TW201311699A - 可用作抗菌劑之新穎頭孢菌素 - Google Patents

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Richard A Ewin
Paul D Johnson
Timothy A Johnson
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Rajendran Vairagoundar
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Pfizer
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Abstract

本發明提供式I之新穎頭孢菌素衍生物，□彼等之類似物、彼等供治療哺乳動物感染之用途、含有此等新穎化合物之醫藥組成物及製備此等化合物之方法。

Description

可用作抗菌劑之新穎頭孢菌素
本發明提供新穎頭孢菌素衍生物、彼等之類似物、彼等供治療哺乳動物感染之用途、含有此等新穎化合物之醫藥組成物及製備此等化合物之方法。
頭孢菌素為治療細菌性感染之廣效性常用抗菌劑。抗第二和第三代頭孢菌素的出現和蔓延正威脅產生抗所有目前可用的藥劑之物種。因為各種抗菌藥物使用於人類和動物(包括使用擴大範圍的頭孢菌素)的綜合影響，所以抗藥性的細菌種群越來越多。在動物衛生領域中，特別是在生產食品的動物，雖然頭孢菌素目前用於治療各種感染，但由於涉及抗藥性有機體(特別是大腸桿菌、沙門氏菌和曲桿菌之抗藥性有機體)將以食品中的污染物被轉移到人類健康，所以現有使用的第二代和第三代頭孢菌素有相當多的法規和公眾關注的事項。因此，仍然需要對目標病原體具有選擇性範圍之抗菌功效且對非所要之病原體具最小或沒有活性的替代之新穎頭孢菌素，以將抗藥性有機體的發展減至最少。這種性質的醫藥或獸醫產品將對人類、動物和環境具有最小的影響。本發明提供哺乳動物中選擇性抗由病原體諸如溶血性曼氏桿菌(Mannheimia haemolytica)、敗血性巴氏桿菌和睡眠嗜組織菌(Histophilus somni)所引起之感染的新穎頭孢菌素衍生物。
本發明提供一種式I之化合物：
或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1為-NR4R5、-SO2R6、-C(=O)NR4R4、-SR4、-S(C=O)R4、-S(C=S)R4、-SC(=O)OR4、-SC(=O)NHR4、-SP(=O)(OR4)2；或R1為經-SR4、-S(C=O)R4、-S(C=S)R4、-SC(=O)OR4、-SC(=O)NHR4、-SP(=O)(OR4)2、-C(=O)NR4R5、-SO2R6取代之-C1-8烷基；或R1為經-SR4、-S(C=O)R4、-S(C=S)R4、-SC(=O)OR4、-SC(=O)NHR4、-SP(=O)(OR4)2、-C(=O)NR4R5或-SO2R6取代之-OC1-8烷基；R2和R3獨立地為-H、-OH、-CN、鹵基、-NO2、-C1-10烷基、-OC1-10烷基、-N(R4)2；或R1和R3與彼等所連接之碳一起形成芳基或雜芳基；R4為-H或-C1-10烷基；R5為-SO2R4,、-C(=O)C1-10烷基；R6為H、C1-6烷基或NR4R4； 在每次出現時，C1-10烷基係任意經-OH、-CN、鹵基、-NO2、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-4烷基、-S(C=O)C1-4烷基或-O(C=O)C1-4烷基取代；及n為1、2或3。
另一方面，本發明也提供：醫藥組成物，其包含一種醫藥上可接受的載體和一種式I之化合物，控制或治療哺乳動物中由革蘭氏陰性呼吸道病原體所引起之感染的方法，其係藉由將治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽投與至需要其之哺乳動物，控制或治療家畜中由革蘭氏陰性病原體所引起之感染的方法，其係藉由將治療有效量的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至需要其之哺乳動物，治療療哺乳動物中由革蘭氏陰性病原體諸如溶血性曼氏桿菌(Mannheimia haemolytica)、敗血性巴氏桿菌和睡眠嗜組織菌(Histophilus somni)所引起之感染的方法，治療牛和豬中由革蘭氏陰性病原體諸如溶血性曼氏桿菌(Mannheimia haemolytica)、敗血性巴氏桿菌和睡眠嗜組織菌(Histophilus somni)所引起之感染的方法，治療由革蘭氏陰性呼吸道病原體諸如溶血性曼氏桿菌(Mannheimia haemolytica)、敗血性巴氏桿菌和睡眠嗜組織菌(Histophilus somni)所引起之牛呼吸道疾病的方法，治療由革蘭氏陰性呼吸道病原體諸如溶血性曼氏桿菌(Mannheimia haemolytica)、敗血性巴氏桿菌和睡眠嗜組織 菌(Histophilus somni)所引起之豬呼吸道疾病的方法，及製備本發明化合物之方法。
關於上述化合物，和在整個申請案及申請專利範圍，以下術語具有下列所定義定之意義。
術語“鹵基”係指氯基、溴基、氟基和碘基。
各種含有烴之部分的碳原子含量係以指定該部分之碳原子的最小和最大數目之字首指示，即字首Ci-j指示整數“i”至整數“j”個碳原子(含)之部分。因此例如，C1-4烷基係指一至四個碳原子(含)之烷基；C1-6烷基係指一至六個碳原子(含)之烷基；C1-8烷基係指一至八個碳原子(含)之烷基；C1-10烷基係指一至十個碳原子(含)之烷基。
術語烷基係指直鏈、支鏈和環狀飽和單價烴基，但提及個別基諸如“丙基”只包含直鏈基團，支鏈異構物諸如“異丙基”或環狀異構物諸如環丙基甲基或環戊基係明確提及。
術語“芳基”係指具有從5至12個碳原子且任意經1-3個選自-OH、-CN、鹵基、-NO2、C1-4烷基、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-4烷基、-S(C=O)C1-4烷基或-O(C=O)C1-4烷基之基團取代的環狀或多環狀芳族環。
術語“雜芳基”係指具有1至3個選自N、O和S之雜原子的芳族環狀或多環狀環系統。雜芳基係任意經1-3個選自-OH、-CN、鹵基、-NO2、C1-4烷基、-OC1-6烷基、 -SH、-SC1-4烷基、-S(C=O)C1-4烷基或-O(C=O)C1-4烷基之基團取代。典型雜芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-異唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-、4-或5-嗒基、2-吡基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、5-、6-或7苯并噻唑基。較佳從8至10個原子之芳族稠合雜環狀環包括但不限於2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
術語“哺乳動物”係指人或包括家畜和陪伴動物之動物。詞句“陪伴動物(companion animal或companion animals)”係指以寵物飼養的動物。陪伴動物的例子包括貓、狗和馬。術語“家畜”係指在農業環境中飼養或養育以生產產品諸如食品或纖維或為其勞動的動物。在一些具體實例中，家畜適合於被哺乳動物(例如人類)消費。家畜動物的例子包括哺乳動物，諸如牛、羊、馬、豬、綿羊(包 括羔羊)和兔子，以及鳥類，諸如雞、鴨和火雞。具體來說，本發明之家畜動物是指牛和豬。
術語疾病之“控制”、“治療(treating)”或“治療(treatment)”包括：(1)預防疾病，即，導致在可能暴露於或易患疾病但是尚未經歷或顯示疾病之徵候/症狀的哺乳動物中，不會發展疾病之臨床徵候或症狀；(2)抑制疾病，即阻止或減少疾病或其臨床徵候/症狀之發展；或(3)緩解疾病，即，導致疾病或其臨床徵候/症狀之消退。
術語“治療有效量”表示：當投予至哺乳動物以治療疾病時之化合物的量，係足以達成該疾病治療功效。“治療有效量”將視化合物、疾病和其嚴重性及要治療之哺乳動物的年齡、重量、等等而改變。
術語“醫藥上可接受的”表示適合使用於哺乳動物、陪伴動物或家畜動物。
術語“前藥”係指分子(即本發明之式I化合物)的生物可逆衍生物。前藥可改變藥物的溶解度、親脂性和活體內分佈。藉由刻意改變此等關鍵屬性，可能改善吸收、提高起效時間、減少首過代謝、允許發展水性IV調配物和實現標靶遞送。此外，前藥可用於改良經皮遞送、掩蓋味道、盡量減少注射的疼痛、提高穩定性等。在藥效團本身導致不良遞送性質的情況下，前藥為一些用以維持(salvage)高活性化合物的策略之一。包括在本發明範圍內者為所有式I化合物之前藥，其可藉由熟習該項技術者已知的標準方法製備。式I化合物之前藥可依照描述於“Prodrugs of phosphates,phosphonates,and phosphinates”,Krise JP,Stella VJ,Advanced Drug Delivery Reviews,19：(2)287-310 MAY 22 1996；“Targeted Prodrug Design to Optimize Drug Delivery”.Hyo-Kyung Han and Gordon Amidon.AAPS PharmSci 2000；2(1)article 6 ；“Prodrugs”,L.Prokai and K.Prokai-Tatrai,Chapter 12 in Injectable Drug Development：Techniques to Reduce Pain and Irritation,Interpharm Press,Buffalo Grove,IN,1999；“Improved oral drug delivery：Solubility limitations overcome by the use of prodrugs”,Fleisher D,Bong R,Stewart BH,Advanced Drug Delivery Reviews,19：(2)115-130 MAY 22 1996；或“Preparation and hydrolysis of water soluble,non-irritating prodrugs of pharmaceuticals with oxaalkanoic acids”,.Crooks,Peter Anthony；Cynkowski,Tadeusz；Cynkowska,Grazyna；Guo,Hong；Ashton,Paul.PCT Int.Appl.(2000)，第65頁中之方法製備。
