SK11202002A3 - Deriváty 1H-imidazopyridínu - Google Patents

Description

Deriváty lH-imidazopyridinu

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka nových derivátov lH-imidazopyridinu alebo ich solí, ktoré sú účinnými inhibítormi tvorby TNF (tumor necrosis faktor) alebo interleukínu-1 (IL1) a sú vhodné ako aktívne zložky liečiv.

Doterajší stav techniky

Sú známe určité lH-imidazochinolínové zlúčeniny, analogické so zlúčeninami podlá vynálezu. Napríklad v Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 11, str. 87 (1968) je uvedený 1(2-piperidinoetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín, v japonskej patentovej prihláške bez prieskumu (KOKAI) č. Sho 60123488/1985 je popísaný 1-izobutyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín4-amín (obecný názov: imiquimod) ako zlúčenina majúca protivírusové účinky a v maďarskej patentovej publikácii č. 34479 (patent č. 190109) je uvedený 1-(2-dietylaminoetyl)-1Himidazo[4,5-c]chinolín ako zlúčenina majúca analgetické a antikonvulzívne účinky. Jednako len, dosial nie sú popísané lH-imidazopyridínové deriváty, ako sú zlúčeniny podlá vynálezu.

Vyššie uvedený imiquimod má, ako je popísané v Journal of Interferon Research, Vol. 14, str. 81 (1994) indukčný účinok na niekolko druhov cytokínov, ako je interferon (IFN), TNF, IL-1 a podobné. Ďalej, ako zlúčeniny majúce TNF-indukčnú aktivitu sa uvádzajú imidazonaftylidínové deriváty vo WO 99/29693 a japonskej patentovej prihláške bez prieskumu (KOKAI) č. Hei 11-80156/1999 uvádza imidazopyridínové

01-2038-02-MA deriváty. Jednako len deriváty lH-imidazopyridínu alebo deriváty lH-imidazochinolínu majúce inhibičný účinok na tvorbu TNF alebo IL-1, teda aktivitu celkom opačnú ako sa popisuje v doterajších prácach týkajúcich sa tohto odboru, nie sú doteraz známe.

Podstata vynálezu

Cieľom predkladaného vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny, ktoré majú vynikajúce inhibičné účinky voči tvorbe cytokínov ako je TNF a IL-1 a podobne a ktoré majú vhodné použitie ako liečiva.

Autori vynálezu previedli s cieľom dosiahnuť vyššie uvedeného rozsiahle štúdie. Ich výsledkom a dosiahnutie uvedeného cieľa sú nové lH-imidazopyridinové deriváty majúce vynikajúce inhibičné účinky voči tvorbe TNF alebo IL-1.

Vynález sa týka nových lH-imidazopyridinových derivátov znázornených nasledujúcim obecným vzorcom I alebo ich solí:

kde R¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná alebo arylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná; R² znamená cykloalkylovú skupinu, ktorá môže

01-2038-02-MA byť substituovaná, alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, arylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxylovú skupinu alebo karbamoylovú skupinu; kruh A znamená homocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý môže byť substituovaný; R³ znamená aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná alebo nasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu dusík, ktorá môže byť substituovaná; a k znamená celé číslo od 0 do 3; s podmienkou, že zlúčenina, kde R³ znamená nasýtenú heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť substituovaná a R² je nesubstituovaná alkylová skupina, je vylúčená.

Podlá výhodného prevedenia vynálezu predkladaný vynález poskytuje nové lH-imidazopyridinové deriváty predstavované nasledujúcim obecným vzorcom II alebo ich soli:

kde R¹, R², kruh A a k majú rovnaké významy, ako je uvedené zhora;

R³ znamená skupinu predstavovanú nasledujúcim obecným vzorcom

III

alebo r r

01-2038-02-ΜΆ

kde R⁴, R⁵, R⁶ môžu byť rovnaké alebo vodíka, alkylovú skupinu, ktorá môže rôzne a predstavujú atóm byť substituovaná, benzylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, trifenylmetylovú skupinu, acylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, benzyloxykárbonylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, tiokarbamoylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, alkánsulfonylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, benzénsulfonylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, amidinovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná; Y znamená atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka, skupinu predstavovanú CH₂, CH, alebo NH alebo jednoduchú väzbu;

a m a n môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú celé číslo od 0 do 2, s podmienkou, že keď R³ znamená skupinu predstavovanú nasledujúcim obecným vzorcom IV:

alebo

R² neznamená nesubstituovanú alkylovú skupinu. Zlúčeniny

01-2038-02-ΜΆ predstavované zhora uvedeným obecným vzorcom II spadajú do rozsahu zhora uvedeného obecného vzorca I, tzn. sú charakterizované, že majú, ako R³ v zhora uvedenom obecnom vzorci I aminoskupinu, ktorá môže mať špecifický substituent alebo nasýtenú heterocyklickú skupinu, ktorá môže mať

I špecifický substituent predstavovaný R³ .

Podía ďalšieho výhodného prevedenia predkladaného vynálezu sú poskytnuté zlúčeniny alebo ich soli, predstavované zhora uvedeným obecným vzorcom I a II, kde kruh A je benzénový kruh, ktorý môže byť substituovaný alebo tiofénový kruh, ktorý môže byť substituovaný.

Podľa ďalšieho výhodného prevedenia sú poskytované zlúčeniny alebo ich soli, predstavované zhora uvedeným obecným vzorcom I a II, kde R² je trifluórmetylová skupina.

Ďalším aspektom vynálezu je, že poskytuje liečivo, obsahujúce ako účinnú zložku zlúčeninu vyššie uvedeného obecného vzorca I alebo II alebo ich farmakologicky prijateľnú soľ. Uvedené liečivo je vhodné pre prevenciu alebo terapeutickú liečbu chorôb cicavcov, vrátane ludí, ktoré sú sprostredkované cytokínom, ako TNF, IL-1 a ktoré zahrnujú chronické zápalové ochorenia (napríklad reumatickú artritídu, osteoartritídu a podobne), alergickú rinitídu, atopickú dermatitídu, kontaktnú dermatitídu, žihlavku, ekzém, svrbenie kože, prurigo, astmu, sepsiu, septický šok, rôzne autoimúnne choroby [ako sú autoimúnne choroby krvi (napríklad hemolytická anémia, anaplastická anémia, idiopatická trombocytémia atď.), autoimúnne črevné choroby(ako je napríklad Crohnova choroba atď.), autoimúnna korneitida (napríklad keratokonjuktivitis sicca, tzn. jarný katar atď.), endokrinná oftalmopatia, Gravesova choroba, sarkoidný granulóm, roztrúsená skleróza, systémový

01-2038-02-ΜΑ erytematodes, polychondritída, pachydermia, aktívna chronická hepatitída, myasténia gravis, psoriáza, intersticinálna pulmonárna fibróza a podobne], diabetes, kachexia pri zhubnom nádorovom ochorení, kachexia pri infekciách HIV a podobne.

Podľa ďalšieho aspektu vynález'poskytuje inhibitor proti tvorbe cytokínu, ktorý obsahuje zlúčeninu predstavovanú zhora uvedeným obecným vzorcom I alebo II ..alebo ich farmaceutický prijateľnou soľou ako aktívnu zložku. Vo výhodnom prevedení je poskytnutý inhibitor proti TNF alebo IL1.

Podía ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny obecného vzorca I alebo II alebo jej farmakologicky prijateľnej soli pre prípravu vyššie uvedeného liečiva; a spôsob preventívnej alebo terapeutickej liečby chorôb, na ktorých sa podieľajú cytokíny, ktorý zahrnuje stupeň podávania preventívnej alebo terapeuticky účinnej dávky zlúčeniny obecného vzorca I alebo II alebo jej farmakologicky prijateľnej soli cicavcovi, vrátane človeku.

Najvhodnejší spôsob prevedenia vynálezu

Nižšie je uvedený špecifický popis vyššie uvedených zlúčenín obecných vzorcov I a II. V zhora uvedených obecných vzorcoch I a II, zahrnujú príklady alkylových skupín vo význame R¹, R², R⁴, R⁵ a R⁶ , definované ako alkylové skupiny, ktoré môžu byť substituované, napríklad metylovou skupinou, etylovou skupinou, n-propylovou skupinou, izopropylovou skupinou, n-butylovou skupinou, izobutylovou skupinou, sekbutylovou skupinou, terc-butylovou skupinou, n-pentylovou skupinou,izopentylovou skupinou, neopentylovou skupinou, nhexylovou skupinou, a podobne.

r n 'f

01-2038-02-MA 7

Príklady cykloalkylových skupín predstavovaných R¹ a R² definovaných ako cykloalkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná, zahrnujú napríklad cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, a podobne. Príklady arylových skupín predstavovaných R¹ a R², definovaných ako arylová skupina, ktorá môže byť substituovaná, zahrnujú napríklad fenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, 3-pyridazinylovú skupinu, 4-pyridazinylovú skupinu, 2-pyrimidinylovú skupinu, 4-pyrimidinylovú skupinu, 5-pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 1-pyrrolylovú skupinu, 2-pyrrolylovú skupinu, 3-pyrrolylovú skupinu, 1-imidazolylovú skupinu, 2-imidazolylovú skupinu, 4-imidazolylovú skupinu, 1-pyrazolylovú skupinu, 3-pyrazolylovú skupinu, 4-pyrazolylovú skupinu, 2-oxazolylovú skupinu, 4-oxazolylovú skupinu, 3-izoxazolylovú skupinu, 4izoxazolylovú skupinu, 5-izoxazolylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu, 5-tiazolylovú skupinu, 3-izotiazolylovú skupinu, 4-izotiazolylovú skupinu, 5-izotiazolylovú skupinu, 1,2, 3-triazol-l-ylovú skupinu, 1,2,3-triazolyl-4-ylovú skupinu, 1,2,3-triazol-5-ylovú skupinu, 1,2,4-triazol-l-ylovú skupinu, 1,2,4-triazol-3ylovú skupinu, 1,2,4-triazol-5-ylovú skupinu, 1-tetrazolylovú skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu, 1,2,5-tiadiazol~3-ylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 2chinolylovú skupinu, 3-chinolylovú skupinu, 4-chinolylovú skupinu, 1-indolylovú skupinu, 2-indolylovú skupinu, 3-indolylovú skupinu a podobne.

Príklady homocyklického alebo heterocyklického kruhu predstavovaného kruhom A zhora uvedených obecných vzorcov I a

II, definovanom ako homocyklický alebo heterocyklický kruh, r f; c <

01-2038-02-ΜΆ ktorý môže byť substituovaný, zahrnujú napríklad benzénový kruh, cyklopenténový kruh, cyklohexénový kruh, cyklohepténový kruh, cyklookténový kruh, cykloheptadiénový kruh, tiofénový kruh, furánový kruh, pyridínový kruh, pyrazínový kruh, pyrimidínový kruh, pyrrolový kruh, tiazolový kruh, oxazolový kruh, azepínový kruh, naftalénový kruh, chinolínový kruh a podobne. Ako výhodný kruh sa uvádza benzénový kruh, tiofénový kruh alebo podobne. ;

Nasýtená heterocyklické skupina obsahujúca dusík, predstavovaná R³ v zhora uvedenom obecnom vzorci I, ktorá môže byť substituovaná, zahrnuje skupinu, kde R³ v zhora uvedenom obecnom vzorci II je nasýtená heterocyklické skupina obsahujúca dusík, predstavovaná obecným vzorcom IV, ktorá môže byť substituovaná. Nasýtená heterocyklické skupina obsahujúca dusík zahrnuje skupiny, ktoré majú jeden alebo viacej atómov dusíka ako súčasť kruhu, a ďalej prípadne majúci jeden alebo viacej atómov kyslíka alebo síry ako súčasť kruhu. Príklady zahrnujú 1-aziridinylovú skupinu, 2-aziridinylovú skupinu, 1-azetidinylovú skupinu, 2-azetidinylovú skupinu, 3-azetidinylovú skupinu, 1-pyrrolidinylovú skupinu, 2-pyrrolidinylovú skupinu,3-pyrrolidinylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, piperidinovú skupinu, 2piperidylovú skupinu, 3-piperidylovú skupinu, 4-piperidylovú skupinu, 1-piperazinylovú skupinu, 2-piperazinylovú skupinu, hexahydro-1,2-diazín-3-ylovú skupinu, hexahydro-1,3diazín-2-ylovú skupinu, hexahydro-lH-azepín-l-ylovú skupinu, hexahydro-lH-azepín-2-ylovú skupinu, hexahydro-lH-azepín-3ylovú skupinu, héxahydro-lH-azepín-4-ylovú skupinu, hexahydro-lH-1,4-diazepín-l-ylovú skupinu, hexahydro-lH-1,4diazepin-2-ylovú skupinu, hexahydro-lH-1,4-diazepin-5-ylovú skupinu, hexahydro-lH-1,4-diazepín-6-ylovú skupinu, 2-morfolinylovú skupinu, 3-morfolinylovú skupinu, morfolinovú skupinu, 2-tiomorfolinylovú skupinu, 3-tiomorfolinylovú

01-2038-02-ΜΑ ( Γ skupinu, 4-tiomorfolinylovú skupinu, 3-oxazolidinylovú skupinu, 3-izoxazolidinylovú skupinu, 3-tiazolidinylovú skupinu, 3-izotiazolidinylovú skupinu, tetrahydro-1,2,4-oxadiazol-3-ylovú skupinu, tetrahydro-1,2,5-oxadiazol-3-ylovú skupinu, 1,2,3-triazolidinyl-4-ylovú skupinu, 1,2,4-triazolidín-3-ylovú skupinu, 1,2,3-triazolidin-4-ylovú skupinu, 1,2,.4-triazolidín-3-ylovú skupinu, tetrahydro-1,2,4-tiadiazol-3-ylovú skupinu, 1,2,5-tiadiazolín-3-ylovú skupinu, dekahydrochinolylovú skupinu, 8-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-ylo‘ I , vú skupinu, 9-azabicyklo[3.3.1]nonán-3-ylovú skupinu a podobne, pričom výhodné skupiny zahrnujú napríklad 3-piperidylovú skupinu, 4-piperidylovú skupinu, 1-piperazinylovú skupinu, 2-piperazinylovú skupinu, 3-pyrrolidinylovú skupinu, 2-azetidinylovú skupinu, 3-azetidinylovú skupinu, 2-morfolinylovú skupinu, 2-tiomorfolinylovú skupinu a podobne.

V zhora uvedenom obecnom vzorci II, príklady acylovej skupiny predstavované R⁴, R⁵ a R⁶, definovanej ako acylová skupina, ktorá môže byť substituovaná, zahrnujú napríklad formylovú skupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, n-butyrylovú skupinu, izobutyrylovú skupinu, valerylovú skupinu, izovalerylovú skupinu, pivaloylovú skupinu, benzoylovú skupinu, 2-pyridylk^rbonylovú skupinu, nikotinoylovú skupinu, izonikotinoylovú skupinu, 3-pyridazinylkarbonylovú skupinu, 4-pyridazinylkarbonylovú skupinu, 2-pyrimidinylkarbonylovú skupinu, 4-pyrimidinylkarbonylovú skupinu, 5-pyrimidinylkarbonylovú skupinu, pyrazinylkarbonylovú skupinu, 2-furylkarbonylovú skupinu, furoylovú skupinu, tienoylovú skupinu, 3-tienylkarbonylovú skupinu, 1-pyrrolylkarbonylovú skupinu, 2-pyrrolylkarbonylovú skupinu, 3-pyrrolylkarbonylovú skupinu, 1-imidazolylkarbonylovú skupinu, 2-imidazolylkarbonylovú skupinu, 4-imidazolylkarbonylovú skupinu, 1-pyrazolylkarbonylovú skupinu, 301-2038-02-ΜΆ 10 -_r.- pyrazolylkarbonylovú skupinu, 4-pyrazolylkarbonylovú skupinu,

2- oxazolylkarbonylovú skupinu, 4-oxazolylkarbonylovú skupinu,

3- izoxazolylkarbonylovú skupinu, 4-izoxazolylkarbonylovú skupinu, 5-izoxazolylkarbonylovú skupinu, 2tiazolylkarbonylovú skupinu, 4-tiazolylkarbonylovú skupinu, 5-tiazolylkarbonylovú skupinu, 3-izotiazólylovú

I skupinu, 4-izotiazolylovú skupinu, 5-izotiazolylovú skupinu, 1,2,3-triazol-l-ylkarbonylovú skupinu, 1,2,3-triazol-4-ylkarbonylovú skupinu, 1,2,3-triazol-5-ylkarbonylovú skupinu, 1,2,4-triazol-l-ylkarbonylovú skupinu, 1,2,4-triazol-3-ylkarbonylovú skupinu, 1,2,4-triazol-5-ylkarbonylovú skupinu, 1-tetrazolylkarbonylovú skupinu, 5-tetrazolylkarbonylovú skupinu, 1,2,5-tiadiazol-3-ylkarbonylovú skupinu, 1-naftoylovú skupinu, 2-naftoylovú skupinu, 2-chinolyľkarbonylovú skupinu, 3-chinolylkarbonylovú skupinu, 4-chinolylkarbonylovú skupinu, 1-indolylkarbonylovú skupinu, 2-indolylkarbonylovú skupinu, 3-indolylkarbonylovú skupinu, cyklohexylacetylovú skupinu, akryloylovú skupinu, fenylacetylovú skupinu a podobne. Príklady alkoxykarbonylovej skupiny predstavovanej R⁴, R⁵ a R⁶ definovanej ako alkoxykarbonylová skupina, ktorá môže byť substituovaná, zahrnujú napríklad metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, n-propoxykarbonylovú skupinu, izopropoxykarbonylovú skupinu, n-butoxykarbonylovú skupinu, izobutoxykarbonylovú skupinu, sek-butoxykarbonylovú skupinu, terc-butoxykarbonylovú skupinu, n-pentyloxykarbonylovú skupinu, n-hexyloxykarbonylovú skupinu a podobne. Príklady alkánsulfonylovej skupiny predstavovanej R⁴, R⁵ a R⁶ definovanej ako alkánsulfonylová skupina, ktorá môže byť substituovaná, zahrnujú napríklad metánsulfonylovú skupinu, etánsulfonylovú skupinu, n-propánsulfonylovú skupinu, nbutánsulfonylovú skupinu a podobne.

