-5-(叔丁基氨基)-4-羟基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-羧酸乙酯(1)
向反应瓶中加入无水氯化镁336.9g、甲苯2000ml、叔丁胺345.1g，10℃搅拌反应1h；将1000.0g化合物B与甲苯2500ml混合后，加入反应体系中，60℃恒温反应8h，之后补加叔丁胺431.4g，继续反应40h。降温，室温滴加10％柠檬酸水溶液3000ml分液，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无液体流出，得到红棕色油状物1233.5g，收率95.8％。
HPLC检测：杂质X占比1.65%，杂质Y占比0.83%；
工业实用性：
本发明所述的生产方法可用做工业生产病毒神经氨酸酶抑制剂化合物A的新方法。

Claims (7)

1.一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物I的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：制备镁-胺复合物，向非质子溶剂中加入卤化镁、叔丁胺A，在0～15℃的温度条件下，混合搅拌反应0.5～1.5h，制得混合液A；
步骤二：向步骤一中制得的混合液A中，加入化合物B，搅拌反应8h以上，制得混合液B；
步骤三：向步骤二中制得的混合液B中补充加入叔丁胺D，在50～70℃条件下，搅拌反应24～48h，制得叔丁胺衍生物I；
其中化合物B的结构式为：
Figure RE-FDA0002439842310000011
其中以摩尔当量计算，卤化镁、化合物B、叔丁胺C、补充加入的叔丁胺D的摩尔当量比为0.8～1.0:1：1.0～1.2：1.5～1.7；
其中叔丁胺衍生物I的结构式为：
Figure RE-FDA0002439842310000012
其中，Et表示乙基，tBu表示叔丁基。
2.根据权利要求1所述的一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物的方法，其特征在于：步骤一中所述非质子溶剂选用四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、甲苯、二氯甲烷中的一种或其混合物。
3.根据权利要求2所述的一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物的方法，其特征在于：所述非质子溶剂为甲苯。
4.根据权利要求1所述的一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物I的方法，其特征在于：步骤一中所述卤化镁选用氯化镁、溴化镁中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物I的方法，其特征在于：所述步骤三中反应温度为60℃。
6.根据权利要求1所述的一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物I的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：制备镁-胺复合物，向甲苯中加入氯化镁、叔丁胺A，在0～15℃的温度条件下，混合搅拌反应0.5～1.5h，制得混合液A；
步骤二：向步骤一中制得的混合液A中，加入化合物B，搅拌反应8h以上，制得混合液B；
步骤三：向步骤二中制得的混合液B中补充加入叔丁胺D，在50～70℃条件下，搅拌反应24～48h，制得叔丁胺衍生物I；
其中化合物B的结构式为：
Figure RE-FDA0002439842310000021
其中以摩尔当量计算，氯化镁、化合物B、叔丁胺C、补充加入的叔丁胺D的摩尔当量比为0.8～1.0:1：1.0～1.2：1.5～1.7；
其中叔丁胺衍生物I的结构式为：
Figure RE-FDA0002439842310000031
其中，Et表示乙基，tBu表示叔丁基。
7.一种利用如权利要求1所述制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物I制备达菲的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将上述制得的中间体叔丁胺衍生物I的氨基醇，经磺酰化、闭环反应转化为化合物E的氮丙啶；
步骤二：用二烯丙基胺开环进攻化合物E的氮丙啶，转化为化合物F的二取代氨基化合物；
步骤三：将化合物F的二取代氨基化合物，用乙酰化试剂转化为化合物G的乙酰二取代氨基化合物及其盐；
步骤四：将化合物G的乙酰二取代氨基化合物及其盐，经三氟乙酸作用脱去叔丁基脱去叔丁基，转化为化合物H：
步骤五：将化合物H催化去烯丙基化，然后经磷酸作用转化为药用形式的化合物A达菲；
其中，化合物E的结构式为：
Figure RE-FDA0002439842310000032
其中，化合物F的结构式为：
Figure RE-FDA0002439842310000041
其中，化合物G的结构式为：
Figure RE-FDA0002439842310000042
其中，化合物H的结构式为：
Figure RE-FDA0002439842310000043
其中，化合物A的结构式为：
Figure RE-FDA0002439842310000044