具有相同分子式但彼等原子之鍵結的性質或順序或彼等原子之空間排列不同的化合物稱為“異構物”。
包括在所要化合物之範圍內者為本文中所述化合物之所有異構物(例如順-、反-、鏡像異構物或非鏡像異構物)單獨以及任何混合物。所有此等形式，包括鏡像異構物、非鏡像異構物順、反、同側、反側、溶劑合物(包括水合物)、互變異構物及其混合物，係包括在所述化合物中。
具體來說，本發明之化合物為式I之化合物，其中R1 為-NR4R5、-SO2R6、-C(=O)NR4R4、-SR4、-S(C=O)R4、經-SR4、-S(C=O)R4、-C(=O)NR4R5或-SO2R6取代之-C1-4烷基；或R1為經-SR4、-S(C=O)R4、-C(=O)NR4R5或-SO2R6取代之-OC1-8烷基。
具體來說，本發明之化合物為式I之化合物，其中R1為-NR4R5、-SO2R6或經-SR4、-S(C=O)R4、-C(=O)NR4R5或-SO2R6取代之-C1-4烷基。
具體來說，本發明之化合物為式I之化合物，其中R1為經-SR4、-S(C=O)R4或-SO2R6取代之-C1-4烷基。
具體來說，本發明之化合物為式I之化合物，其中如申請專利範圍第1項之A化合物，其中R1為經-SR4、-S(C=O)R4或-SO2R6取代之甲基。
具體來說，本發明之化合物為式I之化合物，其中R1為經-SH或-S(C=O)CH3取代之甲基。
具體來說，本發明之化合物為式I之化合物，其中R1為經-SH、-SC1-4烷基或-S(C=O)C1-4烷基取代之-NHC1-6烷基。
具體來說，本發明之化合物為式I之化合物，其中R2為H或C1-4烷基。
具體來說，本發明之化合物為式I之化合物，其中R2為C1-4烷基。
具體來說，本發明之化合物為式I之化合物，其中R3為H、OH或任意經OH、CN、鹵基、NO2、OC1-6烷基、SH、SC1-4烷基、S(C=O)C1-4烷基或-O(C=O)C1-4烷基取代 之C1-6烷基。
具體來說，本發明之化合物為式I之化合物，其中R3為H或任意經OH、OC1-4烷基、SH或SC1-4烷基取代之C1-4烷基。
具體來說，本發明之化合物為式I之化合物，其中R1為-NR4R5、-SO2R6、-C(=O)NR4R4、-SR4、-S(C=O)R4、經-SR4、-S(C=O)R4、-C(=O)NR4R5或-SO2R6取代之-C1-4烷基；或R1為經-SR4、-S(C=O)R4、-C(=O)NR4R5或-SO2R6取代之-OC1-8烷基；R2為H或C1-4烷基；及R3為H或任意經OH、OC1-4烷基、SH或SC1-4烷基取代之C1-4烷基。
具體來說，本發明之化合物為式I之化合物，其中R1為-NR4R5、-SO2R6或經-SR4、-S(C=O)R4、-C(=O)NR4R5或-SO2R6取代之-C1-4烷基；R2為H或C1-4烷基；及R3為H或任意經OH、OC1-4烷基、SH或SC1-4烷基取代之C1-4烷基。
具體來說，本發明之化合物為式I之化合物，其中R1為經-SR4、-S(C=O)R4或-SO2R6取代之-C1-4烷基；R2為H或C1-4烷基；及R3為H或C1-4烷基。
具體來說，本發明之化合物為式I之化合物，其中R1為經-SH或-S(C=O)CH3取代之甲基；R2為H或C1-4烷基；及R3為H或C1-4烷基。
具體來說，本發明之化合物為式I之化合物，其中R1為經-SH或-S(C=O)CH3取代之甲基；R2為H或甲基；及 R3為H或甲基。
本發明之例子包括：1)(6R,7R)-3-{3-[(乙醯基硫基)甲基]-2-甲基苯甲基}-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；2)(6R,7R)-3-{4-[(乙醯基硫基)甲基]-2-甲基苯甲基}-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；3)(6R,7R)-3-{5-[(乙醯基硫基)甲基]-2-甲基苯甲基}-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4,2.0]辛-2-烯-2-甲酸；4)(6R,7R)-3-{3-[(乙醯基硫基)甲基]-2,6-二甲基苯甲基}-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；5)(6R,7R)-3-{3-[(乙醯基硫基)甲基]-5-(羥甲基)-2,6-二甲基苯甲基}-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；6)(6R,7R)-3-{4-[(乙醯基硫基)甲基]-2,6-二甲基苯甲基}-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺 基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；7)(6R,7R)-3-(3-{[(乙醯基硫基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；8)(6R,7R)-3-(5-{[(乙醯基硫基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；9)(6R,7R)-3-(4-{[(乙醯基硫基)乙醯基](丙基)胺基}苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；10)(6R,7R)-3-(3-{[(乙醯基硫基)乙醯基](甲基)胺基}苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；11)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-(3-{[(甲基硫基)乙醯基]胺基}苯甲基)-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；12)(6R,7R)-3-(3-{[(乙醯基硫基)乙醯基]胺基}苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基) 乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；13)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-3-{3-[丙-2-基(氫硫基乙醯基)胺基]苯甲基}-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；14)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-{2,3-二甲基-5-[(甲磺醯基)胺基]苯甲基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；15)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-{2,4-二甲基-5-[(甲磺醯基)胺基]苯甲基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；16)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-{3-[甲基(甲磺醯基)胺基]苯甲基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；17)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-{3-[(甲磺醯基)胺基]苯甲基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；18)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-{3-甲氧基-5-[(甲磺醯基)胺基]苯甲基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸； 19)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-{3-甲基-5-[(甲磺醯基)胺基]苯甲基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；20)(6R,7R)-3-(5-{[2-(乙醯基硫基)乙基]胺磺醯基}-2-甲基苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；21)(6R,7R)-3-(3-{[2-(乙醯基硫基)乙基](乙基)胺磺醯基}苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；22)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[2-甲氧基-5-(甲基胺磺醯基)苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；23)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[3-(甲基胺磺醯基)苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；24)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[2-甲基-5-(甲基胺磺醯基)苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；25)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[3-(二甲基胺磺醯基)苯甲 基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；26)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[3-甲氧基-5-(甲基胺磺醯基)苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；27)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[3-甲基-5-(甲基胺磺醯基)苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；或28)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[2-甲基-4-(甲磺醯基)苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。