V zlúčeninách zhora uvedených obecných vzorcov I a II

01-2038-02-ΜΆ podlá vynálezu, kde sú niektoré funkčné skupiny uvádzané ako ktoré môžu byť substituované, substituent môže byť akákoľvek skupina, pokial môže substituovať na funkčných skupinách. Počet, druh a poloha substituenta nie sú nijako zvlášť obmedzené a pokial jestvujú dva alebo viacej substituentov, potom môžu byť rovnaké alebo rôzne. Ako príklady funkčných skupín schopných substitúcie sa uvádzajú atómy halogénu, ako je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu; hydroxylová skupina; alkylové skupiny, ako metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, nbutylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina a n-hexylová skupina;

trifluórmetylová skupina; arylová skupina, ako je fenylová skupina, naftylová skupina a pyridylová skupina; alkoxylové skupiny, ako metoxylová skupina, etoxylová skupina, npropoxylová skupina, izopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina, izobutoxylová skupina, sek-butoxylová skupina a tercbutoxylová skupina; aryloxylové skupiny, ako fenoxylová skupina, pyridyloxylová skupina, naftyloxylová skupina; aminoskupiny, ktoré môžu byť substituované, ako aminoskupina, metylaminoskupina, etalyminoskupina, n-propylaminoskupina, izopropylaminoskupina, cyklopropylaminoskupina, cyklobutylaminoskupina, cyklopentylaminoskupina, cyklohexylaminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, anilinoskupina, pyridylaminoskupina, benzylaminoskupina, dibenzylaminoskupina, acetylaminoskupina, trifluóracetylaminoskupina, terc-butoxykarbonylaminoskupina, benzyloxykarbonylaminoskupina, benzhydrylaminoskupina, a trifenylmetylaminoskupina; acylové skupiny, ktoré môžu byť substituované ako je formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, n-butyrylová skupina, izobutyrylová skupina, valerylová skupina, izovalerylová skupina, puivaloylová skupina, fluóracetylová skupina, difluóracetylová

01-2038-02-ΜΑ skupina, trifluóracetylová skupina, chlóracetylová skupina, dichlóracetylová skupina, a trichlóracetylová skupina; alkoxykarbonylové skupiny, ako metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, izopropoxykarbonylová skupina, n-butoxykarbonylová skupina, izobutoxykarbonylová skupina, sek-butoxykarbonylová skupina, terc-butoxykarbonylová skupina, n-pentyloxykarbonylová skupina, n-hexyloxykarbonylová skupina; benzyloxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina; alkylakrbamoylové skupiny, ako metylkarbamoylová skupina, etylkarbamoylová skupina, npropylkarbamoylová skupina, izopropylkarbamoylová skupina, nbutylkarbamoylová skupina, izobutylkarbamoylová skupina, sekbutylakarbamoylová skupina a terc-butylkarbamoylová skupina; tiokarbamoylová skupina; alkyltiokaŕbamoylové skupiny, ako metyltiokarbamoylová skupina, etyltiokarbamoylová skupina, n-propyltiokarbamoylová skupina, izopropyltiokarbamoylová skupina, n-butyltiokarbamoylová skupina, izobutyltiokarbamoylová skupina, sek-butyltiokarbamoylová skupina a terc-butyltiokarbamoylová skupina; amidinová skupina; alkyltioskupiny, ako metyltioskupina, etyltioskupina a n-propyltioskupina; alkánsulfinylové skupiny, ako metánsulfinylová skupina, etánsulfinylová skupina, a npropánsulfinylová skupina; alkánsulfonylové skupiny, ako metánsulfonylová skupina, etánsulfonylová skupina, npropánsulfonylová skupina a n-butánsulfonylová skupina; arylsulfonylové skupiny, ktoré môžu byť substituované, ako p-toluénsulfonylováskupina, p-metoxybenzénsulfonylová skupina a p-fluórbenzénsulfonylová skupina; aralkylové skupiny, ako benzylová skupina, naftylmetylová skupina, pyridylmetylová skupina, furfurylová skupina a trifenylmetylová skupina; nitroskupina; kyanoskupina; azidoskupina; sulfamoylová skupina; oxoskupina; hydroxyiminoskupina; alkoxyiminoskupiny, ako metoxyiminoskupina, etoxyiminoskupina, n-propoxyiminoskupina

01-2038-02-ΜΑ a izopropoxyiminoskupina; etyléndioxyskupina a podobne.

V popise sú niektoré príklady uvádzané s ohľadom na substitučnú/väzobnú polohu arylovej skupiny arylovej skupiny, homocyklického alebo heterocyklického kruhu, acylovej skupiny, aryloxyskupiny, aminoskupiny, ktorá môže byť substituovaná, arylsulfonylovej skupiny a aralkylovej skupiny. Jednako len, zhora uvedené skupiny môžu byť substituované alebo viazané v ktorékolvek polohe, pokial nie je substitučná alebo väzobná poloha špecificky vymedzená.

Zlúčeniny predstavované zhora uvedenými obecnými vzorcami I a II podía vynálezu môžu byť, ak je to žiadúce, prevedené na soli, výhodne na farmakologicky prijateľné soli; alebo voľné bázy môžu byť generované zo vzniklých solí.

I i

Príklady soli, výhodne farmaceutický prijateľných solí zlúčenín podľa vynálezu vyššie uvedených obecných vzorcov I a II podľa vynálezu zahrnujú adičné soli s kyselinami, napríklad soli s minerálnymi kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná; a soli s organickými kyselinami, ako je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina butánová, kyselina izobutánová, kyselina valerová, kyselina izovalerová, kyselina pivalová, kyselina trifluóroctová, kyselina akrylová, kyselina olejová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina šťavelová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina malónová, kyselina mliečna, kyselina glutarová, kyselina sebaková, kyselina glukónová, kyselina laurová, kyseliny myristová, kyselina stearová, kyselina undekánová, kyselina mandľová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina benzoová, kyselina ftalová, kyselina

01-2038-02-ΜΑ tereftalová, kyselina škoricová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina nikotínová, kyselina pikrová, kyselina adipová, kyselina aspartová, kyselina glutámová, kyselina 10-gáforsulfónová, ich enantioméry a podobne.

Niektoré zlúčeniny predstavované zhora uvedenými obecnými vzorcami I a II podľa vynálezu, ktoré obsahujú jeden alebo viacej asymetrických atómov uhlíka môžu jestvovať vo forme optických izomérov alebo diastereomérov. Optické izoméry a ich zmesi, racemáty alebo ich soli taktiež spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.

Zlúčeniny vyššie uvedených obecných vzorcov I a II podlá predkladaného vynálezu môžu existovať v akýchkolvek kryštalických formách v závislosti od podmienok prípravy alebo môžu byť vo forme hydrátu alebo solvátu. Vynález zahrnuje tieto kryštalické formy, hydráty, solváty a ich zmesi.

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú napríklad nasledujúce zlúčeniny a ich soli; vynález však nie je obmedzený na tieto uvedené príklady:

(1) 1-[2-(4-Piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-

c]chinolín (2) 2-Fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imid- azo[4,5-c]chinolín (3) 8-Chlór-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl- lH-imidazo[4,5-c]chinolín (4) 8-Metyl-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórme- tyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (5) 8-Metoxy-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórme- tyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (6) 1-[2-(4-Piperidyl)etyl]-2,4-ditrifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín

01-2038-02-ΜΑ (7) 2-Cyklopentyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-

-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (8) 2-Cyklohexyl-l-[2-(9-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH- imidazo[4,5-c]chinolin (9) 2-terc-Butyl-l- [2- (4-piperidyl) etyl]-4-trifluórmetyl-lH- imidazo[4,5-c]chinolin (10) 2-(4-Metylfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (11) 2-(4-Metoxyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (12) 2-(4-Fluórfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (13) 1-[2-(4-Piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (14) 2-(4-Jódfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyllH-imidazo[4,5-c]chinolin (15) 1-[2-(4-Piperidyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyllH-imidazo [4, 5-c]chinolin (16) 2-(2-lH-Imidazolyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (17) 1-[2-(4-Piperidyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-trifluórmethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (18) 1-[2-(4-Piperidyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-trifluórmetylΙΗ-imidazo[4,5-c]chinolin (19) 2-(5-Metyl-2-tienyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (20) 2-(3-Metyl-2-tienyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (21) 2-(2-Furyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifIuórmetyl-1Himidazo[4,5-c]chinolin (22) 7-Chlór-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (23) 7-Chlór-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin

01-2038-02-ΜΑ (24) 7-Chlór-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4, 5-c]chinolin (25) 7-Chlór-2-(2-lH-imidazolyl)-1-(2-(4-piperidyl)etyl]-4trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (26) 7-Chlór-2-(2-furyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (27) 7-Chlór-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (28) 7-Chlór-2-cyklopentyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4, 5-c]chinolin (29) 7-Chlór-2-cyklohexyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4, 5-c]chinolin (30) 7-Fluór-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (31) 7-Fluór-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (32) 7-Fluór-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4, 5-c]chinolin (33) 7-Fluór-2-(2-lH-imidazolyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (34) 7-Fluór-2-(2-fluryl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (35) 7-Fluór-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4, 5-c]chinolin (36) 2-Cyklopentyl-7-fluór-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (37) 2-Cyklohexyl-7-fluór-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (38) 7-Metyl-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (39) 7-Metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (40) 7-Metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tiazolyl) -4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin r

01-2038-02-MA c f c (41) 2-(2-lH-Imidazolyl)-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4trifluórmetyl-lH-imidazo[4, 5-c]chinolín (42) 2-(2-Furyl)-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (43) 7-Metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (44) 2-Cyklopentyl-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (45) 2-Cyklohexyl-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (46) 6-Metyl-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (47) 6-Metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (48) 6-Metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tiazolyl) -4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (49) 2-(2-lH-Imidazolyl)-6-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4trifluórmetyl-lH-imidazo[4_Z 5-c]chinolín (50) 2-(2-Furyl)-6-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (51) 6-Metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4_z 5-c]chinolín (52) 2-Cyklopentyl-6-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4_Z 5-c]chinolín (53) 2-Cyklohexyl-6-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (54) 7-Metoxy-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (55) 2-Fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4_Z 7-ditrifIuórmetyl-1Himidazo[4_Z 5-c]chinolín (56) 7-Chlór-2-fenyl-l-(2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluórmetyl -lH-imida zo [4,5-c]chinolín (57) 7-Chlór-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4_Z 5-c]chinolín • e re e e c re c c r R ^r · _{e f} r r < r ·· *

01-2038-02-MA 18 '^r

J .

(58) 7-Chlór-l- [2- (1-piperazinyl) etyl] -2- (2-tiazolyl) -4- tri-.fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (59) 7-Chlór-2-(2-lH-imidazolyl)-1-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4- trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (60) 7-Chlór-2-(2-furyl)-1-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (61) 7-Chlór-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín .

(62) 7-Chlór-2-cyklopentyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (63) 7-Chlór-2-cyklohexyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (64) 7-Fluór-2-fenyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluór- metyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (65) 7-Fluór-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (66) 7-Fluór-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (67) 7-Fluór-2-(2-lH-imidazolyl)-1-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4- trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (68) 7-Fluór-2-(2-furyl)-1-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (69) 7-Fluór-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-tienylj-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (70) 2-Cyklopentyl-7-fluór-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (71) 2-Cyklohexyl-7-fluór-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (72) 7-Metyl-2-fenyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluór- metyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (73) 7-Metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (74) 7-Metyl-l-(2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín • · r rr • v r r r rr e t r rr f ' i rc

01-2038-02-ΜΆ 19 T- ' d, ‘i (75) 2-(2-lH-Imidazolyl)-7-metyl-l-[2-(1-píperazínyl)etyl]-

4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (76) 2-(2-Furyl)-7-metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (77) 7-Metyl-1-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-thienyl)-4-tri- fluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (78) 2-Cyklopentyl-7-metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (79) 2-Cyklohexyl-7-metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (80) 6-Metyl-2-fenyl~l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluór- metyl-lH-imidažo[4,5-c]chinolin (81) 6-Metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (82) 6-Metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4- trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (83) 2-(2-lH-Imidazolyl)-6-metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-

4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (84) 2-(2-Furyl)-6-metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (85) 6-Metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (86) 2-Cyklopentyl-6-metyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (87) 2-Cyklohexyl-6-metyl-l-(2-(1-piperazinyl)etyl]-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (88) 7-Chlór-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-fenyl-4-trifluór- metyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (89) 7-Chlór-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (90) 7-Chlór-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (91) 7-Chlór-2-(2-lH-imidazolyl)-1-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin e e e e r r r c r r e ^r C

01-2038-02-MA , 20 (92) 7-Chlór-2-(2-furyl)-1-[2-(2-morfolinýl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (93) 7-Chlór-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (94) 7-Chlór-2-cyklopentyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (95) 7-Chlór-2-cyklohexyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (96) 7-Fluór-1-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (97) 7-Fluór-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (98) 7-Fluór-l-[2-(2-moŕfolinyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (99) 7-Fluór-2-(2-lH-imidazolyl)-1-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (100) 7-Fluór-2-(2-furyl)-1-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4, 5-c]chinolín (101) 7-Fluór-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[4, 5-c]chinolín (102) 2-Cyklopentyl-7-fluór-l-(2-(2-morfolinyl)etyl]-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo(4,5-c]chinolín (103) 2-Cyklohexyl-7-fluór-l-[2-(2-morfolinyl]etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (104) 7-Metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (105) 7-Metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4, 5-c]chinolín (106) 7-Metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (107) 2-(2-lH-Imidazolyl)-7-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-

4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (108) 2-(2-Furyl)-7-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín e e c· r

01-2038-02-ΜΆ 21 --- — (109) 7-Metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (110) 2-Cyklopentyl-7-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4, 5-c]chinolín (111) 2-Cyklohexyl-7-methyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluormetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (112) 6-Metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (113) 6-Metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (114) 6-Metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-thiazolyl)-4trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (115) 2-(2-lH-Imidazolyl)-6-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl)4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (116) 2-(2-Furyl)-6-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4, 5-c]chinolín (117) 6-Metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4, 5-c]chinolín (118) 2-Cyklopentyl-6-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imídazo[4,5-c]chinolín (119) 2-Cyklohexyl-6-metyl-l-[2-(2-morfolinyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4, 5-c]chinolín (120) 4-Cyklopropyl-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (121) 4-Cyklopropyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)lH-imidazo[4,5-c]chinolín (122) 2,4-Difenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (123) 4-Fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (124) 4-(2-Furyl)-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imid- azo[4,5-c]chinolín (125) 2-Fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-(2-tienyl)-lH-imidazo[4,5-c)chinolín ·

01-2038-02-ΜΑ

(126) 4-Kyano-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5c]chinolín (127) 4-Merkapto-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imid- azo [4,5-c]chinolin (128) Kyselina 2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imid- azo[4,5-c]chinolin-4-karboxylová (129) 2-Fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinol in- 4 - karboxamid (130) 2-Fenyl-l-[2-(1-piperazinyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lHimidazo[4,5-c]chinolin (131) 1-[2-(1-Piperazinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (132) 2-Fenyl-l-[2-(3-piperidyi)etyl]-4-trifIuórmetyl-1Himidazo[4,5-c]chinolin (133) 1-[2-(3-Piperidyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-ttifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (134) 1-[2-(2-Morfolinyl)etyl]-2-fenyl-4-trifluórmetyl-lHimidazo[4,5-c]chinolin (135) 1-(2-(2-Morfolinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (136) 2-Etoxymetyl-l-[2-(2-tiomorfolinyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (137) 1-[2-(8-Azabicyklo[3,2,1]oktan-3-yl)etyl]-2-fenyl-4trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (138) 1-[2-(8-Azabicyklo[3, 2,1]oktan-3-yl)etyl]-2-(2-pyrrolyl) -4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (139) 1-(2-Aminoetyl)-2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (140) 1-(2-Aminoetyl)-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-lHimidazo[4,5-c]chinolin (141) 1-(2-Dimetylaminoetyl)-2-fenyl-4-trifluórmetyl-lHimidazo[4,5-c]chinolin (142) 1-(2-Dimetylaminoetyl)-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin • ·

01-2038-02-MA 23 ^ΓΓ^ ' (143) 2-Fenyl-l-[2-(3-pyrrolidinyl)etyl]-4-trifIuórmetyl-1Himidazo[4,5-c]chinolin (144) 1-[2-(3-Azetidinyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (145) 6,7,8,9-Tetrahydro-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (146) 6,7-Dihydro-2-fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-tri- fluórmetyl-lH-imidazo[5, 4-d]cyklopenta[b]pyridin (147) 6,7-Dihydro-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-pyrrolyl)-4trifluórmetyl-lH-imidazo[5, 4-d]cyklopenta[b]pyridin (148) 6,7-Dihydro-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tiazolyl)-4trifluórmetyl-lH-imidazo[5,4-d]cyklopenta[b]pyridin (149) 6,7-Dihydro-2-(2-1H-imidazolyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[5,4-d] cyklopenta [b]pyridin (150) 2-(2-Furyl)-6,7-dihydro-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[5, 4-d]cyklopenta[b]pyridin (151) 6,7-Dihydro-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-2-(2-tienyl)-4trifluórmetyl-lH-imidazo[5, 4-d]cyklopenta[b]pyridin (152) 2-Cyklopentyl-6,7-dihydro-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4trifluórmetyl-lH-imidazo[5,4-d]cyklopenta[b]pyridin (153) 2-Cyklohexyl-6,7-dihydro-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo(5, 4-d]cyklopenta[b]pyridin (154) 2-Fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifIuórmetyl-1Himidazo[5,4-d]tieno[3,2-b]pyridin (155) 2-Fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lHimidazo[4,5-c][1, 5]naftyridin (156) 2-Fenyl-l-(4-piperidyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5c]chinolin (157) 2-Fenyl-l-[3-(^-piperidyl)propyl]-4-trifIuórmetyl-1Himidazo[4,5-c]chinolin (158) 1-[2-(n-Butylamino)etyl]-4-metyl-2-fenyl-lH-imid- azo[4,5-c]chinolin (159) 1-[2-(Benzylamino)etyl]-4-metyl-2-fenyl-lH-imid• e

C r C rr * f:C

C ' r rr

01-2038-02-MA 24 ' ^rľ' azo [4,5-c]chinolin (160) 4-Metyl-2-fenyl-l-[2-(trifenylmetylamino)etyl]-1H- imidazo[4,5-c]chinolin (161) Benzyl N-[2-(4-metyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin- l-yl) etyl] karbamá t (162) N-[2-(4-Metyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)- etyl]acetamid (163) N-Metyl-N'-[2-(4-metyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chino- lín-l-yl)etyl]tiomočovina (164) N-[2-(4-Metyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)- etyl]metánsulfonamid (165) N-[2-(4-Metyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)- etyl] p-toluénsulfonamid (166) 1-(2-Guanidinoetyl)-4-metyl-2-fenyl-lH-imidazo[4, 5-c] - chinolin (167) 2-Metylamino-N-[2-(2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imid- azo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]acetamid (168) 2-Metylamino-N-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-lH- imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]etyl]acetamid (169) 2-Dimetylamino-N-[2-(2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imid- azo [4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]acetamid (170) 2-Dimetylamino-N-[2-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-

1H-imidazo[4, 5-c]chinolin-l-yl]etyl]acetamid (171) 2-Amino-N-[2-(2-fenyl-4-trifluórmetyl-ΙΗ-imidazo[4, 5-

c]chinolin-l-yl)etyl]acetamid (172) 2-Amino-N-[2-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-ΙΗ-imid- azo [4,5-c]chinolin-l-yl]etyl]acetamid (173) l-Acetyl-4-[2-(2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-

c)chinolin-l-yl)etyl]piperidin (174) 1-[2-(l-Benzyl-4-piperidyl)etyl]-2-fenyl-4-trifluór- metyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]chinolin (175) 7-Chlór-2-(2-hydroxyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4- trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin (176) 7-Chlór-2-(2-metoxyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4e e

01-2038-02-ΜΆ 25 ^r · ' trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (177) 7-Chlór-2-(3-hydroxyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4- trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (178) 7-Chlór-2-(3-metoxyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (179) 7-Chlór-2-(4-hydroxyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4- trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (180) 7-Chlór-2-(4-metoxyfenyl)-1-[2-(4-piperidyl)etyl]-4- trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (181) 2-(2-Hydroxyfenyl)-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4- trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (182) 2-(2-Metoxyfenyl)-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4- trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c)chinolín (183) 2-(3-Hydroxyfenyl)-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4- trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (184) 2-(3-Metoxyfenyl)-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4- trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (185) 2-(4-Hydroxyfenyl)-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl] -4- trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín (186) 2-(4-Metoxyfenyl)-7-metyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín

Nové lH-imidazopyridínové deriváty predstavované zhora uvedeným obecným vzorcom I alebo II podía vynálezu môžu byť pripravené napríklad rôznymi metódami, ako je uvedené ďalej; jednako len spôsoby prípravy zlúčenín podía vynálezu nie sú na tieto metódy obmedzené. V nasledujúcich spôsoboch prípravy sú uvádzané špecifické vysvetlenia pre zlúčeniny predstavované zhora uvedeným obecpým vzorcom I a je zrejmé, že tieto spôsoby zahrnujú spôsoby prípravy zlúčenín zhora uvedeného obecného vzorca II.

Ako prvá syntetická metóda zlúčenín podía predkladaného vynálezu sa uvádza nasledujúci spôsob prípravy, ktorý sa r

* e

e r

• e c

01-2038-02-MA c ^r c prevedie pódia metódy popísanej v japonskej patentovej prihláške bez prieskumu (KOKAI) č. Hei 3-206078/1991 alebo Tetrahedron, Vol. 51, str. 5813 (1995):

(Π0 (š kde R⁷ znamená cykloalkylová skupinu, ktorá môže byť substituovaná, alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, arylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná; a R¹, R³, k a kruh Ä majú rovnaký význam ako je uvedené zhora.

V stupni 1 sa zlúčenina obecného vzorce VI môže získať reakciou zlúčeniny obecného vzorca V s chloračným činidlom, ako je napríklad oxychlorid fosforu, tionylchlorid, fosgén, oxalylchlorid, chlorid fosforečný alebo podobne, v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla, ako je toluén a N,N-dimetylformamid, pri teplote v rozsahu od 0 °C do 200 °C.