其中，Et表示乙基，tBu表示叔丁基，Ac表示乙酰基。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113277957A (zh) * 2021-05-29 2021-08-20 弘健制药(上海)有限公司 一种磷酸奥司他韦关键中间体盐酸盐的制备方法
CN113501767A (zh) * 2021-06-29 2021-10-15 湖南华腾制药有限公司 一种磷酸奥司他韦杂质及其制备方法和分析方法
CN113501768A (zh) * 2021-06-30 2021-10-15 湖南华腾制药有限公司 一种磷酸奥司他韦杂质及其制备方法和分析方法
CN114478290A (zh) * 2022-01-24 2022-05-13 广东中润药物研发有限公司 奥司他韦中间体的合成方法
CN114685297A (zh) * 2020-12-31 2022-07-01 广东中润药物研发有限公司 一种奥司他韦中间体的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1277957A (zh) * 1999-06-11 2000-12-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 神经氨酸苷酶抑制剂ro－64－0796的制备方法
CN1759093A (zh) * 2003-03-13 2006-04-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于制备1,2－二氨基化合物的不使用叠氮化物的方法
WO2011021223A2 (en) * 2009-08-19 2011-02-24 Msn Laboratories Limited Novel salts of ethyl (3r, 4s, 5r)-4,5-imino-3-(l-ethylpropoxy)-1- cvclohexene-1-carboxylate and its use
CN109890790A (zh) * 2017-06-20 2019-06-14 广东东阳光药业有限公司 一种奥司他韦及其异构体的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1277957A (zh) * 1999-06-11 2000-12-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 神经氨酸苷酶抑制剂ro－64－0796的制备方法
CN1759093A (zh) * 2003-03-13 2006-04-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于制备1,2－二氨基化合物的不使用叠氮化物的方法
WO2011021223A2 (en) * 2009-08-19 2011-02-24 Msn Laboratories Limited Novel salts of ethyl (3r, 4s, 5r)-4,5-imino-3-(l-ethylpropoxy)-1- cvclohexene-1-carboxylate and its use
CN109890790A (zh) * 2017-06-20 2019-06-14 广东东阳光药业有限公司 一种奥司他韦及其异构体的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARTIN KARPF ET AL.: "New, Azide-Free Transformation of Epoxides into 1,2-Diamino Compounds: Synthesis of the Anti-Influenza Neuraminidase Inhibitor Oseltamivir Phosphate (Tamiflu)" *
PETER J. HARRINGTON ET AL.: "Research and Development of a Second-Generation Process for Oseltamivir Phosphate, Prodrug for a Neuraminidase Inhibitor" *
林琳等: "磷酸奥司米韦的合成研究" *
龚晓明等: "抗流感病毒新药oseltamivir的合成改进" *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114685297A (zh) * 2020-12-31 2022-07-01 广东中润药物研发有限公司 一种奥司他韦中间体的合成方法
CN114685297B (zh) * 2020-12-31 2023-11-07 中润药业有限公司 一种奥司他韦中间体的合成方法
CN113277957A (zh) * 2021-05-29 2021-08-20 弘健制药(上海)有限公司 一种磷酸奥司他韦关键中间体盐酸盐的制备方法
CN113501767A (zh) * 2021-06-29 2021-10-15 湖南华腾制药有限公司 一种磷酸奥司他韦杂质及其制备方法和分析方法
CN113501768A (zh) * 2021-06-30 2021-10-15 湖南华腾制药有限公司 一种磷酸奥司他韦杂质及其制备方法和分析方法
CN114478290A (zh) * 2022-01-24 2022-05-13 广东中润药物研发有限公司 奥司他韦中间体的合成方法

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