下列反應流程說明本發明化合物的一般合成步驟。所有起始原料係藉由描述於此等流程中的步驟或藉由一般技藝人士已知的步驟製備。
如流程I中所示，結構(2)之化合物可從芳基溴(1)在適當溶劑(諸如四氫呋喃(THF))中、在適當有機鋰試劑(諸如丁基鋰)和適當氯化烷基錫(諸如氯化三丁基錫)存在下、在介於-78℃和室溫之間的溫度經幾個小時而製備。在該反應中，R2和R3如前述所定義。Y為C1-8烷基。結構(4)之化合物可使用Stille偶合方法藉由適當錫烷(2)與結構(3)之化合物(根據描述於EP0416410中之方法製備)在適當鈀觸媒(諸如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀)和適當膦配位子(諸如參(2-呋喃基)膦)存在下、於高至回流之高溫下、在適當偶極性非質子溶劑(諸如THF、1,4-二烷或N-甲基-2-吡咯啶酮)中之反應合成。保護基可為任何適當基團諸如二碳 酸二-三級丁基酯、對-甲氧基苯甲基醚、對-硝(nitor)苯甲基醚或三苯基甲基。
結構(5)之化合物可藉由添加適當甲磺醯基化試劑(諸如甲磺醯氯)、在適當受阻鹼(諸如二異丙基乙胺(DIPEA)或2,2,6,6-四甲基哌啶)存在下、在適當溶劑(諸如二氯甲烷(DCM))、在介於-78℃和室溫之間的溫度經幾個小時而從結構(4)之化合物製備。
結構(6)之化合物可藉由使用適當親核劑之S-烷基化接著除去保護基P而從結構(5)之化合物合成。在此反應中，X為SR4或S(C=O)R4。因此，結構(5)之化合物可與適當親核劑(諸如硫乙酸)在適當受阻鹼(諸如DIPEA或2,2,6,6-四甲基哌啶)存在下、在適當極性非質子溶劑(諸如DMF、THF、DMSO或乙腈)、在介於0℃和室溫之間的溫度下反應幾個小時。保護基P隨後可藉由熟習該項技術者已知的步驟除去。例如，當保護基P為二碳酸二-三級丁基酯或對-甲氧基苯甲基醚時，適當去保護條件包括與酸(諸如三氟乙酸)在溶劑(諸如二氯甲烷)中、在介於0℃和室溫之間的溫度反應幾個小時。
流程II說明一種製備本發明化合物之替代方法。
在此反應中，R2、R3、R4和R5如前述所定義。P為熟習該項技術者已知的適當保護基。如流程II中所示，結構(7)之化合物可藉由使用適當親電子劑(諸如碘甲烷或甲磺醯氯)在適當金屬氫化物或有機鋰鹼類(諸如氫化鈉或丁基鋰)存在下、在極性質子溶劑(諸如THF或DMF)中、於範圍從-78℃至室溫之溫度下將對應商業上可得之苯基胺N-烷基化製備。
結構(8)之化合物(其中R4為氫)可藉由與適當錫烷基化試劑(諸如雙三丁基錫)在適當鈀觸媒(諸如肆三苯膦鈀)存在下、在適當非極性溶劑(諸如甲苯)於範圍從室溫至回流之溫度下反應幾個小時而從結構(7)之化合物製備。或者，胺部分上之氫可藉由使結構(8)與羧酸衍生物(諸如商業上可得之乙醯基巰乙酸)在偶合劑(諸如O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽)和適當受阻鹼(諸如二異丙基乙胺或2,2,6,6-四甲基哌啶)存在下、在適當 極性非質子溶劑(諸如DMF或THF)中、在介於0℃和回流之間的溫度縮合幾個小時而進一步取代。
使用Stille偶合方法藉由適當錫烷(8)與結構(3)之化合物(可根據EP0416410中所述之方法製備)在適當鈀觸媒(諸如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀)和適當膦配位子(諸如參(2-呋喃基)膦)存在下、於高至回流之高溫度下、在溶劑(諸如THF或1,4-二烷)或偶極性非質子溶劑(諸如N-甲基-2-吡咯啶酮)中之反應提供結構(9)之化合物。
本發明之結構(10)化合物可藉由熟習該項技術者已知的去保護步驟從式(9)化合物(其中P為適當保護基)製備。例如，當保護基P為二碳酸二-三級丁基酯、對-甲氧基苯甲基醚、對-硝(nitor)苯甲基醚或三苯基甲基時，適當去保護條件包括與酸(諸如三氟乙酸)在溶劑(諸如二氯甲烷)、在介於0℃和室溫之間的溫度反應下幾個小時。
流程III說明製備本發明化合物之另一替代方法。
如流程III中所示，結構(12)之化合物可藉由商業上可得之化合物(11)與適當胺衍生物(諸如乙醇胺)在適當極性非質子溶劑(諸如THF或DMSO)中、於範圍從-78℃至回流之溫度下反應幾個小時而製備。所得磺醯胺然後與適當錫烷基化試劑(諸如雙三丁錫)在適當鈀觸媒(諸如肆三苯膦鈀)存在下、在適當非極性溶劑(諸如甲苯)中、於範圍從室溫至回流之溫度下反應幾個小時。隨後，在適當受阻鹼(諸如二異丙基乙胺(DIPEA)或2,2,6,6-四甲基哌啶)存在下、在適當溶劑(諸如二氯甲烷(DCM))中、在介於-78℃和室溫之間的溫度下經幾個小時添加適當甲磺醯化試劑(諸如甲磺醯氯)提供甲烷磺醯基化合物(13)。
結構(14)之化合物可藉由使用適當親核劑之S-烷基化 而從結構(13)之化合物製備。因此結構(14)之化合物可與適當親核劑(諸如硫乙酸)在適當受阻鹼(諸如DIPEA或2,2,6,6-四甲基哌啶)存在下、在適當極性非質子溶劑(諸如DMF、THF、DMSO或乙腈)、在介於0℃和室溫之間的溫度下反應幾個小時。依照描述於流程II中步驟藉由使用Stille偶合方法和去保護條件提供本發明之化合物(15)。
另外，許多化合物具有一般需要用保護基衍生以避免不需要的副反應之反應性官能團。例如，官能團諸如醇類、酸基，和胺類通常經保護而反應在分子中的不同位置進行，和然後保護基隨後在所要的化學轉化之後被除去。該等保護基之使用可依照有機化學合成中的標準方法，如(例如)T.W.Green and P.G.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2nd edition,New York City：John Wiley & Sons,1991中所述。因此，例如，可提及諸如下列保護基用以保護適當胺基、羥基和其他相關反應性的基團：羧醯基，諸如甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基；烷氧羰基，諸如乙氧羰基、三級-丁氧羰基(BOC)、β,β,β-三氯乙氧羰基(TCEC)、β-碘乙氧羰基；芳氧羰基，諸如苯甲氧羰基、對-甲氧基苯甲氧羰基、苯氧羰基；三烷基矽基，諸如三甲基矽基和三級-丁基二甲基矽基(TBDMS)；及基團諸如三苯甲基、四氫哌喃基、乙烯氧羰基、鄰-硝苯基亞磺醯基(sulfenyl)、二苯基氧膦基(phosphinyl)、對-甲苯磺醯基和苯甲基全部可被利用。保護基可在完成感興趣的合成反應之後，藉由熟習該項技術者已知的步驟除去。例 如，BOC基可藉由酸解除去，三苯甲基藉由酸解或氫解除去，TBDMS藉由用氟離子處理除去，和TCEC藉用鋅處理除去。
醫藥鹽類
式I化合物可以其天然形式或以鹽使用。在需要形成穩定無毒酸或鹼鹽的情況下，呈醫藥上可接受的鹽之化合物的投予可能是適當的。式I化合物之醫藥上可接受的鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、酮戊二酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、甘油磷酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、氫氯酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
組成物/調配物
本發明之醫藥組成物可藉由該項技術中已知的方法(例如)利用習知混合、溶解、製粒、糖衣錠製造、磨光、 乳化、封裝、包埋、冷凍乾燥法或噴霧乾燥製造。
根據本發明所使用之醫藥組成物可使用一或多種醫藥上可接受的載體(包含促進活性化合物加工成製劑之可藥學上使用的賦形劑和助劑)以習知方式調配。合適調配物視所選擇之投予路徑而定。醫藥上可接受的賦形劑和載劑通常為熟習該項技術者已知的且因此包括在本發明內。該等賦形劑和載劑係描於例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)中。
本發明之調配物可設計成短效、快速釋放、長效、延長釋放或控制釋放。具體來說，本發明的調配物可為延長釋放形式。因此，醫藥調配物也可調配用於控制釋放或緩慢釋放。
劑量
適合用於本發明之醫藥組成物包括其中活性成分包含在足夠達到預期目的，即控制或治療感染的量之組成物。更具體來說，治療有效量的化合物的量是指有效預防、緩解或改善感染的徵候/症狀或延長受治療者的生存之量。
在醫藥組成物和其單位劑量形式中活性成分(其為本發明的化合物)的量可根據投予方式、特定化合物的效力和所希望的濃度廣泛地改變或調整。治療有效量的測定係在熟習該項技術者的能力範圍內。一般來說，活性成分的量範圍將介於組成物的0.01%至99%(重量)之間。
一般而言，活性成分的劑量之治療有效量將在約0.1 mg至約20mg/kg體重/天，較佳約0.1至約5 mg/kg體重/天的範圍內。應當理解的是：劑量可根據每個受試者的需求和感染的嚴重程度而改變。