V stupni 2 sa môže zlúčenina obecného vzorca VIII môže získať reakciou amínu predstavovanom obecným vzorcom VII so zlúčeninou obecného vzorca VI v rozpúšťadle, ako je N,N-dimetylformamid a toluén, v prítomnosti alebo neprítomnosti bázy, ako je trietylamín a uhličitan draselný, pri teplote od -10 °C do teploty spätného roku rozpúšťadla.

V stupni 3 sa zlúčenina obecného vzorca IX môže získať * e r

01-2038-02-ΜΆ r

tredukciou nitroskupiny zlúčeniny obecného vzorca VII podlá zvyčajných redukčných metód, napríklad katalytickou redukciou, za použitia kovového katalyzátora, ako je platina, Raneyov nikel a zmes platina/uhlie; redukciou za použitia chloridu nikelnatého a borohvdridu sodného; redukciou za použitia železného prášku a kyseliny chlorovodíkovej a podobne.

V stupni 4 sa môže zlúčenina obecného vzorca X získať reakciou zlúčeniny obecného vzorca IX so zlúčeninou predstavovanou nasledujúcim obecným vzorcom XI, XII, XIII alebo XIV:

	(XI)
R1COX	(XII)
(R1 CO) 2O	(XIII)
r1co2h	(XIV)

kde R znamená nižšiu alkylovú skupinu; X znamená atóm halogénu; R¹ má význam uvedený zhora, v prítomnosti alebo neprítomnosti bázického katalyzátora, ako je trietylamín, N^N-diizopropyletylamín, pyridín, uhličitan sodný a uhličitan draselný alebo kyslého katalyzátora, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina p-toluénsulfónová, v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, 1,2-dichlóretán, tetrahydrofurán, acetonitril, xylén a toluén, pri teplote od 0 °C do 200 °C.

i

Podľa alternatívneho stupňa pre stupeň 4 sa môže zlúčenina obecného vzorca X získať v stupni 5 reakciou zlúčeniny obecného vzorca IX so zlúčeninou predstavovanou obecným vzorcom XV:

R^XCHO (XV)

01-2038-02-MA

- r kde R¹ má rovnaký význam ako je uvedené zhora, v prítomnosti 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu v rozpúšťadle, ako je acetonitril, 1,4-dioxán, tetrahydrofurán,

1,2-dichlóretán a toluén, pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla.

Podlá druhej syntetické metódy zlúčenín podlá vynálezu, sa môže zlúčenina nasledujúceho obecného vzorca XVII:

(XVID kde R¹, R³, k a kruh A majú rovnaké významy ako je uvedené zhora, získať reakciou zlúčeniny nasledujúceho obecného vzorca XVI, ktorá sa môže pripraviť metódou popísanou v japonskej patentovej prihláške bez prieskumu (KOKAI) č. Sho 60123488/1985:

kde R¹, R³, k a kruh A majú rovnaké významy ako je uvedené zhora, s oxidačným činidlom, ako je peroxid vodíku, kyselina m-chlórperbenzoová, jodistan sodný, jodistan draselný alebo podobne v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform, 1,2-dichlóretán, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, metanol, acetón a voda alebo ich zmesi, pri teplote v rozsahu od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla, po ochrane, v prípade potreby, atómu dusíka aminoskupiny predstavovanej skupinou R³,

01-2038-02-MA 29 ^{r r} ' ktorá môže byť substituovaná alebo nasýtené heterocyklické skupiny obsahujúce atóm dusika predstavované skupinou R³, ktorej atóm dusika nie je viazaný k susednej skupine (CH₂)_k a ktorá môže byť substituovaná, chrániacou skupinou, ako sú alkanoylové skupiny, zvyčajným spôsobom a ďalej odstránením chrániacej skupiny, ak je to žiadúce, ako je alkanoylová skupina zvyčajným spôsobom.

Potom sa zlúčenina obecného vzorca I, kde R² je kyanoskupina, môže získať reakciou zlúčeniny obecného vzorca XVII s kyanotrimetylsilánom v prítomnosti 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecénu v rozpúšťadle, ako je je N,N-dimetylformamid, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, 1,2-dichlóretán, acetonitril a toluén, pri teplote od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla.

Podľa tretej syntetickej metódy zlúčenín podľa vynálezu sa zlúčenina obecného vzorca I, kde R² je merkaptoskupina môže získať reakciou zlúčeniny obecného vzorca XVIII, ktorá sa môže získať z východzieho materiálu, kde R⁷ zlúčeniny zhora uvedeného obecného vzorca V sa nahradí atómom chlóru podobným spôsobom, ako u prvej syntetickej metódy:

(XVIII) kde R¹, R³, k a kruh A majú rovnaké významy ako je definované zhora, s tiomočovinou v rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, n-propanol, NýN-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán alebo zhora uvedené rozpúšťadlo obsahujúce vodu, pri teplote v rozsahu od izbovej teploty do teploty spätného toku rozpúšťadla.

• · · r.

ŕ e

r r c e· e f e e r 01-2038-02-MA 30

Podľa štvrtej syntetickej metódy zlúčenín podľa vynálezu sa zlúčenina zhora uvedeného obecného vzorca I, kde R je karbamoylová skupina alebo karboxylová skupina môže získať spracovaním zhora uvedenej zlúčeniny obecného vzorca I, kde R⁵ je kyanoskupina, získané druhou syntetickou metódou, použitím kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná alebo báza, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bárnatý v rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, n-propanol, etylénglykol, dietylénglykol, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, kyselina octová, voda alebo ich zmesi, pri teplote v rozsahu od izbovej teploty do teploty spätného toku rozpúšťadla.

Podľa piatej syntetickej metódy zlúčenín podľa vynálezu, zlúčenina zhora uvedeného obecného vzorca I, kde R³ je aminoskupina, u ktorej bola odstránená chrániaca skupina alebo R³ je nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca atóm dusíka, ktorej atóm dusíka nie je viazaný k susednej skupine (CH2)k je zbavená chrániacej skupiny, sa môže získať podrobením zlúčeniny zhora uvedeného obecného vzorca I, kde atóm dusíka aminoskupiny predstavovanej skupinou R³ má chrániacu skupinu, ako je alkanoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, benzylová skupina a trifluóracetylová skupina alebo kde atóm dusíka nasýtenej heterocyklickej skupiny obsahujúcej dusík, ktorá nie je viazaná k susednej skupine (CH2)k obsahuje chrániacu skupinu, ako je alkanoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, benzylová skupina a triufluóracetylová skupina, deprotekčnú reakciu za použitia kyseliny alebo alkálie alebo hydrogenáciu za použitia kovového katalyzátora, v závislosti od druhu chrániacej skupiny na atómu dusíka.

01-2038-02-ΜΑ

Odstránenie chrániacej skupiny za použitia kyseliny alebo alkálie sa môže previesť s kyselinou alebo bázou v prítomnosti alebo neprítomnosti zachytávača katiónov, ako je anizol alebo tioanizol v rozpúšťadle. Príklady použitých rozpúšťadiel zahrnujú napríklad etylacetát, metylénchlorid, 1,2dichlóretán, 1,4-dioxán, metanol, etanol, n-propanol, N,Ndimetylformamid, tetrahydrofurán, vodu a ich zmesi.

Príklady kyseliny zahrnujú napríklad kyselinu chlorovodíkovú, etylacetátový roztok chlorovodíku, etanolový roztok chlorovodíku, kyselinu sírovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu p-toluénsulfónovú, kyselinu mravčiu, kyselinu octovú a podobne. Príklady báz zahrnujú napríklad hydroxidy, uhličitany alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov, ako sú sodík alebo draslík alebo kovov alkalických zemín, ako sú horčík alebo vápnik. Reakcia sa môže prevádzať pri teplote v rozsahu od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla.

Hydrogenácia sa môže previesť za použitia kovového katalyzátora, ako je platina, paládium, paládium/uhlie, Raneyov nikel, Pearlmanovo činidlo v rozpúšťadle, ako je voda, metanol, etanol, n-propanol, kyselina octová a ich zmesi v prítomnosti alebo neprítomnosti kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, pri teplote v rozsahu od izbovej teploty do teploty spätného toku rozpúšťadla pri normálnom tlaku až tlaku 200 Pa.

Podlá šiestej syntetickej metódy zlúčenín podlá vynálezu sa zlúčenina zhora uvedeného obecného vzorca I, kde R³ je aminoskupina, ktorá je substituovaná funkčnou skupinou alebo R³ je nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca dusík, ktorej atóm dusíka nie je viazaný k susednej (CH₂)_k skupine a je substituovaný funkčnou skupinou, môže pripraviť reakciou zlúčeniny zhora uvedeného obecného vzorca I, kde R³ je nechránená aminoskupina alebo kde R³ je nasýtená heterocyklická

01-2038-02-ΜΆ skupina obsahujúca dusík, ktorej atóm dusíka nie je viazaný k susednej skupine (CH₂)_k a nie je chránený, s reakčným činidlom pre zavedenie funkčnej skupiny na atóm dusíka. Reakcia sa môže previesť v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla, ako je N^N-dimetylformamid, metylénchlorid, tetrahydrofurán, toluén, pyridín, nitrobenzén, 1,2-dichlóretán, 1,4-dioxán, metanol, etanol, n-propanol, voda a ich zmesi, v prítomnosti alebo neprítomnosti bázy, ako je trietylamín a uhličitan draselný, pri teplote od 0 °C do 200 °C .

Ako príklady reakčných činidiel pre zavedenie funkčnej skupiny na atóm dusíka sa uvádzajú napríklad alkylhalogenidy, trifenylmetylchlorid, trifenylmetylbromid, benzylchlorid, benzylbromid, benzhydrylchlorid, benzhydrylbromid, zmes kyseliny mravčej a formalínu, acetýlchlorid, anhydrid kyseliny octovej, anhydrid kyseliny trifluóroctovej, benzoylchlorid, chlóracetylchlorid, benzylchlórkarbonát, etylchlórkarbonát, di-terc-butyldikarbonát, kyanát sodný, alkylizokyanáty, tiokyanát sodný, alkylizotiokyanáty, lH-pyrazol-l-karboxamidín, metánsulfonylchlorid, p-toluénsulfonylchlorid, p-fluórbenzénsulfonylchlorid, uretány, alkyluretány, tiouretány, alkyltiouretány a podobne.

Podlá siedmej syntetickej metódy zlúčenín podlá vynálezu sa zlúčenina zhora uvedeného obecného vzorca I, kde R³ je aminoskupina, majúca alkoxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu ako substituent alebo R³ je nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca dusík, ktorej atóm dusika nie je viazaný k susednej (CH₂)_k skupine a má alkoxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu ako substituent, môže pripraviť reakciou zlúčeniny zhora uvedeného obecného vzorca I, kde R³ je aminoskupina majúca alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu ako substituent alebo

r c

01-2038-02-ΜΑ kde R³ je nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca dusík, ktorej atóm dusíka nie je viazaný k susednej skupine (CH₂)_k má alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu ako substituent, s alkyl-chlórkarbonátom alebo benzylchlórkarbonátom v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla, ako je metylénchlorid a toluén, v prítomnosti alebo neprítomnosti bázy, ako je trietylamín a uhličitan draselný, pri teplote v rozsahu od 0 °C do 200 °C.

Podľa ôsmej syntetickej metódy zlúčenín podľa vynálezu sa zlúčenina zhora uvedeného obecného vzorca I, kde R³ je aminoskupina, majúca aminoalkylovú skupinu ako substituent alebo kde R³ je nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca dusík, ktorej atóm dusíka nie je viazaný k susednej (CH2)k skupine a má aminoalkylovú skupinu alebo aminoalkanoylovú skupinu ako substituent, môže pripraviť reakciou zlúčeniny zhora uvedeného obecného vzorca I, kde R³ je aminoskupina majúca halogénalkylovú skupinu alebo halogénalkanoylovú skupinu ako substituent alebo kde R³ je nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca dusík, ktorej atóm dusíka nie je viazaný k susednej skupine (CH2)_k a má halogénalkylovú skupinu alebo halogénalkanoylovú skupinu ako substituent, s rôznymi druhmi amínov, ako je dimetylamín, metylamín, benzylamín a podobne, v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla, ako je metanol, etanol, Ν,Ν-dimetylformamid, metylénchlorid a toluén, pri teplote v rozsahu od 0 °C do 200 °C. Alternatívne sa zhora uvedená zlúčenina môže získať spracovaním s ftalimidom draselným v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla, ako je Ν,Ν-dimetylformamid a dimetylsulfoxid pri teplote od 0 °C do 200 °C a potom spracovaním s hydrazinhydrátom v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla, ako je metanol, etanol a Ν,Ν-dimetylformamid pri teplote od 0 °C do 200 °C.

Pri príprave zlúčenín podlá vynálezu sa 4-hydroxy-3-ni01-2038-02-ΜΆ f ŕ

tropyridínové deriváty, predstavované zhora uvedeným obecným vzorcom V, ktoré sa použijú ako východzie materiály, môžu získať napríklad novou syntetickou metódou popísanou ďalej:

<XX1V) kde R⁷ a kruh A majú rovnaké významy ako tie, ktoré sú popísané zhora.

V stupni 6 sa zlúčenina obecného vzorca XX môže získať reakciou zlúčeniny obecného vzorca XIX s nitrometánom v rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán a toluén, v prítomnosti bázy, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, terc-butoxid draselný, hydrid sodný, pri teplote v rozsahu od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla.

V stupni 7 sa zlúčenina obecného vzorca XXI môže získať reakciou zlúčeniny obecného vzorca XX so zlúčeninou nasledujúcich obecných vzorcov XXV a XXVI:

» e r ŕ

01-2038-02-MA i

e.

e

R⁷COX (XXV) (R⁷CO)₂O (XXVI) kde R⁷ a X majú rovnaké významy ako tie, ktoré sú definované zhora, v prítomnosti alebo neprítomnosti bázy, ako je trietylamín a uhličitan draselný, v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, 1,2-dichlóretán, Ν,Ν-dimetylformamid, tetrahydrofurán, acetonitril, xylén a toluén, pri teplote v rozsahu od 0 °C do 200 °C.

Podlá alternatívneho stupňa pre stupeň 7 sa zlúčenina obecného vzorca XXI môže získať reakciou zlúčeniny nasledujúceho obecného vzorca XXVII:

R⁷CO₂H (XXVII) kde R⁷ má rovnaké významy ako je definované zhora, s reakčným činidlom pre aktiváciu karboxylovej kyseliny konvenčným spôsobom, za získania halogenidu kyseliny, alebo zmesového anhydridu alebo podobne, a reakciou produktu so zlúčeninou obecného vzorca XX v prítomnosti alebo neprítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo uhličitan draselný, v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, 1,2-dichlóretán, Ν,Ν-dimetylformamid, tetrahydrofurán, acetonitril, xylén a toluén, pri teplote v rozsahu od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla.

Ako príklady reakčných činidiel pre aktiváciu karboxylovej kyseliny použitých v zhora uvedenej preparatívnej metóde sa uvádzajú napríklad tionylchlorid, oxalylchlorid, etylchlórformiát, pivaloylchlorid, 1,1'-karbonylimidazol, 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, anhydrid propylfosfónovej kyseliny a podobné.

01-2038-02-MA r e P ff

Ako ešte ďalšia alternatívna metóda pre prípravu zlúčeniny obecného vzorca XXI sa uvádza, že zlúčenina obecného vzorca XXII v stupni 8 reaguje so zlúčeninou s aktivovanou karboxylovou kyselinou odvodenou od zlúčeniny obecného vzorca XXV, XXVI alebo XXVII v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla, ako je chloroform, 1,2-dichlóretán, N_zN-dimetylformamid, tetrahydrofurán, acetonitril, xylén a toluén, pri teplote v rozsahu od 0 °C do 200 °C za získania zlúčeniny obecného vzorca XXIII a potom čo sa vzniklý produkt aktivuje ako predbežné spracovanie pre stupeň 10 za použitia reakčného činidla pre aktiváciu karboxylovej kyseliny podlá metódy stupňa 7 alebo sa výsledný produkt dehydratuje pre stupeň 9 metódou, spočívajúcej v zohrievaniu v anhydridu kyseliny octovej a podobne za získania zlúčeniny obecného vzorca XXIV, pričom zlúčenina obecného vzorca XXI sa môže získať reakciou zlúčeniny obecného vzorca XXIII alebo XXIV s nitrometánom pre stupeň 10 alebo stupeň 11 v rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetyl-formamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán, acetonitril a toluén v prítomnosti bázy, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, terc-butoxid draselný, hydrid sodný, pri teplote v rozsahu od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla.

V stupni 12 sa zlúčenina obecného vzorca V môže získať spracovaním zlúčeniny obecného vzorca XXI v prítomnosti bázy, ako je 4-dimetylaminopyridín, uhličitan sodný, uhličitan draselný, terc-butoxid draselný a hydrid sodný v rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, tetrahydrofurán a acetonitril, pri teplote od 0 ’C do teploty rozpúšťadla.

Niektoré zo zlúčenín predstavovaných obecnými vzorcami VII, XVI a XVIII až XXIV, ktoré sú ako východzie materiály alebo syntetické medziprodukty pri príprave zlúčenín podlá vynálezu, sú známe zlúčeniny, ktoré sú popísané napríklad r ·

01-2038-02-ΜΑ 37 '^r'^{n rr}' ' ^{r r}™. ^r v Journal of Medicinal Čhemistry, Vol. 14, str. 1779 (1997);

Chemical Pharmaceutical Bulletin, Vol. 24, str. 431, 1976;

Synthesis, str. 505, 1980 ; The Journal of Organic Čhemistry,

Vol. 50, str. 1246, 1985; Journal of Heterocyclic Čhemistry, Vol. 21, str. 1345, 1984 a podobne a môžu sa pripraviť podlá metód popísaných v tomto dokumente. Príprava niektorých nových zlúčenín je popísaná v referenčných príkladoch.

Zlúčeniny podľa vynálezu majú inhibičný účinok na tvorbu cytokínu a sú preto užitočné ako aktívne zložky liečiv pre prevenciu a/alebo terapeutickú liečbu chorôb, ktoré sú sprostredkované cytokinom, ako TNF, IL-1. Príklady takých chorôb, v ktorých je zahrnutý cytokín zahrnujú napríklad chronické zápalové ochorenia (napríklad reumatickú artritídu, osteoartritídu a podobne), alergickú rinitídu, atopickú dermatitídu, kontaktnú dermatitídu, žihľavku, ekzém, svrbenie kože, prurigo, astmu, sepsiu, septický šok, rôzne autoimúnne choroby [ako sú autoimúnne choroby krvi (napríklad hemolytická anémia, anaplastická anémia, idiopatická trombocytémia atd’.)_z autoimúnne črevné choroby(ako je napríklad Crohnova choroba atď.), autoimúnna korneitída (napríklad keratokonjuktivitis sicca, tzn. jarný katar atd.), endokrinná oftalmopatia, Gravesova choroba, sarkoidný qranulóm, roztrúsená skleróza, systémový erytematodes, polychondritída, pachydérmia, aktívna chronická hepatitída, myasténia gravis, psoriáza, insterticinálna pulmonárna fibróza a podobne], diabetes, kachexia pri zhubnom nádorovom ochorení, kachexia pri infekciách HIV a podobne, u cicavcov, vrátane ludí.

Liečivá, obsahujúce aspoň jeden lH-imidazolový derivát predstavovaných zhora uvedeným obecným vzorcom I alebo II alebo ich farmaceutický prijateľnú sol ako aktívnu zložku sa zvyčajne podávajú ako prípravok pre orálne podanie, ako sú

C ^r

01-2038-02-MA

kapsuly, tablety, jemné granuly, granuly, prášky a sirupy alebo prípravky pre parenterálne podanie, ako sú injekcie, čapíky, očné kvapky, oftalmologické masti, očné kvapky, nasálne kvapky alebo dermatologické prípravky, inhalačné prípravky a podobne.

Tieto prípravky sa môžu pripraviť konvenčným spôsobom pridaním farmakologicky a farmaceutický prijateľných aditív.