所需劑量可方便地在適當的時間間隔以單一劑量或分開的劑量投予，例如，每天兩、三、四或多次的亞劑量。此外，應理解：為了迅速地達到所要的血漿濃度，所投予之初始劑量可增加到超出上述上限含量。另一方面，初始劑量可小於最佳劑量且每日劑量可根據特定情況的治療過程期間逐漸增加。如果需要的話，每日劑量也可分成用於投予之多個劑量，例如每天兩至四次。
醫學和獸醫用途
本發明提之化合物供用於治療牛由革蘭氏陰性呼吸道病原體諸如溶血性曼氏桿菌(Mannheimia haemolytica)(M.haem.)、敗血性巴氏桿菌(P.multo)和睡眠嗜組織菌(Histophilus somni)引起之牛呼吸道疾病感染與抗人畜病原體諸如大腸桿菌(E.coli.)、沙門氏菌和曲桿菌之相對較低抗菌活性之新穎頭孢菌素抗菌劑。
抗菌分析
使用描述於Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That grow Aerobically；Approved Standard-Eighth Edition,M07-A8,Vol.29 No.2 Replaces M07-A7 Vol.26 No.2中之工業標準技術測試本 發明化合物的抗革蘭氏陰性和革蘭氏陽性有機體之品種。評估的結果顯示於表I中。數據證明抗BRD病原體M.haem.和P.multo之非常好的抗菌活性，和抗E.coli的最小化活性。第五欄顯示選擇性限度/P.multo。當比較抗此等分離株與頭孢吡肟(cefepime)之市售人類健康藥物的活性時，本發明之舉例化合物顯示超過E.coli>200倍以上的選擇性。
本發明化合物之合成以下列實例進一步說明。實例中所利用之起始原料和各種中間物可以從商業來源獲得或使用熟習該項技術者已知的方法從商業上可得之有機化合物容易地製得。
實例 實例1 (6R,7R)-3-{3-[(乙醯基硫基)甲基]-2-甲基苯甲基}-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
步驟1 [2-甲基-3-(三丁基錫烷基)苯基]甲醇的製備
於-78℃下將丁基鋰(65.5 mL，164 mmol)逐滴加至(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(15.0g，76.6 mmol)在THF(165 mL)中的溶液。於-78℃下1小時之後添加氯化三丁基錫(45.0 mL，164 mmol)並使該混合物至室溫經3小時期間，然後攪拌12小時。在0℃下添加飽和氯化銨(100 mL)，接著水(100 mL)。使升溫至室溫之後將該混合物用二乙醚(3×100 mL)萃取。將組合之萃取物經過硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑以產生標呈油之題化合物，其藉由管柱層析法從純庚烷溶析至30%乙酸乙酯/庚烷(20.5g)純化：1HNMR(CDCl3)：7.37-7.31(2H),7.20-7.17(1H),4.72(2H),2.42(3H),1.57-1.50(6H),1.39-1.31(6H),1.11-1.07(6H),0.90(9H)。
步驟2 (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-{2-[(三級丁氧羰基)胺基]-1,3-噻唑-4-基}-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[3-(羥甲基)-2-甲基苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸4-甲氧基苯甲基酯的製備
將參(2-呋喃基)膦(352mg，1.50 mmol)加至(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-{2-[(三級丁氧羰基)胺基]-1,3-噻唑-4-基}-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-(氯甲基)-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸4-甲氧基苯甲基酯(描述於EP0416410中，5.00g，7.67 mmol)在二烷(75 mL)中，接著參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(693mg，0.75 mmol)然後[2-甲基-3-(三丁基錫烷基)苯基]甲醇(3.70g，8.99 mmol，步驟1)並將該混合物加熱至75℃經24小時。使其冷卻至室溫後，在減壓下除去溶劑以產生標題化合物。藉由管柱層析法從30%乙酸乙酯/庚烷溶析至純乙酸乙酯純化粗製材料以產生固體(3.16g)；m/z(CI)738[M+H]+。
步驟3 (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-{2-[(三級丁氧羰基)胺基]-1,3-噻唑-4-基}-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-(2-甲基-3-{[(甲磺醯基)氧基]甲基}苯甲基)-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸4-甲氧基苯甲基酯的製備
將甲磺醯氯(0.40 mL，5.10 mmol)接著DIPEA(1.18 mL，6.78 mmol)加至步驟2之產物(2.50g，3.39 mmol)在 DCM中(26.1 mL)的冰冷卻溶液。在0℃下攪拌16小時之後，將該混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑以產生呈固體之標題化合物(2.76g)，其使用於下一步驟而不用進一步純化。m/z(CI)816[M+H]+。
步驟4 (6R,7R)-3-{3-[(乙醯基硫基)甲基]-2-甲基苯甲基}-7-{[(2Z)-2-{2-[(三級丁氧羰基)胺基]-1,3-噻唑-4-基}-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸4-甲氧基苯甲基酯的製備
在0℃下將硫乙酸(0.47 mL，6.37 mmol)接著DIPEA(0.56 mL，3.19 mmol)加至步驟3的產物(2.6g，3.2 mmol)在DMF中(20 mL)的溶液。攪拌1.5小時之後添加乙酸乙酯。將該混合物用水洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑以產生呈殘餘物之標題化合物，其使用管柱層析法從純庚烷溶析至純EtOAc進一步純化以產生固體：(2.3g)；m/z(CI)796[M+H]+。
步驟5 (6R,7R)-3-{3-[(乙醯基硫基)甲基]-2-甲基苯甲 基}-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
將TFA(10 mL)加至步驟4之產物(2.00g，2.51 mmol)在DCM(20 mL)中的溶液。3小時之後，將反應混合物用甲苯(10 mL)稀釋，在減壓下除去溶劑並使用逆相管柱層析法從純水溶析至純MeCN純化所得油以產生呈淺黃色固體之標題化合物(750mg)。1HNMR(DMSO-d6)：9.65(1H),7.20-6.97(3H),6.78(1H),5.76-5.70(1H),5.18(1H),4.15(2H),3.85(3H),3.80(2H)。3.37(1H),3.15(1H),2.34(3H),2.16(3H)。m/z(CI)576[M+1]+。
實例2 (6R,7R)-3-{4-[(乙醯基硫基)甲基]-2-甲基苯甲基}-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例1步驟1-5之一般程序且進行非關鍵性的變化但使用商業上可得之(4-溴-3-甲基苯基)甲醇作為中間物，獲得標題化合物。(31mg)1HNMR(DMSO-d6)：9.56 (1H),6.94-7.01(3H),6.71(1H),5.65(1H),5.11(1H),3.97(2H),3.78(3H),3.66(2H),3.29(1H),3.09(1H),2.27(3H),2.13(3H)。m/z(CI)576[M+H]+。
實例3 (6R,7R)-3-{5-[(乙醯基硫基)甲基]-2-甲基苯甲基}-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例1步驟1-5之一般程序且進行非關鍵性的變化但使用商業上可得之3-溴-4-甲基苯甲基醇作為中間物，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：9.63(1H),7.06(3H),6.79(1H),5.71(1H),5.17(1H),4.03(2H),3.85-4.03(4H),3.70(1H),3.23(2H),2.33(3H),2.19(3H)。m/z(CI)576[M+H]+。
實例4 (6R,7R)-3-{3-[(乙醯基硫基)甲基]-2,6-二甲基苯甲基}-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例1步驟1-5之一般程序且進行非關鍵性的變化但使用(3-溴-2,4-二甲基苯基)甲醇(描述於WO10129379中)作為中間物，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：9.57(1H),7.12(1H),6.99(1H),6.77(1H),5.69(1H),5.12(1H),4.13(2H),4.07(2H),3.96(2H),3.84(3H),2.93(2H),2.35(3H),2.24(3H),2.18(3H)。m/z(CI)590[M+H]+。
實例5 (6R,7R)-3-{3-[(乙醯基硫基)甲基]-5-(羥甲基)-2,6-二甲基苯甲基}-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例1步驟2-5之一般程序且進行非關鍵性的變化但使用實例5步驟3的產物作為中間物，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：9.57(1H),7.22(1H),6.77(1H), 5.66(1H),5.11(1H),4.43(2H),4.13(3H),3.96(1H),2.89(2H),2.34(3H),2.16(3H),2.13(3H)。m/z(CI)620[M+H]+。
步驟1 二乙酸(5-溴-4,6-二甲基苯-1,3-二基)二甲烷二基酯的製備
將乙酸鈉(33.6g，389mmol)加至3-溴-1,5-雙(氯甲基)-2,4-二甲基苯(描述於WO08151288中，54.8g，194mmol)在DMF(120 mL)中的溶液並將該混合物加熱至80℃經16小時。將該混合物冷卻至室溫並加水(100 mL)。將漿料過濾，用水(200 mL)洗滌和在45℃下真空乾燥48小時以產生固體(61.4g)。1HNMR(DMSO-d6)：7.31(1H),5.11(4H),2.37(6H),2.05(6H)。
步驟2 (5-溴-4,6-二甲基苯-1,3-二基)二甲醇的製備
將氫氧化鉀(24.1g，429 mmol)加至二乙酸(5-溴-4,6-二甲基苯-1,3-二基)二甲烷二基酯(61.4g，186.4 mmol)在甲醇(300 mL)中的混合物並將該混合物加熱至50℃經1小時。在減壓下除去溶劑並用水(600 mL)和3N鹽酸(175 mL)稀釋固體。將該混合物攪拌10分鐘且將沈澱物過濾並在真空烘箱中乾燥過夜以產生固體(42.9g)。1HNMR(DMSO-d6)：7.35(1H),5.15(2H),4.50(4H),2.35(6H)。
步驟3 [3-溴-5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-2,4-二甲基苯基]甲醇的製備
在室溫下將三級丁基二甲基矽基氯(6.15g，408.8 mmol)、咪唑(3.15g，44.9 mmol)和DMAP(0.05g，0.41 mmol)加至(5-溴-4,6-二甲基苯-1,3-二基)二甲醇(10.0g，41 mmol)的溶液並將該混合物攪拌16小時。將該混合物用水(400 mL)稀釋和用乙酸乙酯(1400 mL)萃取。將有機物用1N鹽酸(200 mL)、飽和碳酸氫鈉(200 mL)和經過硫酸鈉乾燥洗滌並在減壓下除去溶劑以產生濕固體。將固體用庚烷(50 mL)稀釋，過濾和用庚烷(10 mL)洗滌以產生白色固體(3.75g)。1HNMR(DMSO-d6)： 7.30(1H),5.05(1H),4.62(2H),4.40(2H),2.22(6H),0.82(9H),0.10(6H)。
實例6 (6R,7R)-3-{4-[(乙醯基硫基)甲基]-2,6-二甲基苯甲基}-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例1步驟1-5之一般程序且進行非關鍵性的變化但使用商業上可得之(4-溴-3,5-二甲基苯基)甲醇作為中間物，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：9.58(1H),6.94(2H),6.78(1H),5.66(1H),5.11(1H),4.02(2H),3.92(2H),3.84(3H),2.95(2H),2.35(3H),2.21(6H)。m/z(CI)590[M+H]+。
實例7 (6R,7R)-3-(3-{[(乙醯基硫基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例1步驟2和5之一般程序且進行非關鍵性的變化但使用實例7步驟2的產物作為中間物，獲得標題化合物。(58mg)1HNMR(DMSO-d6)9.60(1H),9.56(1H),7.10(1H),7.04(1H),6.90(1H),6.74(1H),5.67(1H),5.12(1H),3.79(3H),3.77(2H),3.74(1H),3.32(1H),3.10(1H),2.32(3H),2.02(3H)。m/z(CI)618.7[M+H]+。
步驟1 2-甲基-3-(三丁基錫烷基)苯胺的製備
在微波反應小瓶中將2-胺基-6-溴甲苯(商業上可得，1.00g，5.38 mmol)、雙三丁錫(3.86g，6.45 mmol)和肆三苯膦鈀(0.62g，0.54 mmol)混合在一起並在120℃下加熱8小時。在減壓下除去溶劑和使用管柱層析法從純庚烷溶析至純EtOAc純化所得黑色油以產生呈透明油之標題化合物：(2.51g)m/z(CI)396[M+H]+。
步驟2 S-(2-{[2-甲基-3-(三丁基錫烷基)苯基]胺基}-2-側氧乙基)硫代乙酸酯(ethanethioate)的製備
在0℃下將O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(3.20g，8.24 mmol)接著DIPEA(2.43 mL，13.9 mmol)加至2-甲基-3-(三丁基錫烷基)苯胺(2.51g，6.34 mmol)和商業上可得之乙醯基巰乙酸(0.94g，6.97 mmol)在THF(31.7 mL)中的溶液並將反應混合物攪拌2小時。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3洗滌二次，然後用鹽水洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾和蒸發。使用管柱層析法從純庚烷溶析至純EtOAc進一步純化粗製產物以產生油殘餘物：(2.49g)m/z(CI)512.1[M+H]+。
實例8 (6R,7R)-3-(5-{[(乙醯基硫基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例7之一般程序，且進行非關鍵性的變化但使 用商業上可得之3-溴-4-甲基苯胺的產物作為起始原料，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：10.15(1H),9.64(1H),7.42(1H),7.27(1H),7.08(1H),6.79(1H),5.73- 5.70(1H),5.14(1H),3.90-3.72(7H)。3.32(1H),3.16(1H),2.37(3H),2.19(3H)。m/z(CI)619[M+1]+。
實例9 (6R,7R)-3-(4-{[(乙醯基硫基)乙醯基](丙基)胺基}苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例7之一般程序，且進行非關鍵性的變化但使用商業上可得之4-溴-N-丙基苯胺，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：9.62(1H),8.13(1H),7.37(2H),7.32(2H),7.16(1H),6.76(1H),6.73(1H),5.74(1H),5.20(1H),3.99(1H),3.83(3H),3.48-3.60(3H),3.21(1H),2.27(3H),1.39(2H),0.81(3H)。m/z(CI)647[M+H]+。
實例10 (6R,7R)-3-(3-{[(乙醯基硫基)乙醯基](甲基)胺基}苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2- 烯-2-甲酸的製備
依照實例7之一般程序，且進行非關鍵性的變化但使用商業上可得之3-溴-N-甲基苯胺，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：9.55(1H),7.37(1H),7.18-7.26(3H),6.70(1H),5.67(1H),5.12(1H),3.87(1H),3.77(3H),3.63(1H),3.47(1H),3.10-3.20(3H),2.22(3H)。m/z(CI)619[M+H]+。
實例11 (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-(3-{[(甲基硫基)乙醯基]胺基}苯甲基)-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例7之一般程序，且進行非關鍵性的變化但使用3-(三丁基錫烷基)苯胺(描述於WO8907097中)和商業上可得之(甲硫基)乙酸，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO- d6)：10.05(1H),9.61(1H),7.54(1H),7.45(1H),7.25(1H),6.98(1H),6.77(1H),5.72(1H),5.17(1H),3.94(1H),3.84(3H),3.57(1H),3.48(1H),3.25(2H),3.20(1H),2.16(3H)。m/z(CI)577[M+H]+。
實例12 (6R,7R)-3-(3-{[(乙醯基硫基)乙醯基]胺基}苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例7之一般程序，且進行非關鍵性的變化但使用3-(三丁基錫烷基)苯胺(描述於WO07124435中)和商業上可得之乙醯基巰乙酸，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：10.05(1H),9.61(1H),7.54(1H),7.45(1H),7.25(1H),6.98(1H),6.77(1H),5.72(1H),5.17(1H),3.94(1H),3.84(3H),3.57(1H),3.48(1H),3.25(2H),3.20(1H),2.16(3H)。m/z(CI)577[M+H]+。