) :

Napríklad pre prípravký pre orálne podanie a čapíky sa používajú farmaceutické aditíva, ako sú pomocné látky, ako laktóza, sacharóza, D-mannitol, kukuričný škrob a kryštalická celulóza; dezintegračné činidlá, ako je karboxymetylcelulóza, karboxymetylcelulóza vápenatá, čiastočne predželatínovaný škrob, kroskarmelóza sodná a crospovidón; spojivá, ako hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza a polyvinylpyrrolidón; mazadlá, ako stearát horečnatý, mastenec, stužený olej, dimetylpolysiloxán, hydratovaný oxid kremičitý, koloidný oxid kremičitý a karnaubový vosk; povlakové činidlá, ako hydroxypropylmetylcelulóza, sacharóza a oxid titánu; plastifikátory, ako trietylcitrát, polyetylénglykol a estery glycerínu a mastných kyselín; bázy, ako je polyetylénglykol a stužený vosk a podobne. Pre injekcie, očné kvapky a ušné kvapky sa používajú farmaceutické aditiva, ako napríklad rozpúšťadlá a rozpúšťacie pomôcky, ktoré vytvárajú vodné prípravky alebo prípravky, ktoré majú byť rozpustené pre použitie ako je destilovaná voda pre injekcie, fyziologický roztok a polyetylénglykol; pH modifikátory, ako sú anorganické alebo organické kyseliny a bázy, izotonické činidlá, ako je chlorid sodný, glukóza a glycerín, . stabilizátory a podobne. Pre oftalmologické masti a dermatologické prípravky sa môžu použiť farmaceutické aditíva vhodné pre masti, krémy a náplasti ako biely mäkký parafín, makrogol, glycerín, a bavlnená látka.

r í

’ c o e * e

r

01-2038-02-MA 39 <'

Dávky liečiva podlá vynálezu sa môžu byť vybrané v závislosti od stavu pacienta a od cesty podania. Dávka pre dospelého pacienta môže byť zvyčajne 0,1 až 1000 mg za deň pri orálnom podaní a 0,01 až 500 mg denne pri parenterálnom podaní, pričom denné dávky sa môžu podať jeden raz denne alebo niekoľkrát denne v rozdelených dávkach. Dávky môžu byť zvýšené alebo znížené v závislosti od účelu podania, tzn., či sú určené pre prefylaktické alebo terapeutické účely, typu choroby, veku alebo symptómov pacienta.

Príklady prevedenia vynálezu

Predkladaný vynález bude ďalej objasnený odkazmi na nasledujúce referenčné príklady a pracovné príklady. Jednako len predkladaný vynález nie je obmedzený na tieto príklady.

V nasledujúcich tabuľkách znamená Ph fenylovú skupinu; Boe znamená terc-butoxykarbonylovú skupinu; Me metylovú skupinu a Et etylovú skupinu.

Referenčný príklad 1

2'-Amino-4'-chlór-2-nitroacetofenón

K roztoku 14,4 g 7-chlór-2H-3,l-benzoxazín-2,4-lH-dínu v 120 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 20,1 g uhličitanu draselného a 15,7 ml nitrometánu a zmes sa mieša 24 hodín pri 40 °C. K reakčnej zmesi sa pridá 8 ml nitrometánu a mieša sa 24 hodín pri 40 ’C. Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody a upraví sa na pH 5 s 10% kyselinou chlorovodíkovou a potom sa pridá dietyléter. Nerozpustná látka sa odfiltruje a vrstva

01-2038-02-ΜΆ

dietyleteru sa premyje vodou a suší sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi etylacetát/n-heptán (1:1) ako elučného rozpúšťadla a potom sa premyje diizopropyléterom a tak sa získa 7,01 g žltkasto hnedých kryštálov. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a diizopropyléteru sa získajú žltkasto oranžové kryštály s teplotou topenia 131 až 132 °C.

Elementárna analýza pre C8H7CIN2O3

Vypočítané % C, 44,77; H, 3,29; N, 13,05

Nájdené % C, 44,73; H, 3,27; N, 12,99

V súladu s metódou referenčného príkladu 1 sa získajú zlúčeniny referenčných príkladov 2 až 4.

Referenčný príklad 2

2'-Amino-4 -fluór-2-nitroacetofenón

Vzhlad: bledo žltkasto hnedé ihličky

Rekryštalizačné rozpúšťadlo: etylacetát-diizopropyléter

Teplota topenia: 117 až 118 °C

Elementárna analýza pre C8H7FN2O3

Vypočítané % C, 48,49; H, 3,56; N, 14,14

Nájdené % C, 48,71; H, 3,68; N, 14,20

Referenčný príklad 3

-Amino-4 -metyl-2-nitroacetofenón

Vzhlad: žlté kryštály

Rekryštalizačné rozpúšťadlo: etylacetát-diizopropyléter

Teplota topenia: 96 až 97 °C

Elementárna analýza pre C₉HioN₂0₃

Vypočítané % C, 55,67; H, 5,19; N, 14,43

01-2038-02-ΜΆ

Nájdené % C, 55,69; H, 5,04; N, 14,42

Referenčný príklad 4

2'-Amino-3'-metyl-2-nitroaCetofenón

Vzhľad: žlté kryštály

Rekryštalizačné rozpúšťadlo: etylacetát-diizopropyléter

Teplota topenia: 100 až 101 °C

Elementárna analýza pre C9H10N2O3

Vypočítané % C, 55,67; H, 5,19; N, 14,43

Nale2eri0 % C, 55,67; H, 5,07; N, 14,43

Referenčný príklad 5 í

I

2-Nitro-2'-(trifluóracetylamino)acetofenón

K suspenzii 7,65 g 2'-amino-2-nitroacetofenónu v 50 ml toluénu sa po kvapkách pridá 6 ml anhydridu kyseliny trifluórocotvej za chladenia ľadom a zmes sa mieša 30 minút pri izbovej teplote. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje postupne vodou a nasýtenou soľankou a suší sa a rozpúšťadlo sa odparí. Získaný zvyšok sa premyje diizopropyléterom a tak sa získa 10,7 g bledo fialových kryštálov.

NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 5,96 (2H, s), 7,36 (1H, t, J = 8 Hz) , 7, 68 (1H, d, J = 8 Hz) , 7, 79 (1H, t, J = 8 Hz), 8,80 (1H, d, J = 8 Hz), 12,14 (1H, brs) IR spektrum v (KBr) cm ^_1: 1734, 1680 Hmotnostné spektrum m/z 276 (M⁺) f ·

« c

01-2038-02-MA

Referenčný príklad 6

2'-(Benzoylamino)-2-nitroacetofenón

Zmes 5,72 g 2-fenyl-4H-3,l-benzoxazín-4-ónu, 4,96 g uhličinatu draselného, 2,1 ml nitrometánu a 29 ml dimetylsulfoxidu sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná kvapalina sa vleje do vody a pridá sa etylacetát a potom sa upraví na pH 3 až 4 tak, že sa po kvapkách pridá 2 M kyselina chlorovodíková. Vyzrážané kryštály sa zbierajú filtráciou. Kryštály sa premyjú postupne vodou a etylacetátom a tak sa získa 5,94 g bledo žltých kryštálov.

NMR spektrum Č(CDC1₃) ppm: 6,00 (2H, s), 7,21 (1H, t, J = 7 Hz) 7, 54 (2H, t, J = 7 Hz) , 7, 59 (2H, t, J = 8 Hz) , 7, 75 (1H, t, J = 8 Hz) , 8, 05 (2H, d, J = 7 Hz) , 9, 09 (1H, d, J = 8 Hz) , 12,08 (1H, brs)

IR spektrum v (KBr) cm ^-1: 3312, 1692, 1668, 1590, 1306 Hmotnostné spektrum m/z: 284 (M⁺)

V súlade s metódami referenčných príkladov 5 a 6 sa získajú zlúčeniny referenčných príkladov 7 až 14.

Referenčný Štruktúrny vzorec Fyzikálne vlastnosti príklad (Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

oranžové kryštály

NMR δ (CDC1₃) ppm: 2,32 (3H,s), 5,48 (lH,brs), 6,81 (1H, d, J=8Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,2 Hz), 7,73 (1H, d, J=2Hz)

C S r r r f r f

_r r f

01-2038-02-ΜΑ

IR v (KBr) cm 3352, 1738

MS m/z: 289 (M^-1)

Cl

O

no₄ hhcocf*

bledo žlté kryštály (Ac0Et-izo-Pr₂0)

t. t.: 152 až 153 °C

Elementárna analýza pre

C₁₀H₆ C1F₃N₂O₄

Vypočítané %: C, 38,67; H 1,95;

N, 9,02

Nájdené %: C, 38,84; H, 1,97;

N, 8,98 bledo žlté ihličky (izo-Pr₂0)

t.t.: 129 až 130 °C

Elementárna analýza pre C10H6F4N2O4

Vypočítané %: C, 40,83; H, 2,06; N, 9,52

Nájdené %: C, 40,79; H, 2,10; N, 9,58 bezfarebné kryštály (AcOEt-izo-Pr₂0)

t. t.: 161 až 162 °C

Elementárna analýza pre C11H9F3N2O4

Vypočítané %: C, 45,53; H, 3,13; N, 9,65

01-2038-02-ΜΆ

Elementárna analýza pre C11H9F3N2O4

Vypočítané %: C, 45, 53; H, 3,13; N, 9,65

Nájdené %: C, 45,55; H, 3,07; N, 9,61

O no₂

r ·~ bezfarebné kryštály (AcOEt-izo-Pr₂0)

t.t.: 139,5 až 140,5 °C

Elementárna analýza pre C12H12N2O4

Vypočítané %: C, 58,06; H, 4,87; N, 11,29

Nájdené %: C, 57,99; H, 4,89; N, 11,32 bezfarebné jemné ihličky(MeOH)

t. t.: 196,5 až 198,5 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C13H10N2O5

Vypočítané %: C 56, 94; H, 3,68; N, 10,22

Nájdené %: C, 56,95;H, 3,76; N,10,25 bledo zelené kryštály (MeOH)

t. t.: 176,5 až 177 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C13H10N2O4S

Vypočítané %: C 53, 79 H 3,47; N, 9,65

Nájdené %: C, 53,71; H, 3,55; N, 9,61

Referenčný príklad 15

3-Nitro-2-trifluórmetyl-4-chinolinol

Roztok 10,5 g 2-nitro-2'-(trifluóracetylamino)acetofenónu a 5,57 g 4-dimetylaminopyridínu v 80 ml tetrahydrofuránu sa r r

01-2038-02-MA 45 zohrieva 30 minút pri spätnom toku. K reakčnej zmesi sa pridá voda a upraví sa na pH 1 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vyzrážané kryštály sa zbierajú filtráciou a premyjú sa postupne vodou a diizopropyléterom a tak sa získa 9,50 g kryštálov. Rekryštalizáciou z etylacetátu sa získajú bledo hnedé kryštály, majúce sublimačnú teplotu od 245 do 254 °C. Elementárna analýza pre C10H5F3N2O3

Vypočítané %: C, 46,53; H, 1,95; N, 10,85 Nájdené %: C, 46,40; H, 2,12; N, 10,95

V súlade s metódou referenčného príkladu 15 sa získajú zlúčeniny referenčného príkladu 16 až 24.

Referenčný	R8 R9 R10 Fyzikálne vlastnosti
príklad	(Rekryštalizačné rozpúšťadlo)
16	Me H H žltkasto hnedé kryštály (EtOH- AcOEt) t.t.: 264 až 266,5 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C11H7F3N2O3 Vypočítané %: C, 48,54; H, 2,59; N, 10,29 Nájdené %: C, 48,53; H, 2,78; N, 10,39
17	H Cl H bezfarbé kryštály (AcOEt) t.t.: 237 až 249 °C (sublimácia) Elementárna analýza pre C10H4CIF3N2O3 Vypočítané %: C, 41,05; H, 1,38; N, 9,57 Nájdené %: C, 40, 94; H, 1,46; N, 9,52
18	H F H bledo oranžové doštičky

f ζ*

01-2038-02-MA

270 až 273 °C

(AcOEtizo-Pr₂0) (rozklad)

Elementárna analýza pre

C10H4F4N2O3

Vypočítané %: C, 43,49; H, 1,46; N, 10,14

Nájdené %: C, 43,61; H, 1,67; N, 10,28

H Me H bledo žltkasto hnedé kryštály (AcOEt)

t.t.: 222 až 224 °C'(sublimácia)

Elementárna analýza pre

CnH7F₃N2O₃

Vypočítané %: C, 48,54; H, 2,59; N, 10,29 Nájdené %: C, 48,58; H, 2,61; N, 10,35

H H Me žlté kryštály (n-heptán-izo-Pr₂0)

t.t.: 156 až 157 °C

Elementárna analýza pre

CnH₇F₃N₂O₃

Vypočítané %: C, 48,54; H, 2,59; N, 10,29

Nájdené %: C, 48, 82; H, 2,76; N, 10,37

Referenčný

-R² príklad

Fyzikálne vlastnosti (Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

žltkasto hnedé kryštály (MeOH) t.t.: £ 300 °C

Elementárna analýza pre

Ci₂HioN₂0₃ r t· e ·

01-2038-02-MA	* r * : , e '.r r - ' r <· 1 n , 47 r' ' rrr r r Vypočítané %: C, 62,60; H, 4,38; N, 12,17 Nájdené %: C, 62,48; H, 4,47; N, 12,14
22 -Ph	bledo žlté kryštály (MeOH) t.t.: 300 °C Elementárna analýza pre C15H10N2O3 Vypočítané %: C, 67,67; H, 3,79; N, 10,52 Nájdené %: C, 67,44; H, 3,88; N, 10,44
a 23	žlté kryštály (MeOH) t.t. : 300 °C Elementárna analýza pre Ci3H8N2O4 Vypočítané %: C, 60,94; H, 3,15; N, 10,93 Nájdené %: C, 61,00; H, 3,29; N, 10,91
a 24	žlté prizmy (MeOH) t.t.: 300 °C Elementárna analýza pre Ci3HeN2O3S Vypočítané %: C, 57,35; H, 2,96; N, 10,29 Nájdené %: C, 57,27; H, 3,13; N, 10,23

Referenčný príklad 25

4-Chlór-3-nitro-2-trifluórmetylchinolín

Zmes 12,6 g 3-nitro-2-trifluórmetyl-4-chinolinolu a 50 ml oxychloridu fosforečného sa mieša 2 hodiny pri 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí a vleje sa na lad a vyzrážané kryštály sa zbierajú filtráciou. Zobraté kryštály sa rozpustia v toluéne a premyjú sa postupne vodou a nasýtenou solankou a sušia sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa premyje n-heptánom a tak sa získa 12,6 g bledo fialových kryštálov.

C '

01-2038-02-ΜΆ

Rekryštalizáciou z n-heptánu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 119 až 120 °C.

Elementárna analýza pre Ci₀H₄C1F₃N₂O₂

Vypočítané %: C, 43,42; H, 1,46; N, 10,13

Nájdené %: C, 43,32; H, 1,63; N, 10,16

V súlade s metódou referenčného príkladu 25 sa získajú zlúčeniny referenčných príkladov 26 až 34.

e r <.· o c *

Referenční	R8 R9 R10 Fyzikálne vlastnosti
príklad	(Rekryštalizačné rozpúšťadlo)
26	Me H H bledo žlté kryštály (n-heptán) t.t.: 108,5 až 109,5 °C Elementárna analýza pre ChH8C1F3N2O2 Vypočítané %: C, 45,56; H, 2,08; N, 9,64 Nájdené %: C, 45,27; H, 2,22; N, 9,52
27	H Cl H bledožlté ihličky(n-heptán) t.t.: 91 až 91,5 °C Elementárna analýza pre CioH3C12F3N202 Vypočítané %: C, 38,61; H, 0,97; N, 9,01 Nájdené %: C, 38,85; H, 1,19; N, 9,07
28	H F H bledo žlté ihličky (n-heptán)

r c r r. r

01-2038-02-MA r ·

t.t.: 52 až 53 °Č

Elementárna analýza C10H3CIF4N2O2

Vypočítané %: C, 40,77; H, 1,03; N, 9,51

Nájdené %: C, 40,60; H, 1,28; N, 9,55

H Me H bezfarebné kryštály (n-heptán)

t.t.: 110,5 až 111,5 ’C Elementárna analýza pre ChH₆C1F₃N₂O2

Vypočítané %: C, 45,46; H, 2,08; N, 9,64 Nájdené %: C, 45,32; H, 2,22; N, 9,60

H H Me bezfarebné ihličky (n-heptán)

t.t.: 128 až 129 °C

Elementárna analýza pre

CnHgClFaNzOz

Vypočítané %: C, 45,46; H, 2,08; N,’9,64

Nájdené %: C, 45, 34; H, 2,28; N, 9,63

Referenčný príklad

-R²

Fyzikálne vlastnosti (Rekryštalizačné rozpúšťadlo) bezfarebné kryštály (n-heptán) t.t.: 116 až 117 ’C

Elementárna analýza pre C12H9CIN2O2

Vypočítané %: C, 57,96; H, 3,65; N, 11,27

Nájdené %: C, 57,94; H, 3,76; N, 11,28

-Ph bezfarebné prizmy (AcOEt-n01-2038-02-ΜΑ heptán) ¹

t.t.: 149,5 až 151 °C c .· Γ c r r r- r rr r Cr r fCC * r t r r ·'<“*·

Elementárna analýza pre C15H9CIN2O2

Vypočítané %: C, 63,28; H, 3,19; N, 9,84

Nájdené %: C, 63, 03; H, 3,38; N, 9,81

bledo hnedé kryštály (izo-Pr₂0) t.t.: 143,5 až 144,5 °C

Elementárna analýza pre C13H7CIN2O3

Vypočítané %: C, 56,85; H, 2,57; N, 10,20

Nájdené %; C, 56, 69; H, 2,76; N, 10,11 hnedé kryštály (izo-Pr20)

t.t.: 105 až 107 °C

Elementárna analýza pre C13H7CIN2O2S

Vypočítané %: C, 53,71; H, 2,43; N, 9,64

Nájdené %: C, 53,76; H, 2,61; N, 9,58

Referenčný príklad 35 terc-Butyl exo-3-etoxykarbonyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-8-karboxylát

K roztoku 10,3 g etyl exo-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-3karboxylátu v 30 ml metanolu sa za miešania a chladenia ladom pridá po kvapkách roztok 13,5 g diterc-butyldikarbonátu v 40 ml metanolu a zmes sa mieša pri izbovej teplote 1,5 hodiny. Po reakcii sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa rozpustí v dietyléteri a premyje sa nasýtenou soľankou a suší sa a rozpúšťadlo sa odparí a tak sa získa 16,0 g bledo žltej kvapaliny.

NMR Spektrum 5(CDC1₃) ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,47 (9H, ŕ Γ c e e «

01-2038-02-MA 51 J ' ’ ' '’ I r <* r r -· - r ŕ· C f r ) , 1, 58 - 1, 77 ( 4H, m) , 1, 79 - 2, 06 (4H, m) , 2, 75 2, 84 ( 1H, m) , 4, 11 (2H, q, J = Ί, 5 Hz) , 4, 13 - 4, 37 (2H, m)

IR spektrum v (kvap.) cm ^-1: 1736, 1698

Referenčný príklad 36 terc-Butyl exo-3-hydroxymetyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-8karboxylát

K roztoku 15,8 g terc-butyl exo-3-etoxykarbonyl-8-azabicyklo[3, 2,1]oktán-8-karboxylátu v 65 ml tetrahydrofuránu sa pridá 6,30 g tetrahydroboritanu sodného a potom sa po kvapkách pridá zmes 40 ml metanolu a 40 ml tetrahydrofuránu za miešania pri izbovej teplote. Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote a rozpúšťadlo sa odparí. Ku zvyšku sa pridá voda a extrahuje sa toluénom. Extrakt sa premyje nasýtenou solankou a suší sa a rozpúšťadlo sa odparí a tak sa získa 13,3 g bezfarebnej viskóznej kvapaliny.

NMR spektrum 5(CDC13) ppm: 1,29 - 1,78 (7H, m), 1,46 (9H, s), 1,88 - 2,13 (3H, m), 3,44 {2H, brs) , 4,12 - 4,35 (2H, m) IR spektrum v (kvap.) cm^-1 1: 1696

Referenčný príklad 37 terc-Butyl exo-3-(metánsulfonyloxymetyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-8-karboxylát

K roztoku 14,6 g terc-butyl exo-3-hydroxymetyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-8-karboxylátu v 60 ml tetrahydrofuránu za miešania a chladenia ľadom sa pridá 10,0 ml trietylamínu a potom sa po kvapkách pridá 4,9 ml metánsulfonylchloridu v 10 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša za chladenia ľadom 20 ♦ e

01-2038-02-MA 52 / r c o r ' · ' - '· minút. K reakčnej zmesi sa pridá ľadová voda a extrahuje sa toluénom. Extrakt sa premyje nasýtenou soľankou a suší sa a rozpúšťadlo sa odparí a tak sa získa 19,3 g bledo žltej kvapaliny.