實例13 (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-3-{3-[丙-2-基(氫硫基 乙醯基)胺基]苯甲基}-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例1步驟2和5之一般程序且進行非關鍵性的變化但使用實例13步驟2的產物作為中間物，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：10.07(1H),9.60(1H),7.51(1H),7.45(1H),7.25(1H),6.98(1H),6.76(1H),5.73(1H),5.16(1H),3.97(1H),3.81-3.85(4H),3.56(1H),3.47(1H),3.32(2H),3.08(1H),1.23(6H)。m/z(CI)605[M+H]+。
步驟1 S-(2-側氧-2-{[3-(三丁基錫烷基)苯基]胺基}乙基)硫代乙酸酯(ethanethioate)的製備
依照實例7步驟2之一般程序且進行非關鍵性的變化但使用3-(三丁基錫烷基)苯胺(描述於WO07124435中)和商業上可得之乙醯基巰乙酸，獲得標題化合物： (1.03g)m/z(CI)498[M+H]+。
步驟2 N-(丙-2-基)-2-氫硫基-N-[3-(三丁基錫烷基)苯基]乙醯胺的製備
將氫氧化鈉(60mg，1.50 mmol)加至步驟1的產物(500mg，1.00 mmol)和異丙基溴(113μL，1.20 mmol)在DMF(1 mL)中的混合物。在室溫下攪拌過夜之後，將該混合物分溶在鹽水和乙酸乙酯之間。將有機層分離，經過硫酸鎂乾燥並在減壓下除去溶劑以產生油。使用管柱層析法從純庚烷溶析至純EtOAc進一步純化粗製產物以產生呈油殘餘物之標題化合物(150mg)；m/z(CI)498[M+H]+。
實例14 (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-{2,3-二甲基-5-[(甲磺醯基)胺基]苯甲基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例1步驟2和5之一般程序且進行非關鍵性的變化但使用實例14步驟2的產物作為中間物，獲得標題化合物：(50mg)：1HNMR(DMSO-d6)：9.59(1H),9.43(1H),6.91-6.93(2H),6.76(1H),5.70(1H),5.13(1H),3.94(1H),3.84(3H),3.74(1H),3.28(1H),3.18(1H),2.92(3H),2.22(3H),2.08(3H)。m/z(CI)595[M+H]+。
步驟1 N-(3-溴-4,5-二甲基苯基)甲磺醯胺的製備
在0℃下將甲磺醯氯(1.15mL，15.0 mmol)加至在DCM(40mL)中之3-溴-4,5-二甲基苯胺(2.0g，10.0 mmol)和吡啶(6.4 mL，79.3 mmol)。升溫至室溫之後將該混合物攪拌3小時。加水並用6M HCl洗滌該混合物。將有機相經過MgSO4乾燥，過濾和蒸發以產生殘餘物，其藉由管柱層析法在矽凝膠上用15% EtOAc/庚烷溶析純化以產生標題化合物：(1.5g)1HNMR(DMSO-d6)：7.28(1H),6.98(1H),6.45(1H),2.99(3H),2.31(6H)。
步驟2 N-[3,4-二甲基-5-(三丁基錫烷基)苯基]甲磺醯胺的製備
依照實例7步驟1之一般程序，且進行非關鍵性的變化但使用步驟1(實例14)的產物，獲得標題化合物：(0.8g)m/z(CI)486[M-H]。
實例15 (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-{2,4-二甲基-5-[(甲磺醯基)胺基]苯甲基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例14之一般程序，且進行非關鍵性的變化但使用商業上可得之5-溴-2,4-二甲基苯胺作為中間物，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：9.59(1H),8.94(1H),7.03-7.05(2H),6.76(1H),5.72(1H),5.15(1H),3.84(1H),3.83(3H),3.70(1H),3.39(1H),3.29(1H),2.92(3H),2.24(3H),2.18(3H)。m/z(CI)595[M+H]+。
實例16 (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-{3-[甲基(甲磺醯基)胺基]苯甲基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例14之一般程序且進行非關鍵性的變化但使用N-(3-溴苯基)-N-甲基甲磺醯胺(描述於WO06015829中)作為中間物，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：9.55(1H),7.20-7.31(3H),7.14(1H),6.69(1H),5.65(1H),5.10(1H),3.85(1H),3.75-3.78(4H),3.41-3.54(2H),3.15(3H),2.87(3H)。m/z(CI)581[M+H]+。
實例17 (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-{3-[(甲磺醯基)胺基]苯甲基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例14之一般程序，且進行非關鍵性的變化但 使用商業上可得之N-(3-溴苯基)甲磺醯胺作為中間物，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：9.73(1H),9.63(1H),7.26(1H),7.14(1H),7.07(1H),7.00(1H),5.72(1H),5.16(1H),3.91(1H),3.85(3H),3.60(1H),3.48(1H),3.20(1H),2.99(3H)。m/z(CI)580[M+H]+。
實例18 (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-{3-甲氧基-5-[(甲磺醯基)胺基]苯甲基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例14之一般程序，且進行非關鍵性的變化但使用商業上可得之3-溴-5-甲氧基苯胺，獲得標題化合物。LCMS：m/z(CI)597([M+H]+。
實例19 (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-{3-甲基-5-[(甲磺醯基)胺基]苯甲基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例14之一般程序，且進行非關鍵性的變化但使用商業上可得之3-溴-5-甲基苯胺，獲得標題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)：9.65(1H),6.95(1H),6.89(1H),6.82(2H),5.73-5.68(1H),5.16(1H),3.90-3.81(4H),3.58(1H),3.46(1H),3.21(1H),2.97(3H),2.25(3H)。m/z(CI)581[M+1]+。
實例20 (6R,7R)-3-(5-{[2-(乙醯基硫基)乙基]胺磺醯基}-2-甲基苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例1步驟2和5之一般程序且進行非關鍵性的變化但使用實例20步驟2的產物作為中間物，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：9.63(1H),7.76(1H),7.58 (2H),7.4(1H),6.76(1H),5.74(1H),5.17(1H),3.8-4.0(4H),3.25(2H),2.85(4H),2.3(6H)。m/z(CI)669[M+H]+。
步驟1 3-溴-N-(2-羥乙基)-4-甲基苯磺醯胺的製備
在0℃下將乙醇胺(3.67g，60.1mmol)加至商業上可得之3-溴-4-甲基苯磺醯氯(13.5g，50.1mmol)在THF(100mL)中的溶液。攪拌1小時之後將該混合物用鹽水洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾和蒸發以產生標題化合物：(12.5g)m/z(CI)295[M+1]+。
步驟2 N-(2-羥乙基)-4-甲基-3-(三丁基錫烷基)苯磺醯胺的製備
依照實例7步驟1之一般程序，且進行非關鍵性的變化但使用實例20步驟1的產物作為中間物，獲得標題化合物：(0.72g)m/z(CI)505[M+H]+。
實例21 (6R,7R)-3-(3-{[2-(乙醯基硫基)乙基](乙基)胺磺 醯基}苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例20之一般程序，且進行非關鍵性的變化但使用商業上可得之3-溴苯磺醯氯和商業上可得之2-(乙胺基)乙醇，獲得標題化合物。(230mg)1HNMR(DMSO-d6)：9.57(1H),7.5-7.8(4H),6.77(1H),6.83(0.3H),5.75(0.7H),5.55(0.3H),5.18(1H),4.28(2H),4.03(0.7H),3.84(3H),3.4-3.7(4H),3.17(6H),1.01(3H)。m/z(CI)703[M+Na]+。
實例22 (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[2-甲氧基-5-(甲基胺磺醯基)苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例14之一般程序，且進行非關鍵性的變化但使用3-溴-4-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺(描述於WO05073244中)作為中間物，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：9.66(1H),7.83-7.36(4H),6.80(1H),5.78-5.72(1H),5.19(1H),4.03(1H),3.85(3H),3.70(1H),3.52(1H)。3.19(1H),2.41(3H)。m/z(CI)567[M+1]+。