NMR Spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,36 - 1,71 (6H, m), 1,47 (9H, s), 1, 92 - 2,06 (2H, m) , 2, .25 - 2, 37 (1H, m) , 2,99 (3H, s) , 4, 00 (2H, d, J = 6, 5 Hz) , 4, 15 - 4, 35 (2H, m)

IR spektrum v(kvap.) cm ^_1: 1692

Referenčný príklad 38 terc-Butyl exo-3-kyanometyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-8-karboxylát

K roztoku 19,1 g terc-butyl exo-3-(metánsulfonyloxymetyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-8-karboxylátu v 90 ml dimetylsulfoxidu sa postupne pridá 6,30 g kyanidu sodného a 0,90 g jodidu sodného a zmes sa 2 hodiny mieša pri 90 °C. K reakčnej zmesi sa pridá ľadová voda a extrahuje sa toluénom. Extrakt sa premyje nasýtenou soľankou a suší sa a rozpúšťadlo sa odparí a tak sa získa 14,3 g bledo žltkasto hnedej kvapaliny.

NMR spektrum δ (CDC1₃) ppm: 1,39 - 1,79 (6H, m), 1,47 (9H, s), 1, 90 - 2, 07 (2H, m) , 2, 15 - 2, 32 (3H, m) , 4, 13 - 4, 37 (2H, m)

IR spektrum v (kvap.) cm ^_1: 2248, 1694

Referenčný príklad 39 terc-Butyl exo-3-(2-aminoetyl)-8-azabicyklo[3,2,1]-8-azabicyklo [3,2,1]oktán-8-karboxylát e r

01-2038-02-MA 53 /' -

K roztoku 14,1 g terc-butyl exo-3-kyanometyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-8-karboxylátu v 400 ml metanolu sa pridá 50 ml 20% metanolového roztoku amoniaku a 3 ml Raneyovho niklu a zmes sa hydrogenuje pri 30 °C a 50 Pa tlaku vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí a tak sa získa 13,2 g zelenej viskóznej kvapaliny.

NMR spektrum ó(CDC1₃) ppm: 1,25 - 1, 75 (8H, m), 1,46 (9H, s), 1,79 - 2,07 (3H, m), 2, 55 - 2, 87 (2H, m), 4,03 - 4,40 (4H, m) . IR spektrum v(kvap.) cm ^-1: 1694

Hmotnostné spektrum m/z: 255 (M⁺ +1)

Referenčný príklad 40 terc-Butyl 4-[2-[(3-nitro-2-trifluórmetylchinolín-4-yl)amino]etyl]-1-piperidínkarboxylát

Suspenzia 3,78 g 4-chlór-3-nitro-2-trifluórmetylchinolínu, 6,24 g terc-butyl 4-(2-aminoetyl)-1-piperidínkarboxylátu a 1,89 g uhličitanu draselného v 40 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. K reakčnej zmesi sa pridá voda a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje postupne vodou a nasýtenou solankou a suší sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa premyje diizopropyléterom a tak sa získa 5,46 g kryštálov. Rekryštalizáciou z diizopropyléteru sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 135,5 až 136,5 °C. Elementárna analýza pre C₂₂H₂7, F₃N₄O4

Vypočítané %: C, 56,40; H, 5,81; N, 11,96 Nájdené %: C, 56,29; H, 5,72; N, 11,88

V súlade s metódou referenčného príkladu 40 sa získajú zlúčeniny referenčných príkladov 41 až 55.

o r c e r r01-2038-02-ΜΆ

Referenčný R³ príklad

Fyzikálne vlastnosti (Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

žlté kryštály (izo-Pr₂0)

t.t.: 148 až 149 °C

Elementárna analýza pre C21H26F3N5O4

Vypočítané %: C, 53,73; H, 5,58; N, 14,92

Nájdené %: C, 53,65; H, 5,49; N, 14,98

žlté prizmy (Ac0Et-izo-Pr₂0)

t.t.: 130 až 131 °C

Elementárna analýza pre C21H25F3N4O5

Vypočítané %: C, 53,61; H, 5,36; N, 11,91

Nájdené %: C, 53,43; H, 5,20; N, 11,85

žlté kryštály (MeOH)

t.t.: 143,5 až 144 °C .

Elementárna analýza pre C₂₂H27F3N4O₄

Vypočítané %: C, 56,40; H, 5,81; N, 11,96

Nájdené %: C, 56,37; H, 5,77; N, 11,93 žlté doštičky (AcOEt-izo-Pr₂0)

-trt.- :-151-až -152-°C-------------------

01-2038-02-ΜΑ • ·

	Elementárna analýza pre C24H29F3N4O4 Vypočítané %: C, 58,29; H, 5,91; N, 11,33 Nájdené %: C, 58,23; H, 5,92; N, 11,27
45	žlté ihličky (izo-Pr20)
BocHN-	t.t.: 155 až 156,5 °C Elementárna analýza pre C17H19F3N4O4 Vypočítané %: C, 51,00; H, 4,78; N, 13,99 Nájdené %: C, 51,07; H, 4,87; N, 14,10
46	žlté kryštály (MeOH)
Me2N-	t.t.: 128 až 129 °C Elementárna analýza pre Ci4Hi5F3N4O2 Vypočítané %: C, 51,22; H, 4,61; N, 17,07 Nájdené %: C, 51,12; H, 4,63; N, 17,10

Referenční R⁸ R⁹ R¹⁰

Fyzikálne vlastnosti príklad (Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

Me H H žlté kryštály (Ac0Et-izo-Pr₂0)

t.t.: 168 až 169 °C

H Cl H

Elementárna analýza pre C23H29F3N4O4

Vypočítané %: C, 57,25; H, 6,06; N, 11,(

Nájdené .%: C, 57,28; H, 5,98; N, 11,52 bledo žlté kryštály (AcOEt-izoPr₂O)

-----------------_t. t.: -147, 5_až _148, 5 —C __________________

Elementárna analýza pre C₂₂H₂6C1F3N4O4

01-2038-02-MA

Vypočítané %: C, 52,54; H, 5,21; N, 11,1

Nájdené %: C, 52,57; H, 5,18; N, 11,12

49	H	F	H	žlté prizmy (Ac0Et-izo-Pr20) t.t.: 159 až 160 °C Elementárna analýza pre C22H26F4N4O4
Vypočítané %: C, 54,32; H, 5,39;	N, 11,f 11, 34
Nájdené %: C, 54,39; H,	5,52; N,
50	H	Me	H	žlté kryštály (AcOEt-izo	-Pr2O)
				t.t.: 144,5 až 145,5 °C
				Elementárna analýza pre	C23H29F3N4O4
				Vypočítané %: C, 57,25;	H, 6,06;	N, 11,í
				Nájdené %: C, 57,29; H,	5,99; N,	11, 58
51	H	H	Me	žlté kryštály (ízo-Pr20)
				t.t.: 137,5 až 138,5 °C
				Elementárna analýza pre	C23H29F3N4O4
				Vypočítané %: C, 57,25;	H, 6,06;	N, 11,f
				Nájdené %: C, 57,05; H,	6,00; N,	11, 58

Referenčný príklad

-R²

Fyzikálne vlastnosti (Rekryštalizačné rozpúšťadlo) žlté ihličky (MeOH)

t.t.: 149 až 150 °C

Elementárna analýza pre C24H32N4O4

01-2038-02-MA

Vypočítané %: C, 65,43; H, 7,32; N, 12,72

Nájdené %: C, 65,35; H, 7,24; N, 12,66

-Ph žltá amorfná pevná látka

NMR δ (DMSO-de) ppm: 0, 90 - 1,05 (2H, m), 1,37

(9H,	s) ,	1,40 -	1,55	(1H, m), 1,55	- 1,65 (4H,
m) ,	2, 65	(2H, t,	J =	12 Hz), 3,25	(2H, q, J =
5,5	Hz) ,	3,80 -	3, 90	(2H, m), 7,39	(1H, t, J =
5, 5	Hz) ,	7,40 -	7,50	(5H, m), 7,61	(1H, t, J =
8Hz)	, 7,	79 (1H,	t, J	= 8 Hz), 7,89	(1H, d, J =

Hz) , 8,46 (1H, d, J = 8 Hz)

IR v (KBr) cm¹:: 3368, 1692, 1530, 1368

Ô
54	žlté kryštály (izo~Pr2O)
	t.t.: 125,5 až 127,5 °C
	Elementárna analýza pre	C25H30N4O5
	Vypočítané %: C, 64,36;	H, 6,48; N, 12,01
	Nájdené %: C, 64,30; H,	6 39; N, 11,94

žlté jemné ihličky (Me0H-izo-Pr20)

t.t.: 136 až 137. °C

Elementárna analýza pre C25H30N4O4S

Vypočítané %: C, 62,22; H, 6,27; N, 11,61

Nájdené %: C, 62,05; H, 6,15; N, 11,46

Referenčný príklad 56 terc-Butyl 4-[2-[(3-amino-2-trifluórmetylchinolín-4-yl) amino]etyl]-1-piperidínkarboxylát

.......K -roztoku -1,-34 g hexahydrátu chloridu-nikelnatého-v-20 -ml-metanolu -sa -za chladenia -ladom -po-dávkach, pridá-0,21-g---tetrahydroboritanu sodného a roztok 5,30 g terc-butyl 4-[2< c r

C r

01-2038-02-MA [(3-nitro-2-trifluórmetylchinolín-4-yl)amino]etyl]-1-piperidínkarboxylátu v 20 ml tetrahydrofuránu a 80 ml metanolu. K zmesi sa pomaly pridá 1,50 g tetrahydroboritanu sodného a mieša sa 30 minút pri izbovej teplote. Po reakcii sa nerozpustné časti odfiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí. Ku zvyšku sa pridá vodný roztok chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a suší sa, rozpúšťadlo sa odparí a tak sa získa žltkasto hnedá kvapalina. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi etylacetátu a n-heptánu (1:4 až 1:2) ako elučného rozpúšťadla a premyje sa zmesou diizopropyléteru a n-heptánu a tak sa získa 4,47 g bledo žltých kryštálov. Rekryštalizáciou zo zmesi diizopropyléteru a n-heptánu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 94 až 95 ’C.

Elementárna analýza pre C22H29F₃N₄O₂

Vypočítané % C, 60,26; H, 6,67; N, 12,78 Nájdené % C, 60,10; H, 6,57; N, 12,76

V súlade s metódou referenčného príkladu 56 sa získajú zlúčeniny referenčných príkladov 57 až 71.

Referenční R³ príklad

Fyzikálne vlastnosti (Rekryštalizačné rozpúšťadlo) žltá kvapalina e e • r r

c e η

01-2038-02-MA

NMR δ (CDC1₃) ppm: 1,48 (9H, s), 2,48 (4H, t, J = 5 Hz), 2,52 (2H, t, J = 5

Hz), 3,36 (2H, brs), 3,51 (4H, t, J = 5 Hz),

4,46(3H, brs), 7,45-7,50 (2H, m), 7,907,95 (1H, m), 8,00-8, 05 (1H, m)

IR v(kvap.) cm ^_1: 3484, 3364, 1696

MS m/z: 439 (M⁺)

bledá žltkasto hnedá kvapalina

NMR δ (CDC1₃) ppm: 1,47 (9H, s), 1,75 - 1,85 (2H, m), 2,60-2,80 (1H, m), 2,90-3,10 (1H,

m) 3,25 - 3, 37 (1H, m), 3,42 - 3,53-(lH, m)

3, 57 - 3, 73 (2H, m), 3, 77 - 4,07 (3H, m)4,34(3H, brs), 7,48 - 7,55 (2H, m), 7,83

- 7,88 (1H, m), 8,01 - 8,06 (1H, m)

IR v( kvap. ) cm ^_1: 1696

MS m/z: 439 (M⁺ -1)

	a
59	Boe .	bledo žlté kryštály (ízo-Pr20) t.t.: 122 až 123 °C
		Elementárna analýza pre C22H29F3N4O2
		Vypočítané %: C, 60,26; H, 6,67; N,	12, 78
		Nájdené %: C, 60,30; H 6,55; N, 12,	69

bezfarebné prizmy (AcOEt)

t.t.: 149 až 150 °C

BocHNElementárna analýza pre C24H31F3N4O2

Vypočítané % :_ C, 62, 05; H, 6,_73; N, 12,06__

Nájdené %: C, 62, 02; H, 6,77; N, 11,96 bledo zelené kryštály (izo-Pr20-n-heptán) r r

01-2038-02-MA.

t.t.: 97,5 až 98 °C

Elementárna analýza pre Ci7H₂iF₃N₄O₂

Vypočítané %: C, 55,13; H, 5,72; N, 15,13

Nájdené %: C, 55,09; H, 5,72; N, 15,09 žltá kvapalina

Me₂N- NMR ó(CDC1₃ ) ppm: 2,32 (6H, s), 2,39 (2H t, .

J = 5,5 Hz), 3,35 (2H, q, J = 5,5 Hz), 4,38 (ÍH, brs), 4,66 (2H, brs) , 7, 45 - 7, 55 (2H, m), 7,95 -8,00 (ÍH, m), 8,00-8,05 (ÍH, m)

IR v(kvap.) cm ^_1: 3488, 3356

MS m/z: 299 (M⁺ +1)

Referenčný R⁸ R⁹ R¹⁰ Fyzikálne vlastnosti príklad (Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

Me ' H H bezfarebné kryštály (izo-Pr₂0-n-heptán)

1.1.: 77 až 78 °C

Elementárna analýza pre C₂3H₃iF₃N₄O2

Vypočítané %: C, 61,05; H, 6,91; N, 12,38 Nájdené %: C, 61,09; H, 6,80; N, 12,43

H Cl H bledo žlté kryštály (izo-Pr₂O)

t.t.: 126,5 až 127,5 °C

Elementárna analýza pre C₂2H₂8C1F₃N₄O2 Vypočítané %: C, 55,87; H, 5,97; N, 11,85

-------------------------------Nájdené '%;-C,“55,'94; ~H ’5;91; ~N ,117*7 5-----

..... H F H~---bledo žlté ihličky (i zo-Pr₂O)----01-2038-02-ΜΑ

t.t.: 98 až 99 °C

Elementárna analýza pre C22H28F4N4O2

Vypočítané %: C, 57,89; H, 6,18; N, 12,27

Nájdené %: C, 57,99; H, 6,39; N, 12,07

66	H	Me	H bledo žlté kryštály (ízo-Pr20-n-heptán) t.t.: 108 až 109 °C Elementárna analýza pre C23H3iF3N4O2 Vypočítané %: C, 61,05; H, 6,91; N, 12,38 Nájdené %: C, 61,01; H, 6,92; N, 12,13
67	H	H .	Me bezfarebné kryštály (ízo-Pr20-n-heptán) t.t.: 105 až 106 °C Elementárna analýza pre C23H3iF3N4O2 Vypočítané %: C, 61,05; H, 6,91; N, 12,38 Nájdené %: C, 61,06; H, 6,94; N, 12,20

Referenční	-R2 Fyzikálne vlastnosti
príklad	(Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

>7

68	bledo hnedé ihličky (AcOEt-n-heptán) t.t.: 150,5 až 152 °C Elementárna analýza pre C24H34N4O2 Vypočítané %: C, 70,21; H, 8,35; N, 13,65 NájdenéC, 7.0,.13;_H, 8,22; _.N, 13,55 . ____
.69____-Ph.........	......... ... .bledo žlté kryštály (AcOEt-.nrheptán) t.t.: 113,5 až 115 °C

01-2038-02-ΜΑ

	Elementárna analýza pre C27H34N4O2 Vypočítané %: C, 72,62; H, 7,67; N, 12,55 Nájdené %: C, 72, 69; H, 7,64; N, 12,53
Ô 70	žltkasto hnedé kryštály (izo-Pr20) t.t.: 106,5 až 108 °C Elementárna analýza pre C25H32N4O3 Vypočítané %: C, 68,78; H, 7,39; N, 12,83 Nájdené %: C, 68,68; H, 7,18; N, 12,76
V) 71	žlté prizmy (AcOEt) t.t.: 129,5 až 131 °C Elementárna analýza pre C25H32N4O2S Vypočítané %: C, 66,34; H, 7,13; N, 12,38 Nájdené %: C, 66,25; H, 6,92; N, 12,29

Referenčný príklad 72

1-[2-[4-(1-terc-Butoxykarbonyl)piperidyl]etyl]-2-fenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolín-5-oxid

K roztoku 3,67 g terc-butyl 4-[2-(2-fenyl-lH-imidazo[4,5c]chinolín-l-yl)etyl]-1-piperidinkarboxylátu v 110 ml 1,2-dichlóretánu sa pomaly pridá 5,95 g kyseliny metachlórperbenzoovej a zmes sa mieša 30 minút pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa upraví na pH 10 10% vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa 1,2-dichlóretánom. Extrakt sa premyje postupne 10% vodným roztokom hydroxidu sodného a nasýtenou solankou a suší sa a rozpúšťadlo sa odparí a tak sa získa 4,28 g hnedej pevnej látky.“Zvyšok sa premyje postupne “etylacetátom~a dietyléterom -a -tak -sa -získa-2,-46-g-bezfarebných-kryštálov.--NMR spektrum 5(DMSO-d₆) ppm: 0, 80 - 0, 92 (2H, m), 1,22 - 1,32

01-2038-02-MA

(3H, m)	Z	1, 36	(9H, s) , 1,	73	(2H, q,	J = 7,	5 Hz) , 2, 52
(2H, t,	J	= 13 Hz) , 3,76 (2H,	d,	J = 13	Hz), 4,	70 (2H, t, J =
7,5 Hz)	, 7	, 60 -	7, 67 (3H, m	) z	7, 75	- 7, 80	(2H, m) , 7, 84
(1H, t,	J	= 8 Hz)	, 7, 92 (1H	, t	, J = 8	Hz) , 8	, 43 (1H, d, J
= 8 Hz)	f	8, 86	(1H, d, J = 8	Hz	) , 9,	07 (1H,	S)

IR spektrum v(KBr) cm ^-1: 1696, 1166 Hmotnostné spektrum m/z: 472 (M⁺)

Príklad 1 terc-Butyl 4-(2-(2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-1-piperidinkarboxylát

Roztok 0,70 g terc-butyl 4-[2-((3-amino-2-trifluórmetylchinolín-4-yl)amino]etyl]-1-piperidínkarboxylátu, 0,25 g benzaldehydu a 0,04 g 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu v 5 ml tetrahydrofuránu sa mieša 3 dni pri izbovej teplote. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje postupne nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýtenou soľankou a suší sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa premyje diizopropyléterom a tak sa získa 0,51 g kryštálov. Rekryštalizáciou z diizopropyléteru sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 163 až 164 °C.

Elementárna analýza pre C29H31F3N4O2. H₂O Vypočítané % C, 65,83; H, 6,00; N, 10,59 Nájdené % C, 65, 85; H, 5,90; N, 10,58

Príklad 2 terc-Butyl 4-[2-[2-(4-jódfenyl)-8-metyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl]etyl]-1-piperidínkarboxylát

01-2038-02-ΜΆ.

Roztok 2,00 g terc-butyl 4-[2-[(3-amino-6-metyl-2-trifluórmetylchinolín-4-yl)amino]etyl]-1-piperidínkarboxylátu a 0,74 ml trietylamínu v 20 ml toluénu sa zohrieva pri 70 °C a pridá sa s 1,41 g 4-jódbenzoylchloridu a zmes sa mieša 70 °C 3 hodiny. Nerozpustné častice sa odfiltrujú za tepla a k filtrátu sa pridá s 0,08 g monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej a zmes sa mieša 1,5 hodiny pri 120 °C. Po reakcii sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi etylacetátu a n-heptánu (1:3) ako elučného rozpúšťadla a premyje sa diizopropyléterom a tak sa získa 2,20 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a diizopropyléteru sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 203 až 204 °C.