實例23 (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[3-(甲基胺磺醯基)苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例14之一般程序，且進行非關鍵性的變化但使用商業上可得之3-溴-N-甲基苯磺醯胺作為中間物，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：9.66(1H),7.83-7.36(4H),6.80(1H),5.78-5.72(1H),5.19(1H),4.03(1H),3.85(3H),3.70(1H),3.52(1H)。3.19(1H),2.41(3H)。m/z(CI)567[M+1]+。
實例24 (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[2-甲基-5-(甲基胺磺醯基) 苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例14之一般程序，且進行非關鍵性的變化但使用商業上可得之3-溴-N-4-二甲基苯磺醯胺作為中間物，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：9.59(1H),7.49(1H),7.33(1H),7.25(1H),6.69(1H),5.70-5.63(1H),5.11(1H),3.87(1H),3.76(3H),3.70(1H),3.28(1H)。3.13(1H),2.32(3H),2.25(3H)。m/z(CI)581[M+1]+。
實例25 (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[3-(二甲基胺磺醯基)苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例20之一般程序，且進行非關鍵性的變化但使用商業上可得之3-溴-N,N-二甲基苯磺醯胺作為中間物，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：9.68(1H),7.70 (1H),7.64-7.60(3H),6.81(1H),5.77-5.72(1H),5.18(1H),4.04(1H),3.88(3H),3.73(1H),3.55(1H)。3.20(1H),2.59(6H)。m/z(CI)581[M+1]+。
實例26 (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[3-甲氧基-5-(甲基胺磺醯基)苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例20之一般程序，且進行非關鍵性的變化但使用商業上可得之3-溴-5-甲氧基苯磺醯氯和商業上可得之N-甲胺，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：9.67(1H),7.31(1H),7.16(1H),7.11(1H),6.80(1H),5.77-5.71(1H),5.19(1H),3.98(1H),3.85(3H),3.81(3H),3.67(1H),3.53(1H),3.21(1H),2.42(3H)。m/z(CI)597[M+1]+。
實例27 (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[3-甲基-5-(甲基胺磺醯基)苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例20之一般程序，且進行非關鍵性的變化但使用商業上可得之3-溴-N,5-二甲基苯磺醯胺作為中間物，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：9.56(1H),7.45(1H),7.40(1H),7.28(1H),6.69(1H),5.69-5.5.63(1H),5.10(1H),3.91(1H),3.76(3H),3.53(1H),3.43(1H),3.13(1H)2.32(3H)。m/z(CI)581[M+1]+。
實例28 (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[2-甲基-4-(甲磺醯基)苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的製備
依照實例1步驟2和5之一般程序且進行非關鍵性的變化但使用實例27步驟2的產物作為中間物，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)：9.65(1H),7.75(1H),7.69(1H),7.31(1H),6.78(1H),5.75(1H),5.21(1H),3.85(3H),4.05-4.40(2H),3.45(1H),3.18-3.24(4H),2.36 (3H)。m/z(CI)566[M+H]+。
步驟1 三丁基[2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基]錫烷的製備
依照實例7步驟1之一般程序，且進行非關鍵性的變化但使用1-溴-2-甲基-4-(甲磺醯基)苯(描述於WO08030466中)作為中間物，獲得標題化合物：(4.9g)m/z(CI)461[M+H]+。

Claims (23)

  1. 一種式I之化合物 或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1為-NR4R5、-SO2R6、-C(=O)NR4R4、-SR4、-S(C=O)R4、-S(C=S)R4、-SC(=O)OR4、-SC(=O)NHR4、-SP(=O)(OR4)2；或R1為經-SR4、-S(C=O)R4、-S(C=S)R4、-SC(=O)OR4、-SC(=O)NHR4、-SP(=O)(OR4)2、-C(=O)NR4R5、-SO2R6取代之-C1-8烷基；或R1為經-SR4、-S(C=O)R4、-S(C=S)R4、-SC(=O)OR4、-SC(=O)NHR4、-SP(=O)(OR4)2、-C(=O)NR4R5或-SO2R6取代之-OC1-8烷基；R2和R3獨立地為-H、-OH、-CN、鹵基、-NO2、-C1-10烷基、-OC1-10烷基、-N(R4)2；或R1和R3與彼等所連接之碳一起形成芳基或雜芳基；R4為-H或-C1-10烷基；R5為-SO2R4,、-C(=O)C1-10烷基；R6為H、C1-6烷基或NR4R4；在每次出現時，C1-10烷基係任意經-OH、-CN、鹵基 、-NO2、-OC1-6烷基、-SH、-SC1-4烷基、-S(C=O)C1-4烷基或-O(C=O)C1-4烷基取代；及n為1、2或3。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為-NR4R5、-SO2R6、-C(=O)NR4R4、-SR4、-S(C=O)R4、經-SR4、-S(C=O)R4、-C(=O)NR4R5或-SO2R6取代之-C1-4烷基；或R1為經-SR4、-S(C=O)R4、-C(=O)NR4R5或-SO2R6取代之-OC1-8烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為-NR4R5、-SO2R6或經-SR4、-S(C=O)R4、-C(=O)NR4R5或-SO2R6取代之-C1-4烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為經-SR4、-S(C=O)R4或-SO2R6取代之-C1-4烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為經-SR4、-S(C=O)R4或-SO2R6取代之甲基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1經-SH或-S(C=O)CH3取代之甲基。
  7. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R1為經-SH、-SC1-4烷基或-S(C=O)C1-4烷基取代之-NHC1-6烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為H或C1-4烷基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為C1-4 烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為H、OH或任意經OH、CN、鹵基、NO2、OC1-6烷基、SH、SC1-4烷基、S(C=O)C1-4烷基或-O(C=O)C1-4烷基取代之C1-6烷基。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為H或任意經OH、OC1-4烷基、SH或SC1-4烷基取代之C1-4烷基。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為-NR4R5、-SO2R6、-C(=O)NR4R4、-SR4、-S(C=O)R4、經-SR4、-S(C=O)R4、-C(=O)NR4R5或-SO2R6取代之-C1-4烷基；或R1為經-SR4、-S(C=O)R4、-C(=O)NR4R5或-SO2R6取代之-OC1-8烷基；R2為H或C1-4烷基；及R3為H或任意經OH、OC1-4烷基、SH或SC1-4烷基取代之C1-4烷基。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為-NR4R5、-SO2R6或經-SR4、-S(C=O)R4、-C(=O)NR4R5或-SO2R6取代之-C1-4烷基；R2為H或C1-4烷基；及R3為H或任意經OH、OC1-4烷基、SH或SC1-4烷基取代之C1-4烷基。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為經-SR4、-S(C=O)R4或-SO2R6取代之-C1-4烷基；R2為H或C1-4烷基；及R3為H或C1-4烷基。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為經-SH或-S(C=O)CH3取代之甲基；R2為H或C1-4烷基；及 R3為H或C1-4烷基。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為經-SH或-S(C=O)CH3取代之甲基；R2為H或甲基；及R3為H或甲基。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為1)(6R,7R)-3-{3-[(乙醯基硫基)甲基]-2-甲基苯甲基}-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；2)(6R,7R)-3-{4-[(乙醯基硫基)甲基]-2-甲基苯甲基}-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；3)(6R,7R)-3-{5-[(乙醯基硫基)甲基]-2-甲基苯甲基}-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；4)(6R,7R)-3-{3-[(乙醯基硫基)甲基]-2,6-二甲基苯甲基}-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；5)(6R,7R)-3-{3-[(乙醯基硫基)甲基]-5-(羥甲基)-2,6-二甲基苯甲基}-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；6)(6R,7R)-3-{4-[(乙醯基硫基)甲基]-2,6-二甲基苯甲基}-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；7)(6R,7R)-3-(3-{[(乙醯基硫基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；8)(6R,7R)-3-(5-{[(乙醯基硫基)乙醯基]胺基}-2-甲基苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；9)(6R,7R)-3-(4-{[(乙醯基硫基)乙醯基](丙基)胺基}苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；10)(6R,7R)-3-(3-{[(乙醯基硫基)乙醯基](甲基)胺基}苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；11)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-(3-{[(甲基硫基)乙醯基]胺基}苯甲基)-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲 酸；12)(6R,7R)-3-(3-{[(乙醯基硫基)乙醯基]胺基}苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；13)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-3-{3-[丙-2-基(氫硫基乙醯基)胺基]苯甲基}-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；14)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-{2,3-二甲基-5-[(甲磺醯基)胺基]苯甲基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；15)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-{2,4-二甲基-5-[(甲磺醯基)胺基]苯甲基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；16)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-{3-[甲基(甲磺醯基)胺基]苯甲基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；17)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-{3-[(甲磺醯基)胺基]苯甲基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；18)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-( 甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-{3-甲氧基-5-[(甲磺醯基)胺基]苯甲基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；19)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-{3-甲基-5-[(甲磺醯基)胺基]苯甲基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；20)(6R,7R)-3-(5-{[2-(乙醯基硫基)乙基]胺磺醯基}-2-甲基苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；21)(6R,7R)-3-(3-{[2-(乙醯基硫基)乙基](乙基)胺磺醯基}苯甲基)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；22)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[2-甲氧基-5-(甲基胺磺醯基)苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；23)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[3-(甲基胺磺醯基)苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；24)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[2-甲基-5-(甲基胺磺醯基) 苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；25)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[3-(二甲基胺磺醯基)苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；26)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[3-甲氧基-5-(甲基胺磺醯基)苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；27)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[3-甲基-5-(甲基胺磺醯基)苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；或28)(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞胺基)乙醯基]胺基}-3-[2-甲基-4-(甲磺醯基)苯甲基]-8-側氧-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。
  18. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽和醫藥上可接受的載體。
  19. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造供控制或治療家畜由革蘭氏陰性病原體所引起之感染的藥物。
  20. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造供治療哺乳動物由革蘭氏陰性病原體諸如溶血性曼氏桿菌(Mannheimia haemolytica)、敗血性巴氏桿菌和睡眠嗜組織菌 (Histophilus somni)所引起之感染的藥物。
  21. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造供治療牛和豬由革蘭氏陰性病原體諸如溶血性曼氏桿菌(Mannheimia haemolytica)、敗血性巴氏桿菌和睡眠嗜組織菌(Histophilus somni)所引起之感染的藥物。
  22. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造供治療由革蘭氏陰性呼吸道病原體諸如溶血性曼氏桿菌(Mannheimia haemolytica)、敗血性巴氏桿菌和睡眠嗜組織菌(Histophilus somni)所引起之牛呼吸道疾病的藥物。
  23. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造供治療由革蘭氏陰性呼吸道病原體諸如溶血性曼氏桿菌(Mannheimia haemolytica)、敗血性巴氏桿菌和睡眠嗜組織菌(Histophilus somni)所引起之豬呼吸道疾病的藥物。
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