Elementárna analýza pre C₃oH₃₂F3lN₄0₂ Vypočítané % C, 54,22; H, 4,85; N, 8,43 Nájdené % C, 54,25; H, 4,78; N, 8,38

V súlade s metódami príkladov 1 a 2 sa získajú zlúčeniny príkladov 3 až 57.

r r r r

01-2038-02-ΜΑ _c r r r / . í.

e r r r - · ' r. s r

Príklad	-R1	Fyzikálne vlastnosti (Rekryštalizačné rozpúšťadlo)
srr	J Vypočítané Nájdené %:	bezfarebné kryštály (Ac0Et-izo-Pr20) t.t.: 196 až 197 °C Elementárna analýza pre C29H30F3IN4O2 i %: C, 53,55; H, 4,65; N, 8,61 C, 53, 48; H, 4,73; N, 8,50
.P	Vypočítané Nájdené %:	bezfarebné kryštály (AcOEt) t.t.: 207,5 až 209,5 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C27H30F3N5O2 %: C, 63,15; H, 5,89; N, 13,64 C 62,95; H, 5,90; N, 13,59
s P	Vypočítané Nájdené %:	bledo žlté kryštály (AcOEt) t.t.: 198,5 až 199,5 °C Elementárna analýza pre C27H29F3N4O3 %: C, 63, 03; H, 5,68; N, 10,89 C, 62,91; H, 5,64; N, 10,87
sp	Vypočítané Nájdené %:	bezfarebné ihličky (2-PrOH) t.t.: 204,5 až 205,5 °C Elementárna analýza pre C27H29F3N4O2S %: C, 61,12; H, 5,51; N, 10,56 C, 60,98; H, 5,46; N, 10,43

01-2038-02-ΜΑ

Príklad -R¹ Fyzikálne vlastnosti (Rekryštalizačné rozpúšťadlo) bledo hnedé ihličky (2-PrOH)

t.t.: 166,5 až 167,5 °C

Elementárna analýza pre C28H31F3N4O2S

Vypočítané %: C, 61/75; H, 5,74; N, 10,29

Nájdené %: C, 61,50; H, 5,62; N, 10,12

Ma / bezfarbé kryštály (EtOH)

t.t.: 217 až 218 °C

Elementárna analýza pre C28H31F3N4O2S

Vypočítané %: C, 61,75; H 5, 74 N, 10,29

Nájdené %: C, 61,68; H, 5,67; N, 10,27

bledo hnedé ihličky (Ac0Et-izo-Pr20)

t.t.: 213,5 až 215 °C

Elementárna analýza pre C26H29F3N6O2

Vypočítané %: C, 60,69; H, 5,68; N, 16,33

Nájdené %: C, 60, 62; H, 5,69; N, 16,23 ________b e z f a r ebn é _ih1i čky _(AcOEt)__

t.t.: 203 až 205 r r

01-2038-02-ΜΑ

C r r r

Elementárna analýza pre C26H28F3N5O2S

Vypočítané %: C, 58,74; H, 5,31; N, 13,17

Nájdené %: C, 58, 62; H, 5,30; N, 13,04

bledo hnedé kryštály (AcOEt-izo-Pr₂0)

t.t.: 189 až 191,5 °C

Elementárna analýza pre C29H37F3N4O2

Vypočítané %: C, 65,64; H, 7,03; N, 10,56

Nájdené %: C, 65,42; H, 6,93; N, 10,46

Príklad -R1	Fyzikálne vlastnosti (Rekryštalizačné rozpúšťadlo)
12 -Ph	bezfarebné kryštály (AcOEt-izo-Pr20) t.t.: 190 až 190,5 °C Elementárna analýza pre C29H30CIF3N4O2

Vypočítané %: C, 62,31; H, 5,41; N, 10,02

Nájdené %: C, 62,23; H, 5,33; N, 10,00

bledo hnedé kryštály (AcOEt)

t.t.: 211,5 až 212,5 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C27H29CIF3N5O2

Vypo č i t an é : _C, „5 9,18;... H, _5_, 3 3; _N, „ 12, 7 8

—	Nájdené %: C, 59,17; H, 5,30; N, 12,66

01-2038-02-ΜΑ

bledo žlté kryštály (AcOEt)

t.t.: 206 až 207 °C

Elementárna analýza pre C26H27CIF3N5O2S

Vypočítané %: C, 55,17; H, 4,81; N, 12,37

Nájdené %: C, 55,25; H, 4,97; N, 12,44

bezfarebné kryštály (AcOEt-izo-Pr/).)

t.t.: 222,5 až 230 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C26H28CIF3N6O2

Vypočítané %: C, 56,88; H, 5,14; N, 15,31

Nájdené %: C, . 57,01; H, 5,10; N, 15,29

bezfarebné kryštály (AcOEt)

t.t.: 199 až 200 °C

Elementárna analýza pre C27H28CIF3N4O3

Vypočítané %: C, 59,07; H, 5,14; N, 10,21

Nájdené %; C, 59,03; H, 5,19; N, 10,20

bledo hnedé kryštály (AcOEt) t .t.: 191,5 až 192,5 °C

Elementárna analýza pre C27H28CIF3N4O2S

Vypočítané %: C, 57,39; H, 4,99; N, 9,92

Nájdené %: C, 57,34; H, 5,01; N, 9,92

bezfarebné kryštály (Ac0Et-izo-Pr₂O)

t.t.: 189 až 190 °C

—	'Elementárna analýza pre'^šHsíClFsN^

—Vypo č í t ané - C,—617Ό 3 ; -H,—6, 2 2; —N,—10 ,-l 7

Nájdené %: C, 61,07; H, 6,06; N, 9,97 f e

01-2038-02-ΜΆ

Príklad -R¹

-R⁹

Fyzikálne vlastnosti (Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

Cl žltkasto oranžové kryštály (AcOEt-izoPr₂O)

185 až 186 °C

Elementárna analýza pre C29H36CIF3N4O2

Vypočítané %: C, 61,64; H, 6,42; N, 9,92

Nájdené %: C, 61,57; H, 6,49; N, 9,94

F bledo žlté doštičky (Ac0Et-izo-Pr₂0)

t.t.: 193 až 194 °C

Elementárna analýza pre C29H30F4N4O2 . H₂O

-Ph Vypočítané %: C, 63,67; H, 5,62; N, 10,24

Nájdené %: C 63,51; H, 5,69; N, 10,25

bledo hnedé ihličky (AcOEt-izo-Pr₂0)

t.t.: 220 až 221 °C

Elementárna

Vypočítané analýza

H, 5,50;

pre C27H29F4N5O2

N, 13,18

Nájdené %:

C, 60, 98; H,

5,46; N,

13,16

-F bezfarebné—ihličky—(AcOEt)

t.t.: 222 až 223 °C

01-2038-02-ΜΑ

Elementárna analýza pre C26H27F₄N₅O₂S

Vypočítané %: C, 56,82; H, 4,95; N, 12,74

Nájdené %: C, 56,91; H, 5,05; N, 12,63

F bezfarebné doštičky (Ac0Et-izo-Pr20)

t.t.: 203 až 204 °C

Elementárna analýza pre C26H28F₄N₆O₂

Vypočítané %: C, 58,64; H, 5,30; N, 15,78

Nájdené %: C, 58,33; H, 5,45; N, 15,63

F bledo žlté doštičky (Ac0Et-izo-Pr₂0)

t.t.: 209 až 210 °C

Elementárna analýza pre C₂₆H₂8F₄N₄O3

Vypočítané %: C, 60,90; H, 5,30; N, 10,52

Nájdené %: C, 60,65; H, 5,24; N, 10,42

F bledo žlté ihličky(AcOEt-izo-Pr₂0)

t.t.: 215 až 216 °C

Elementárna analýza pre C27H₂8F₄N₄C>2S

Vypočítané %: C, 59,11; H, 5,14; N, 10,21

Nájdené %: C, 59,14; H, 5,33; N, 10,14

01-2038-02-ΜΑ

Príklad -R¹ Fyzikálne vlastnosti (Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

-Ph bezfarebné kryštály (Ac0Et-izo-Pr₂0)

t.t.: 169 až 170 °C

Elementárna analýza pre C3oH3₃F₃N₄0₂

Vypočítané %: C, 66,90; H, 6,18; N, 10,40

Nájdené %: C, 66, 93; H, 6,19; N, 10,17

bledo oranžové kryštály (AcOEt-izo-Pr₂0)

t.t.: 215 až 216 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C₂eH₃₂F₃N5O₂

Vypočítané %: C, 63,74; H, 6,11; N, 13,27

Nájdené %: C, 63,54; H, 6,08; N, 13,04 bledo žlté ihličky (AcOEt)

t.t.: 215 až 216 °C

Elementárna analýza pre C₂7H₃oF₃N₅0₂S

Vypočítané %: C, 59,43; H, 5,54; N, 12,84

Nájdené %: C, 59, 35; H, 5,65; N, 12,64 bledo žlté ihličky (AcOEt)

t.t.: 232 až 233 °C

Elementárna analýza pre C₂7H₃iF₃N₆O₂. H₂O

Vypočítané %: C, 59,82; H, 6,04; N, 15,50

Nájdené %: C, 59,74; H, 5,99; N, 15,80 bledo oranžové ihličky (AcOEt) _t.t127_ až 218 °C________________

Elementárna analýza pre C₂8H₃iF₃N₄O₃

Vypočítané %: C, 63,62; H, 5,91; N, 10,60 r r

Nájdené %: C 63,59; H, 5,98; N 10,52 r e r r c t r r r

01-2038-02-MA 72 < ' Λ ^:

bledo žlté ihličky (AcOEt)

t.t.: 218 až 219 °C

Elementárna analýza pre C28H31F3N4O2S

Vypočítané %: C, 61,75; H, 5,74; N, 10,29

Nájdené %: C, 61,48; H, 5,73; N, 10,12

bezfarebné kryštály (AcEOt-MeOH)

NMR δ (DMSO-de) ppm: 0,77 (2H, q, J= 12 Hz), 1,15 -1,28 (3H, m), 1,34 (9H, s), 1,62 (2H, q, J = 7 Hz) 2,40 - 2, 50 (2H, m), 2, 58 (3H, s), 3,69 (2H, d, J =12Hz)4,67(2H,t,J=7Hz),6,58(1H,t J=8Hz),6,79(lH,d,J=8Hz) , 7,19 (1H, t, J= 8 Hz), 7,30 (1H, d, J= 8 Hz), 7,67(1H, dd, J= 7,5, 1 Hz), 8,07 (1H, d, J = 1 Hz), 8,33 (lH,d, J = 7,5 Hz)

IR v (KBr) cm ^_1: 3400, 1696

MS m/z: 553 (M⁺ -1)

Príklad

-R¹

-Ph

Fyzikálne vlastnosti (Rekryštalizačné rozpúšťadlo) bezfarebné kryštály(AcOEt-izo-Pr₂0) t .t.: 171 až 172 °C _____________Elementárna_analýza_.pre_C3oH33F3N402.„

Vypočítané %: C, 66, 9/__H, 6,18; N, 10, 40______

Nájdené %: C, 66, 89, H 6,18; N, 10,18 r e r r r

r

01-2038-02-MA

bezfarebné kryštály(Ac0Et-izo-Pr₂0)

t.t.: 189 až 190 °C

Elementárna analýza pre Cze^FaNsOž

Vypočítané %: C,63,74; H, 6,11; N,13,27

Nájdené %: C, 63, 74, H 6,05; N, 13,11

bledo žlta amorfná pevná látka

NMR δ (CDCIj) ppm: 1,20 -1,39 (2H, m), 1,47 (9H, s),

1,67 - 1,90 (3H, m), 2,03 (2H, q, J » 7,5 Hz), 2,65 - 2,83 (2H, m), 2,93 (3H, s), 4,00 - 4,26 (2H, m), 5,23 - 5,55 (2H, m), 7,57 (1H, d, J - 3,5 Hz). 7,62 - 7.68 (2H, m), 8,00 (1H, d, J « 3,5 Hz),8. 12 - 8,18 (1H, m) IRv(KBr)cm*' 1694

LfS m/z 546 bledo žltá pevná amorfná látka

NMR Ô (CDCÍj) ppm: 1,20 - 1,39 (2H, m), 1,47 (9H, s),

1,68 - 1,93 (3H, m), 2,03 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65 - 2,83 (2H, m), 2,90 (3H, s), 4,00 - 4,28 (2H, m). 5,25 - 5,80 (2H, m), 7,20 (1H, s), 7,31 (1H, >), 7,61 - 7,69 (2H, m), 8,15 - 8,21 (IH, m). H,71 (1H, brs)

IRvCKBOcm¹:1694

MS m/z; 529001) bledo žltá amorfná pevná látka

NMR δ (CDCIj) ppm: 1,20 -1,36 (2¾ m), 1,47 (9¾ s), 1,54- 1,8,4 (3H, m), 2,03 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,62 - 2.81 (2¾ m), 2.92 (3H, s). 3,97 - 4,30 (2H, m), 4.90 (2¾ t. J = 7,5 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 3,2 Hz), 7,30 (1H, dd, J » 3,1 Hz), 7,60 - 7,68 (3¾ m), 8,06 - 8,11 (1 H, m)

IR v (KBr) cm’¹. 1694

MS m/z; 529 (&Γ+1)________ r r r r

01-2038-02-ΜΆ

bledo žltá amorfná pevná látka

NMR S (CDClj) ppm; 1,15 - 1,31 (2H, m), 1,46 (911, s),

1,52 - 1,72 (3H, m), 1,97 (2H, q, J ^m 8 Hz), 2,60 - 2,78 (2H, m), 2,93 (3H. s), 3,98 - 4,23 (2H, m), 4.79 (2H, t, J - 8 Hz), 7,24 (IM, dd, T - 5, 3,5 Hz), 7,57 - 7,67 (4H, m), 8,03-8,08(1 H, m)

IRvCKBOcm¹:1692 MS m/z: 545 ÍNŤ+I)

Príklad -R¹ R³ -

(Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

bezfarebné kryštály(AcOEt)

t.t.: 204 až 205 °C

Elementárna analýza pre C2eH₃oF₃N₅02

Vypočítané %: C,63,99; H, 5,75; N,13,33

Nájdené %: C, 63,77, H 5,68; N, 13,35

BocN-^S

O.

bledo hnedé kryštály

NMR δ (DMSO-dó) ppm: 1,37 (9H, s), 2,32 (4H, t, J « 5 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,17 (4H, t, J “ 5 Hz), 5,02 (2H, t, J « 6,5 Hz), 6,34 (JH, dd, J - 6,2,5 Hz), 6,87 (1H, brs), 7,10 (1H, brs), 7,83 (1H, í, J - 8 Hz), 7,88 (1H, t, J~8Hz), 8,28(IH, d, J =8 ____________________________Hz), 8,55 (1H, d, J - 8 Hz), 11,73 (1H, brs)

ERv(KBr) cm'¹: 3460,1690 -------------_MSnV^^_n-------—

01-2038-02-ΜΑ

-Ph bezfarebné doštičky (EtOH)

t.t.: 189 až 190 °C

Elementárna analýza pre C28H29F3N4O3

Vypočítané %: C,63,87; H, 5,55; N,10,64

Nájdené %: C, 63, 87, H 5,50; N, 10,68

bledo oranžové doštičky (MeOH)

t.t.: 219 až 220 °C

Elementárna analýza pre C26H28F3N5O3

Vypočítané %: C,60,57; H, 5,47; N,13,58

Nájdené %: C, 60,43, H 5,34; N, 13,57

a i
43 -Ph	Boe	bledo žltkasto hnedé kryštály(AcOEt-izo-Pr20) t.t.: 161 až 162 °C Elementárna analýza pre C29H31F3N4O2 Vypočítané %: C,66,40; H, 5,96; N,10,68 Nájdené %: C, 66,51, H 6,09; N, 10,70

I

Boe bezfarebné kryštály (AcOEt-izo-Pr₂0)

t.t.: 183,5 až 184 °C

Elementárna analýza pre C27H30F3N5O2

Vypočítané %: C,63,15; H, 5,89; N,13,64

Nájdené %: C, 63, 00, H 5,80; N, 13,56

01-2038-02-ΜΑ r

Príklad -R¹ R³ - Fyzikálne vlastnosti (soľ) (Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

I

Boe bezfarebné kryštály(Ac0Et-izo-Pr₂0)

t.t.: 168,5 až 169,5 °C

Elementárna analýza pre C28H28F3N5O2S

Vypočítané %: C, 58,74; H, 5,31; N, 13,17 Nájdené %: C, 58,90, H 5,32; N, 13,18

P'¹⁷ bezfarebné ihličky (Ac0Et-izo-Pr₂0)

t.t.: 219'až 221°C

Elementárna analýza pre C31H33F3N4O2

Vypočítané %: C,67 ,62; H, 6,04; N,10,18 Nájdené %; C, 67,52, H 6,16; N, 10,11 “P Jt- bledo oranžové doštičky(Ac0Et-izo-Pr₂0)

t.t.: 158 až 160°C

Elementárna analýza pre C29H32F3N5O2 .¼ H₂0 Vypočítané %: C,64 ,02; H, 6,02; N,12,87

Nájdené %: C, 63,98, H 5,94; N, 12,72

-Ph

BocHN- bezfarebné kryštály (AcOEt)

t.t.: 222,5 až 224 °C

Elementárna analýza pre C24H₂3F₃N₄O2

Vypočítané %: C,63 ,15; H, 5,08; N,12,27

Nájdené %: C, 63,16, H 5,06; N, 12,26 ___________;__t_. t. : 166 až 169°C

Elementárna analýza pre C₂2H₂2F3N5O₂ λ⁷

BocHN- bezfarebné kryštály(AcOEt-izo-Pr₂0) r · r* r

01-2038-02-MA

Vypočítané %: C,59 ,32; H, 4,98; N,15,72

Nájdené %: C, 59,44, H 5,02; N, 15,42

-Ph Me₂N- bledo hnedé kryštály[fumarát](EtOH)

t.t.: 205,5 až 207,5 °C

Elementárna analýza pre C₂iHi₉F3N₄ .½ C4H4O4

Vypočítané %: 0,62 ,44; H, 4,78; N,12,66

Nájdené %: C, 62,28, H 4,97; N, 12,69 • Me₂Nbledo hnedé, kryštály[fumarát](EtOH)

t.t.: 228 až 230 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C19H13F3N5 .½ C4H4O4

Vypočítané %: C,58 ,47; H, 4,67; N,16,23

Nájdené %: C, 58,31, H 4,72; N, 16,14

Príklad -R¹ R² Fyzikálne vlastnosti (Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

Λ7

-Ph bledo hnedé kryštály(Ac0Et-ízo-Pr₂0)

t.t.: 150 až 151°C

Elementárna analýza pre C31H36N4O2

Vypočítané %: 0,74,97; H, 7,31; N,11,28

Nájdené %: C, 74, 62, H 7,25; N, 11,09 bezfarbé-ihličky-(AcOEt)-t.t.: 196 až 197,5 °C

---------53

01-2038-02-ΜΑ

Elementárna analýza pre C29H35N5O2

Vypočítané %: C,71,72; H, 7,26; N,14,42

Nájdené %: C, 71,57, H 7,27; N, 17,38 54 -Ph -Ph bezfarbé ihličky(AcOEt)

t.t.: 181 až 182 °C

Elementárna analýza pre C34H36N4O2

Vypočítané %: C,76,66; H, 6,81; N,10,52

Nájdené %: C, 76,49, H 6,80; N, 10,50 p

-Ph hnedé kryštály (EtOH)

t.t.: 198,5 až 200 °C

Elementárna analýza pre C32H35N5O2 H2O

Vypočítané %: C,73,05; H, 6,80; N,13,31

Nájdené %: C, 73, 04, H 6,71; N, 13,27

-Ph

bezfarebné kryštály (MeOH)

t.t.:214,5 až 216 °C

Elementárna analýza pre C32H34N4O3

Vypočítané %: C,73,54; H, 6,56; N,10,72

Nájdené %: C, 73, 43, H 6,54; N, 10,66

-Ph

bezfarebné kryštály (MeOH-AcOEt)

t.t.:221,5 až 222,5 °C

Elementárna analýza pre C32H34N4O2S

Vypočítané %: C,71,35; H, 6,36; N,10,40

Nájdené %: C, 71,21, H 6,27; N, 10,34

Príklad 58 terc-Butyl 4-[2-(4-merkapto-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín01-2038-02-ΜΆ

-1-yl)etyl]-1-piperidínkarboxylát

Zmes 1,00 g terc-butyl 4-[2-(4-chlór-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-1-piperidínkarboxylátu, 0,62 g tiomočoviny a 20 ml etanolu sa zohrieva s odparujúcim sa etanolom pri 100 °C 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa s 1,4 ml trietylamínu. Vyzrážané kryštály sa zbierajú filtráciou a premyjú sa postupne vodou a metanolom a tak sa získa 0,75 g bledo hnedých kryštálov. Kryštály sa čistia stĺpcovou chromatografiou na silikagéle za použitia etylacetátu ako elučného rozpúšťadla a tak sa získa 0,57 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a metanolu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 253 až 258 °C (rozklad).

Elementárna analýza pre C28H32N4O2S . ¼ H₂O Vypočítané %: C, 68,19; H, 6,64; N, 11,36 Nájdené %: C, 68,34: H, 6,52; N, 11,37

Príklad 59 terc-Butyl 4-[2-(4-kyano-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-1-yl)etyl]-1-piperidínkarboxylát

K roztoku 0,37 g l-[2-[4-(l-terc-butoxykarbonyl)piperidyl]etyl]-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín 5-oxidu a 0,13 ml kyanotrimetylsilánu v 7,4 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá roztok 0,26 ml 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecénu v 2,6 ml tetrahydrofuránu pri izbovej teplote a zmes sa zohrieva 2 hodiny pri spätnom toku. Po reakcii sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi etylacetátu a n-heptánu (1:1) ako elučného rozpúšťadla a tak sa získa

01-2038-02-MA

0,24 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou zo zmesi metanolu a 2-propanolu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 215,5 až 217 °C.

Elementárna analýza pre C29H31N5O2

Vypočítané %: C, 72,33; H, 6,49; N, 14,54 Nájdené %: C, 72,21; H, 6,92; N, 14,51

Príklad 60

Kyselina 1-[2-[4-(1-terc-Butoxykarbonyl)piperidyl]etyl] -2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-karboxylová

Zmes 0,80 g terc-butyl 4-(2-(4-kyano-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl)etyl]-1-piperidínkarboxylátu, 8 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a 16 ml etanolu sa zohrieva 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a neutralizuje sa 10% kyselinou chlorovodíkovou a upraví sa na pH 3-4 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej a rozpúšťadlo sa odparí. Vyzrážané kryštály sa premyjú vodou a tak sa získa 0,72 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou z metanolu sa získajú kryštály s teplotou topenia 201,5 až 204 °C.

Elementárna analýza pre C29H32N4O4 . M H2O Vypočítané %: C, 68,96; H, 6,49; N, 11,09 Nájdené %: C, 69,03; H, 6,27; N, 11,03

Príklad 61

2-Fenyl-l-[2-(4-piperidyl)etyl]-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín

K roztoku 0,40 g tercbutyl 4-[2-(2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl)etyl]-1-piperidínkarboxylátu e e .* ^f * ^{r r} o r r ' f ť r *

01-2038-02-MA . 81 / . ' ? ^; v 3 ml 1,2-dichlóretánu sa pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša 30 minút pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa vleje do vodného roztoku uhličitanu draselného a extrahuje sa 1,2-dichlóretánom. Extrakt sa suší a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa premyje diizopropyléterom a tak sa získa 0,32 g bledo hnedých kryštálov. Rekryštalizáciou z etylacetátu sa získajú bledo hnedé kryštály s teplotou topenia 172,5 až 173,5 °C.

Elementárna analýza pre C24H23F3N4

Vypočítané %: C, 67,91; H, 5,46; N, 13,20 Nájdené %: C, 67,73: H, 5,42: N, 13,07

V súlade s metódou príkladu 61 sa získajú zlúčeniny príkladov 62 až 118.

Príklad -R¹ R⁸

Fyzikálne vlastnosti

(Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

H bezfarebné kryštály[trifluóracetát] (EtOH-AcOEt)

1.1.: 198,5 až 200, 5 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C24H22F3IN4 .CF3CO2H

Vypočítané %: C,47 ,00; H, 3,49; N, 8,43

Nájdené %: C, 46,74, H 3,48; N, 8,43

Me bezfarebné kryštály[trifluóracetát]

01-2038-02-ΜΑ (EtOH-AcOEt)

t.t.: 198,5 až 223,5 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C24H22F3IN4 .CF₃CO₂H

Vypočítané %: C,47 ,80; H, 3,71; N, 8,26

Nájdené %: C, 46, 65, H 3,73; N, 8,35

bledo hnedé kryštály(MeOH)

t.t.: 280 až 282,5 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C22H22F3N5

Vypočítané %: C, 63 ,91; H, 5,36; N, 16,94

Nájdené %: C, 63, 72, H 5,36; N, 17,03

hnedé kryštály[trifluóracetát](AcOEt) t.t.: 133,5 až 136,5 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C22H21F3N4O .CF3CO2H . H₂O

Vypočítané %: C,53 ,63; H, 4,31; N, 10,42 Nájdené %: C, 53,51, H 4,29; N, 10,39

P f H bledo hnedé ihličky [trifluóracetát]( EtOH) t.t.: 237,0 až 239, °C (rozklad) Elementárna analýza pre C22H21F3N4OS .CF3CO2H .¼ H₂O

Vypočítané %: C, 52· ,50; H, 4,13; N, 10,20 Nájdené %: C, 52,46, H 4,19; N, 10,27

'N r r r r r

01-2038-02-ΜΆ

Príklad -R1

Fyzikálne vlastnosti (Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

P / Me bledo hnedé ihličky [trifluóracetát](2- PrOH)

t.t.: 159,0 až 161,0 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C23H23F3N4S .CF₃CO₂H .¼ H₂O

Vypočítané %: C,53 ,33; H, 4,39; N, 9,95 Nájdené %: C, 53,19, H 4,28; N, 9,95 í

/ bezfarebné kryštály[trifluóracetát](EtOH)

t.t.: 208,5 až 211,0 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C23H23F3N4S .CF3CO2H .¼ H₂O

Vypočítané %: C,53 ,33; H, 4,39; N, 9,95

Nájdené %: C, 53,30, H 4,34; N, 10,03 bezfarebné kryštály[trifluóracetát](MeOH-2PrOH)

t.t.: 283 až 284°C (rozklad) Elementárna analýza pre C21H21F3N6 .CF₃CO₂H • H₂O

Vypočítané %: C,50 ,55; H, 4,43; N, 15,38 Nájdené %: C, 50,43, H 4,31; N, 15,41 bledo hnedé ihličky (AcOEt)

----1.1.-:—199 -až-200—C—(rozklad)---___Elementárna_analýza _pre _C2iH₂oF3N₅S_____

Vypočítané %: C,58 ,46; H, 4,67; N, 16,23

r r

01-2038-02-MA

Nájdené %: C, 58,28, H 4,72; N, 16,05

bezfarebné kryštály[trifluóracetát](AcOEtEtOH)

t.t. : 182,5 až 184°C

Elementárna analýza pre C24H29F3N4 .CF3CO2H

Vypočítané %: C,57 ,35; H, 5,55; N, 10,29

Nájdené %: C, 57,18, H 5,49; N, 10,33

Príklad -R¹ Fyzikálne vlastnosti [sol] (Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

-Ph bezfarebné kryštály [trifluóracetát](MeOH)

t.t.: 241 až 242,5 °C

Elementárna analýza pre C24H22CIF3N4 .CF3CO2H

Vypočítané %: C, 54,51; H, 4,05; N, 9,78

Nájdené %: C, 54,53, H 4,14; N, 9,93

bledo hnedé kryštály [trifluóracetát](MeOH)

t.t.: 244 až 246 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C22H21CIF3N5 .CF₃CO₂H.*í h₂o

Vypóč í t äne ~% : C, 5 0 ,~10; ~H ,'“4 /12 ;~N,~'12/17 Ná j dené;—5 0 r2 3 ~H ~4 μθ7; ~N, 12 ,~3 6

01-2038-02-ΜΑ bledo hnedé kryštály (MeOH)

t.t.: 232,5 až 234 °C (rozklad) λ

Elementárna analýza pre C21H16CIF3N5S

Vypočítané %: C, 54,13; H, 4,11; N, 15,03

Nájdené %: C, 54,20, H 4,24; N, 15,04

bledo hnedé kryštály [trifluóracetát](MeOH)

t.t.: 290 až 295 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C21H20CIF3N5 . CF3CO2H

Vypočítané %: C, 49,08; H, 3,76; N, 14,93

Nájdené %: C, 49,11, H 3,80; N, 14,83 bezfarebné kryštály [trifluóracetát](MeOH-AcOEt)

t.t.: 219 až 221 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C22H20CIF3N4O . CF3CO2H

Vypočítané %: C, 51,21; H, 3,76; N, 9,95

Nájdené %: C, 51,17, H 3,75; N, 10,04 bezfarebné kryštály [trifluóracetát](MeOH)

t.t.: 217 až 219 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C2₂H₂oClF₃N₄S __________________CF5CO2H._f1.H2O___________________

Vypočítané %: C, 49,03; H, 3,77; N, 9,53____

Nájdené %: C, 49,03, H 3,71; N, 9,56

r r ' r r r _r r - e A r Λ

01-2038-02-MA 86 bezfarebné kryštály [trifluóracetát](MeOH)

t.t.: 246 až 248 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C23H26CIF3N4 .CF₃CO₂H Vypočítané %: C, 53,15; H, 4,82; N, 9,92 Nájdené %: C, 53,27, H 4,83; N, 9,94

Príklad -R¹

R⁹

i

Fyzikálne vlastnosti [sol] (Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

bledo hnedé kryštály [trifluóracetát](EtOH)

t.t.: 236 až 237 ’C (rozklad)

Elementárna analýza pre C₂₄H₂8C1F3N4 .CF3CO2H

Vypočítané %: C, 53,94; H, 5,05; N, 9,68

Nájdené %: C, 53, 67, H 5,05; N, 9,71

-Ph bledo žlté doštičky [trifluóracetát](EtOH)

242 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre

C₂₄H22F₄N4.CF3CO2H

H, 4,17; N, 10,07

Nájdené %: C, 55,98, H 4,25; N, 10,13

bledo sivé ihličky

01-2038-02-MA	87	r c * r r r r - e r r f r r · · ' r r '
	[trifluóracetát](EtOH) t .t.: 252 až 254	°C (rozklad)

Elementárna analýza pre C22H₂iF₄N₅.CF₃CO2H.^H2O

Vypočítané %: C, 51,99; H, 4,18; N, 12,63

Nájdené %: C, 51,92, H 4,26; N, 12,74

F bledo žlté ihličky [trifluóracetát](EtOH)

t.t.: 236 až 237 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C₂iHigF₄N5 S.CF₃CO₂H Vypočítané %: C, 49,02; H, 3,58; N, 12,43 Nájdené %: C, 48,72, H 3,77; N, 12,36 )~*

F bezfarebné doštičky [trifluóracetát](MeOH)

t.t.: 249 až 250 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C2iH2oF₄N₆.CF₃C02H.H₂0 Vypočítané %: C, 48,94; H, 4,11; N, 14,89 Nájdené %: C, 48,80, H 4,17; N, 15,01

P

F bledo žlté ihličky [trifluóracetát](EtOH)

t.t.: 239 až 241 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C₂₂H2oF₄N60.CF3C0₂H.^:^H20 Vypočítané %: C, 52,32; H, 3,93; N, 10,17 Nájdené %: C, 52,26, H 3,82; N, 10,26

P~ ~ ___/_____F________________bledo žlté doštičky____________________ [trifluóracetát](EtOH)

t.t.: 234 až 235 °C (rozklad)

C r c e

01-2038-02-ΜΆ 88 p. J. '

Elementárna analýza pre C22H20F4N4S.CF3CO2H.H2O

Vypočítané %: C, 49, 66; H, 3,99; N, 9,65

Nájdené %: C, 49,71, H 3,99; N, 9,67

Príklad -R¹ Fyzikálne vlastnosti [sol] (Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

-Ph bezfarbé kryštály ' [trifluóracetát](EtOH)

t.t.: 234 až 235 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C25H25F3N4 .CF3CO2H

Vypočítané %: C, 58,69; H, 4,74; N, 10,14

Nájdené %: C, 58, 44, H 4,82; N, 10,01

sivkasté hnedé kryštály [trifluóracetát](MeOH)

t.t.: 280 až 284 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C₂₃H24F₃N₅.CF₃CO2H.^H2O Vypočítané %: C, 54,10; H, 4,81; N, 12,62 Nájdené %: C, 54,14, H 4,66; N, 12,70 bledo žltkasto hnedé ihličky [trifluóracetát](EtOH)

t.t.: 239 až 241 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C₂₂H₂₂F₃N5S.CF₃CO₂H.^H₂O Vypóčí ťäné ~%':~C Γ51711 ;“H ,~4,~ 2 0; ~ N,“! 2 ,~4 2 Nájdené~%:-C,—50,-97 _r-H -4/01; -N ,-12,-43-----r c r

r

01-2038-02-MA ^HO r* bledo žlté ihličky [trifluóracetát] (EtOH)

t.t.: 303 až 305 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C22H23F3N6.CF3CO2H.H2O Vypočítané %: C, 51,43; H, 4,68; N, 14,99 Nájdené %: C, 51,35, H 4,39; N, 15,09

bledo žltkasto hnedé ihličky [trifluóracetát](EtOH)

t.t.: 232 až 234 °C . (rozklad) Elementárna analýza pre C23H23F3N4O.CF3CO2H.H2O Vypočítané %: C, 53,57; H, 4,68; N, 10,00 Nájdené %: C, 53, 39, H 4,65; N, 10,00 bledo žlté doštičky [trifluóracetát](EtOH)

t.t.: 236 až 238 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C23H23F3N4S.CF₃CO2H.^H₂O

Vypočítané %: C, 52,91; H, 4,44; N, 9,87

Nájdené %: C, 52, 64, H 4,27; N, 9,82

bezfarebné kryštály [trifluóracetát] (2-PrOH-AcOEt)

t.t.: 161 až 162 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C25H25F3N40.5/4CF3CO2H Vypočítané %: C, 55,32; H, 4,43; N, 9,38

---------------------------Ná j dené : _.C, _5 5, 2 2, ,_H -4,28;-N, _9, 4 5______ r λ

01-2038-02-MA

Príklad -R¹

(Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

-Ph bezfarebné kryštály [trifluóracetát](EtOH)

219 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre Vypočítané %: C, 58,69;

C₂5H25F₃N4.CF₃CO2H

H, 4,74; N, 10,14

Nájdené %: C, 58,43, H 4,82; N, 10,05

bezfarebné kryštály [trifluóracetát](MeOH)

t.t.: 233 až

234 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre

C₂3H₂4F₃N5. CF₃CO₂H .^h₂o

Vypočítané %: C, 54, 54;

H, 4,76; N, 12,72

Nájdené %: C, 54,27, H 4,79; N, 12,72

bledo žlté ihličky.

[trifluóracetát](EtOH)

t.t.: 243 až

245 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre

C₂2H22F₃N₅S.CF₃CO2H

Vypočítané %: C, 51,52;

H, 4,14; N, 12,52

Nájdené %:

C, 51,61, H 3,98; N, 12,70

_96----—[trifluóracetát]-(EtOH)

t.t.: 306 až 308 °C (rozklad) r <* r r

01-2038-02-MA

Elementárna analýza pre C₂₂H₂₃F3N₆.CF₃CO₂H.^:!>íH₂O

Vypočítané %: C, 52,70; H, 4,51; N, 15,36

Nájdené %: C, 52,79, H 4,33; N, 15,37

P ' bledo hnedé ihličky [trifluóracetát](EtOH)

t.t.: 232 až 234 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C₂₃H₂₃F3N₄ .CF₃CO₂H.^H₂O Vypočítané %: C, 54,45; H, 4,57; N, 10,16 Nájdené %: C, 54,57, H 4,37; N, 10,24

bledo žlté ihličky [trifluóracetát](EtOH)

t.t.: 227 až 229 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C₂3H₂3F3N₄S.CF3CO₂H.^H₂O

Vypočítané %: C, 53,33; H, 4,39; N, 9,95

Nájdené %: C, 53,32, H 4,27; N, 9,76

Príklad -R¹ R³Fyzikálne vlastnosti [sol] (Rekryštalizačné rozpúšťadlo) bledo hnedé kryštály (AcOEt)

t.t.: 187 až 188 °C (rozklad) —Elementárna -analýza-pre-C₂₃H₂₂F₃N₅ -------------------— —_Vypočítané _%: _C,_64, 93;_H,__5,21;_N,_16, 46____________

Nájdené %: C, 64,84, H 5,26; N, 16,38

01-2038-02-ΜΆ

r <*· e c . - 100 bezfarebné ihličky [trifluóracetát](EtOH)

t.t.: 209 až 210,5 °C

Elementárna analýza pre C21H21F3N6.CF3CO2H

Vypočítané %: C,; H,; N,

Nájdené %: C, ; H; N,

-Ph

101 bezfarebné ihličky [trifluóracetát](EtOH)

t.t.: 224 až 228 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C23H21F3N4O. CF₃CO2H.^H₂O Vypočítané %: C,55,19; H,4,16 ; N, 10,28; Nájdené %: C, 54,84 ; H, 4,13; N, 10,34;

102 bledo žlté doštičky [trifluóracetát](EtOH)

t.t.: 254 až 258 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C21H20F3N5O.CF3CO2H Vypočítané %: C,52,18; H,4,00 ; N, 13,23; Nájdené %: C, 52,10 ; H, 4,16; N, 13,45;

103 bezfarebné kryštály [trifluóracetát](AcOEt-EtOH)

t.t.: 229,5 až 231,5 °C (rozklad) ________________Elementárna .analýza _pre_C24H2₃F3N4 .CF3CO2H--------__Vypoc í t ané_ %. :„_C ,_5_7,99; ___H ,.4., _49_,” _N, _1 Q, 40_ ;______

Nájdené %: C, 57,94 ; H, 4,42; N, 10,46;

r r

01-2038-02-ΜΑ

104 bezfarebné kryštály [trifluóracetát](MeOH)

t.t.: 238,5 až 240 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C22H22F3N5.CF3CO2H Vypočítané %: C,54,65; H,4,40 ; N, 13,28; Nájdené %: C, 54,61 ; H, 4,25; N, 13,41;

Príklad -R¹ R³- Fyzikálne vlastnosti .[soľ] (Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

105 bezfarebné kryštály [trifluóracetát](MeOH)

t.t.: 235,5 až 237,5 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C21H20F3N5S.CF3CO2H Vypočítané %: C,50,64; H,3,88 ; N, 12,84; Nájdené %: C, 50,53 ; H, 3,79; N, 12,90;

^ph ítr-

106 bezfarebné ihličky [trifluóracetát](EtOH)

t.t.: 249 až 251 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C26H25F₃N₄. CF3CO2H Vypočítané %: C,59,57; H,4,64 ; N, 9,92; Nájdené %: C, 59,27 ; H, 4,91; N, 9,99;

r *

01-2038-02-MA r

/•r r ľ r r r i* r r p .At-

107 bledo žlté ihličky [trifluóracetát](EtOH)

t.t.: 263 až 265 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C24H24F3N5.CF3CO2H Vypočítané %: C,56,42; H,4,55 ; N, 12,65; Nájdené %: C, 56,22 ; H, 4,59; N, 12,62;

-Ph H₂N-

108 bezfarebné kryštály (AcOEt)

t.t.: 174,5 až 175,5 °C

Elementárna analýza pre C19H15F3N4

Vypočítané %: C,64,04; H,4,24 ; N, 15,72;

Nájdené %: C, 63,89 ; H, 4,25; N, 15,67;

109

HjNbledo hnedé kryštály (AcOEt)

t.t.: 195,5 až 196,5 °C

Elementárna analýza pre C17H14F3N5

Vypočítané %: C,59,13; H,4,09 ; N, 20,28;

Nájdené %: C, 59, 09 ; H, 4,14; N, 20,19;

Príklad -R¹ R²Fyzikálne vlastnosti [sol] (Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

-Ph bledo hnedé kryštály [fumarát](MeOH)

110 r r.

e r

01-2038-02-MA

t.t.: 142,5 až 147 °C

Elementárna analýza pre 026^8^.½ C4H4O4.5ÍH2O

Vypočítané %: C, 71,85; H, 6,78 ; N, 11,97;

Nájdené %: C, 71,92 ; H, 6,61; N, 11,91;

^Hp >7

111 bledo hnedé ihličky (EtOH)

t.t. : 212 až 213,5°C

Elementárna analýza pre ¢24^7^.½ H₂0

Vypočítané %: C,73,07; H, 7,15; N,17,75;

Nájdené %: C, 73,17 ; H, 7,04; N, 17,59;

112	•Ph	-Ph	bezfarbé ihličky (MeOH-EtOH) t.t.: 209 až 211°C Elementárna analýza pre C29H28N4 Vypočítané %: C,80,52; H, 6,52; N,12,95; Nájdené %: C, 80,26 ; H, 6,57; N, 12,92;
	HO	-Ph
113	r		bledo hnedé kryštály(DMF-H20) t.t.: 268 až 270 °C Elementárna analýza pre Ο27Η27Ν4.^ H2O Vypočítané %: C,75,32; H, 6,56; N,16,27; Nájdené %: C, 75,12 ; H, 6,43; N, 16,36;
114	-Ph	C	bezfarebné kryštály(MeOH) t.t.: 224,5 až 225,5°C Elementárna analýza pre C27H26N4O Vypočítané %: C,76,75; H, 6,20; N,13,26; Nájdené %: C,' 76, 76 ; H, 6,19; N, 13,22;

01-2038-02-MA

o c

C o

115 bezfarebné kryštály (MeOH-ClCH₂CH₂Cl) )

t.t.: 210 až 212 °C

Elementárna analýza pre C27H26N4S

Vypočítané %: C,73,94; H, 5,98; N,12,77;

Nájdené %: C, 73,91 ; H, 5,92; N, 12,67;

Príklad	R2	Fyzikálne vlastnosti [sol] (Rekryštalizačné rozpúšťadlo)
116	SH	bezfarebné kryštály [trifluóracetát](MeOH-DMF) t.t.: 251 až 255 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C23H24N4S.CF3CO2H.MH2O Vypočítané %: C,59,22; H,5,07 ; N, 11,05; Nájdené %: C, 59, 07 ; H, 5,05; N, 11,29;
117	CN	bezfarebné kryštály [trifluóracetát](MeOH-2-PrOH) t.t.: 245 až 251 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C24H23N5.CF3CO2H.MH2O Vypočítané %: C,62,46; H,4,94 ; N, 14,01; Nájdené %: C, 62,63 ; H, 4,88; N, 14,22;
118	C02H	bezfarebné kryštály [trifluóracetát](MeOH) t.t.: 212 až 215 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C24H24N4O2.CF3CO2H.MH2O
		Vypočítané %: C,60,17; H,4,95 ; N, 10,80;
- -----------“Nájdené %: c, ; H, b, 14; n, 11,uj;

r <C r r e

01-2038-02-MA

Príklad 119

N-[2-(2-Fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)etyl]acetamid

K roztoku 0,50 g 1-(2-aminoetyl)-2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolinu v 3 ml pyridinu sa pridá po kvapkách 0,28 ml anhydridu kyseliny octovej a zmes sa mieša 6 hodín pri izbovej teplote. K reakčnej zmesi sa pridá voda a upraví sa na pH 4 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vyzrážané kryštály sa zbierajú filtráciou a premyjú sa postupne vodou a diizopropyléterom a tak sa získa 0,45 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou z etylacetátu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 217 až 218 °C.

Elementárna analýza pre C21H17F3N4O

Vypočítané % C, 63,31; H, 4,30; N, 14,06 Nájdené % C, 63,46; H, 4,32; N, 14,10

Príklad 120

N- [2-(2-Fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-1-yl)etyl]metánsulfonamid

K roztoku 0,50 g 1-(2-aminoetyl)-2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolinu a 0,2 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,11 ml metánsulfonylchloridu a zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda a vyzrážané kryštály sa zbierajú filtráciou a premyjú sa postupne vodou a diizopropyléterom a tak sa získa 0,49 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou z etylacetátu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 224,5 až 225

C.

• e

01-2038-02-MA

Elementárna analýza pre C20H17F3N4O2S

Vypočítané % C, 55,29; H, 3,94; N, 12,90 získajú zlúčeniny r· e e 0 e c- ·

Nale2eri0 % C, 55,30; H, 3,94; N, 12,70

V súlade s metódou príkladu 120 sa príkladov 121 až 125.

Príklad -R¹ R⁴ Fyzikálne vlastnosti (Rekryštalizačné rozpúšťadlo)

121	-Ph J	PhCO bezfarebné kryštály (AcOEt) t.t.: 256 až 256,5 °C Elementárna analýza pre C26H19F3N4O Vypočítané %: C,67,82; H,4,16 ; N,	12,17;
Nájdené %:	C, 67, 86 ; H, 4,19; N,	12,	18;
122	-Ph	EtO2C bezfarebné kryštály (AcOEt)
			t.t.: 232,5 až 233,5 °C
		Elementárna	analýza pre C26H19F3N4O2
		Vypočítané	%: C,61,68; H,4,47 ; N,	13	,08;
		Nájdené %:	C, 61,74 ; H, 4,53; N,	13,	04;
123	-Ph	LAco bezfarebné kryštály (AcOEt)

t.t.: 227,5 až 228,5 °C

Elementárna analýza pre C25H18F3N5O

Vypočítané %: C,65,07; H,3,93 ; N, 15,18; Nájdené %: C, 65, 05 ; H, 4,01; N, 15,13;
124	-Ph C1CH2CO bezfarebné kryštály (AcOEt)
t.t.: 230,5 až 231,5 °C

Elementárna analýza pre C21H16F3N4O r e

C r e

r c

01-2038-02-ΜΆ

Vypočítané %: C,58,27; H,3,73 ; N, 12,94;

Nájdené %: C, 58,23 ; H, 3,78; N, 12,89;

125

C1CH₂CO bezfarebné kryštály (AcOEt)

t.t.: 234 až 235 °C

Elementárna analýza pre C19H15F3N5O

Vypočítané %: C,54,10; H,3,58 ; N, 16,60;

Nájdené %: C, 54,15 ; H, 3,61; N, 16,63;

Príklad 126

2-Metylamino-N-[2-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl]etyl]acetamid

K 0,30 g 2-chlór-N-[2-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-lHimidazo[4,5-c]chinolín-l-yl]etyl]acetamidu sa pridá 6 ml 40% metanolového roztoku metylamínu a zmes sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote. Po reakcii sa rozpúšťadlo odparí a k 84 ml zvyšku sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje nasýtenou solankou a suší sa a rozpúšťadlo sa odparí a získaný zvyšok sa premyje diizopropyléterom a tak sa získa 0,25 g bledo hnedých kryštálov. Rekryštalizáciou z etylacetátu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 217,5 až 219,5 °C

Elementárna analýza pre C2oHigF₃N₆0

Vypočítané % C, 57,69; H, 4,60; N, 20,18 Nájdené % C, 57, 67:’ H, 4,50; N, 20,15 _____V súladu s metódou príkladu 126 sa získajú zlúčeniny príkladov 127 až 129.

<* r .01-2038-02-ΜΑ

100

Príklad 127

2-Metylamino-N-[2-(2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl)etyl]acetamid

Vzhľad:bezfarebné kryštály

Rekryštalizačné rozpúšťadlo: etylacetát

Teplota topenia: 208 až 209 °C

Elementárna analýza pre C22H20F3N5O

Vypočítané % C, 61,82; H, 4,72; N, 16,39

Nájdené % C, 61,60; . H, 4,76; N, 16,17

Príklad 128

2-Dimetylamino-N-[2-(2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5c]chinolín-l-yl)etyl]acetamid-fumarát

Vzhľad: bezfarebné kryštály

Rekryštalizačné rozpúšťadlo: metanol

Teplota topenia: 207,5 až 208 °C

Elementárna analýza pre C₂3H₂2F3N₅O. 3/2 C₄H₄O₄

Vypočítané % C, 56,58; H, 4,58; N, 11,38

Nájdené % C, 56,52; H, 4,70; N, 11,57

Príklad 129

2-Dimetylamino-N-(2-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl]ethyl]acetamid-f umarát

Vzhľad: bledo hnedé kryštály

Rekryštalizačné rozpúšťadlo: metanol

Teplota topenia: 219 až 222 °C e e r

01-2038-02-MA

101

Elementárna analýza pre C21H21F3N6O. 1/4 C4H4O4

Vypočítané % C, 56,55; H, 4,75; N, 17,21

Nájdené % C, 56, 58; H, 4,80; N, 17,18

Príklad 130 e· r c t t t r

r. c

2-Amino-N-[2-(2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl)etyl]acetamid (1) N-[2-(2-Fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-1-yl)etyl]-2-ftalimidoacetamid

Roztok 0,40 g 2-chlór-N-[2-(2-fenyl-4-trifIuórmetyl-1Himidazo[4,5-c]chinolín-l-yl)etyl]acetamidu a 0,17 g ftalimidu draselného vo 4 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša 16 hodín pri 60 °C. K reakčnej zmesi sa pridá voda a vyzrážané kryštály sa zbierajú filtráciou a premyjú sa postupne vodou a diizopropyléterom. Kryštály sa čistia stĺpcovou chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi etylacetátu a n-heptánu (2:1) ako elučné rozpúšťadlo a premyjú sa diizopropyléterom a tak sa získa 0,37 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou z etyl-acetátu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 233 až 233,5 ’C.

Elementárna analýza pre C29H20F3N5O3

Vypočítané g C, 64,09; H, 3,71; N, 12,89 Nájdené % C, 64,04; H, 3,93; N, 12,92 (2) 2-Amino-N-[2-(2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl)etyl]acetamid

Roztok 0,30 g N-[2-(2-fenyl-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-2-ftalimidoacetamidu a 0,03 ml 90% hydrátu hydrazínu v 3 ml etanolu sa 6 hodín zohrieva za spätného toku. Po reakcii sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa e *

01-2038-02-MA

102 e r

pridá s vodou a upraví sa na pH 9 uhličitanom draselným a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje nasýtenou solankou a suší sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa premyje diizopropyléterom a tak sa získa 0,19 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou z etylacetátu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 188 až 189 °C. Elementárna analýza pre C21H18F3N5O

Vypočítané % C, 61,01; H, 4,39; N, 16,94

Nájdené % C, 60, 96; H, 4,36; N, 16,94

V súlade s metódou príkladu 130 sa získa zlúčenina príkladu 131.

Príklad 131

2-Amino-N-[2-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-lH-imidazo[4,5c]chinolín-l-yl]etyl]acetamid fumarát (1) 2-Ftalimido-N-[2-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]chinolín-l-yl]etyl]acetamid

Vzhlad: bledo hnedé kryštály

Rekryštalizačné rozpúšťadlo: etylacetát

Teplota topenia: 278,5 až 280,5 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C27H19F3N6O3

Vypočítané % C, 60,90; H, 3,60; N, 15,78

Nájdené% C, 60,76; H, 3,74; N, 15,71 (2) 2-Amino-N-[2-[2-(2-pyrrolyl)-4-trifluórmetyl-lH-imid- azo[4,5-c]chinolín-l-yl]etyl]acetamid-fumarát

Vzhlad: bledo hnedé kryštály

Rekryštalizačné rozpúšťadlo: metanol r· r

01-2038-02-MA

103

Teplota topenia: 176 až 177 °C (rozklad)

Elementárna analýza pre C19H17F3N6O. C4H4O4. H₂O

Vypočítané % C, 52,82; H, 4,14; N, 16,07

Nájdené % C, 52,71; H, 4,21; N, 16,31

Ako príklad vynikajúcich účinkov zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú nižšie uvedené experimentálne výsledky ich inhibičných účinkov na tvorbu TNF-α a IL-Ιβ v ludských bunkách.

1. Príprava kultúry krvných buniek

Do skúmaviek z plastickej hmoty obsahujúcich po 170 μΐ Novoheparínu 1000 (Novo-Nordisk A/S) sa odoberie od zdravých dobrovoľníkov asi 50 ml plnej krvi. Potom sa pomocou skúmavky pre separáciu buniek LecoPREP™ (Becton Dickinson) pripraví PBMC(periférne krvné jednojadrové bunky) a prevedie sa ich kultivácia v médiu RPMI (Nissui Pharmaceutical Co.) obsahujúcom 2 mM L-glutamínu (Life Technologies) a 2,5 j/ml penicilínu-2,5 pg/ml streptomycínového.roztoku (Life Technologies), doplnenom 10% fetálnym teľacím sérom (Integren Company) pri koncentrácii 1 x 10⁶ buniek/ml.

2. Príprava hodnotených zlúčenín

Hodnotené zlúčeniny sa rozpustia v ultračistej destilovanej vode, dimetylsulfoxide alebo 0,1 N kyseline chlorovodíkovej v koncentrácii 20 μΜ a potom sa postupne pred použitím riedi soľným roztokom.

3. Ošetrenie buniek liečivami

180 μΐ pripraveného ľudského PBMC sa vloží do každej jamky r r c* r

01-2038-02-MA 104 _e:_er .·. .:. ,/:. ^r,..96-jamkovéj doštičky pre kultiváciu buniek s plochým dnom (MicroTestlII™, Becton Dickinson), obsahujúci 10 μΐ roztoku testovaných zlúčenín príslušnej koncentrácie. Po 30 minútach sa do každej jamky vnesie 10 μΐ liposacharidu (20 pg/ml) a doštička sa prikryje viečkom z plastickej hmoty a prevedie sa inkubácia pri 37 °C po dobu 16 hodín v atmosfére 5% CO2.

4. Stanovenie ludského TNF-α a ľudského IL-Ιβ

Úrovne ludského TNF-α a IL-Ιβ v kultúrnom supernatante sa stanovia sendvičovou enzymatickou imunosorbčnou skúškou. 96jamková mikrotitračná doštička sa povlečie s riedenou anticytokínovou protilátkou (záchytná - prvá protilátka). Po premytí jamiek sa supernatant príslušne nariedi, vnesie sa do všetkých jamiek a prevedie sa inkubácia. Potom sa postupnepridá do každej jamky za použitia premývania medzi uvedenými stupni druhá protilátka (detekčná) proti cytokínu a po ďalšom premytí sa pridá tretia látka obsahujúca HRP (peroxidáza chrenu sedliackeho), ktorá pôsobí voči detekčnej protilátke. Po poslednom premytí sa do každej jamky vnesie roztok tetrametylbenzidínu (výrobca DÁKO), čím sa zaháji farebná reakcia. Farebná reakcia sa preruší pridaním 0,5 M kyseliny sírovej a potom sa v zariadení pre vyhodnotenie mikrodosiek MVmax ™ (Molecular Devices) odpočíta absorbancia pri 450 nm v každej jamke. Koncentrácia cytokínov sa stanoví pomocou programu Stomax ™ (Molecular Devices) zrovnaním s kalibračnou krivkou odvodenou od odpovedajúceho rekombinantného cytokínu ako štandardu. Pri meraní ľudského TNF-α sa použije monoklonálny myšací anti-ľudský TNF-a (výrobca ENDOGEN), polyklonálny králičí anti-ľudský TNF- a (výrobca Pharma Biotechnológie Hannover), somárí anti-králičí IgG protilátky konjugované s peroxidázou (výrobca Jackson _ ImmunoRes. Labs) a rekombinantný ľudský TNF- a (výrobca INTEGREN Company) pre všetky protilátky použité v tejto e r

01-2038-02-ΜΑ 105 .A technológii (záchytke-, detekcii-, s HRP konjugovaných protilátok a ako štandard pre kalibračnú krivku). V prípade merania ľudského IL-Ιβ sa použije monoklonálny anti-ľudský ILΙβ (výrobca Cistrón), polyklonálny ovčí anti-ľudský IL-Ιβ (Biogenesis), somárí antikozí IgG konjugovaný s HRP (výrobca Chemicon International) a rekombinantný ľudský IL-Ιβ (výrobca R & D Systems) pre všetky protilátky použité v tejto technológii (záchytke-, detekcii-, s HRP konjugovaných protilátok.a ako štandard pre kalibračnú krivku).

Ako v prípade TNF-α, tak IL-Ιβ sú aktivity každej hodnotenej zlúčeniny vyjadrené ako inhibičné percentá produkcie cytokínu podľa nasledujúcej rovnice.

Inhibičné percentá (%) =

Produkcia cytokínu v bunkách ošetrených testovanou zlúčeninou [1--]x 100

Produkcia cytokínu v bunkách ošetrených rozpúšťadlom

Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 32 a 33.

Tabuľka 32: Inhibičný účinok voči tvorbe TNF-α v ľudských Bunkách

Testovaná zlúčenina	Podané	koncentrácie	(pmol/l)-
	0,01	0, 03	0,10	0,3 1,0
Príklad 102	96	84	25	23 27

e e

01-2038-02-MA

106

Tabuľka 33: Inhibičný účinok voči tvorbe IL-Ιβ v ľudských bunkách

Testovaná zlúčenina	Podané	koncentrácie	(pmol/l)
	0, 01	0, 03	0,10	0,3 1,0
Príklad 102	81	67	48	0 0

Z uvedených výsledkov zreteľne vyplýva, že zlúčeniny podľa vynálezu sú vynikajúcimi inhibítormi tvorby TNF-α a IL-Ιβ.

Priemyslová využitelnosť

Zlúčeniny podľa vynálezu majú vynikajúcu inhibičnú účinnosť voči tvorbe TNF alebo IL-1 a sú zvlášť vhodné ako preventívne alebo terapeutické prostriedky voči chorobám sprostredkovaným týmito cytokínmi.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. lH-imidazopyridínový derivát predstavovaný nasledujúcim obecným vzorcom I alebo jeho sol:

   kde R¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná alebo arylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná; R² znamená cykloalkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, arylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxylovú skupinu alebo karbamoylovú skupinu; kruh A znamená homocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý môže byť substituovaný; R³ znamená aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná alebo nasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu dusík, ktorá môže byť substituovaná; a k znamená celé číslo od 0 do 3; s podmienkou, že zlúčenina, kde R³ znamená nasýtenú heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť substituovaná a R² je nesubstituovaná alkylová skupina, je vylúčená.
2. 2. lH-imidazopyridínový deriváty predstavovaný nasledujúcim obecným vzorcom II alebo jeho sol: ~

   01-2038-02-MA

   108 kde R¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, cykloalkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná alebo arylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná; R² znamená cykloalkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, arylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, karboxylovú skupinu alebo karbamoylovú skupinu; kruh A znamená homocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý môže byť substituovaný; R³ znamená aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná alebo nasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu dusík, ktorá môže byť substituovaná; a k znamená celé číslo od 0 do 3;

   R³’ znamená skupinu predstavovanú nasledujúcim obecným vzorcom III

   N— alebo r

   r '

   r. r e r

   01-2038-02-MA e e •

   e r ŕ r r rkde R⁴, R⁵, R⁶ môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, benzylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, trifenylmetylovú skupinu, acylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, benzyloxykarbonylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná·, tiokarbamoylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, alkánsulfonylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, benzénsulfonylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, amidinovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná; Y znamená atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka, skupinu predstavovanú CH₂, CH, alebo NH alebo jednoduchú väzbu; a m a n môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú celé číslo od 0 do 2, s podmienkou, že keď R³ znamená skupinu predstavovanú nasledujúcim obecným vzorcom IV:

   r f

   9 ' r . r r r - _r

   01-2038-02-MA 110 / í j :
3. 3. Zlúčenina alebo jej sol podlá nároku 1 alebo 2, kde kruh A je benzénový kruh, ktorý môže byť substituovaný alebo tiofénový kruh, ktorý môže byť substituovaný.
4. 4. Zlúčenina alebo jej sol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

   3, kde R² je trifluórmetylová skupina.
5. 5. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu alebo jej soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4.
6. 6. Liečivo podľa nároku 5, ktoré sa použije pre prevenciu a/alebo liečbu choroby, na ktorej sa podieľa cytokin.
7. 7. Liečivo podľa nároku 6, kde cytokin je TNF alebo IL-1.
8. 8. Inhibítor proti produkcii cytokínov, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4.
9. 9. Spôsob prevencie a/alebo terapeutickej liečby choroby, na ktorej sa podieľa cytokin, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie cicavcovi, vrátane človeka,- preventívne a/alebo terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4.
10. 10. Použitie zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 pre prípravu liečiva podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 7.