JPH06508842A

JPH06508842A - 置換ピリダジンの皮膚病に対する使用

Info

Publication number: JPH06508842A
Application number: JP5501962A
Authority: JP
Inventors: シュット，クリスティアン; アムシュラー，ヘルマン; フロッケルツィ，ディーター; ボイメ，ロルフ; リーデル，リヒアルト
Original assignee: ビイク　グルデン　ロンベルク　ヒエーミツシエ　フアブリーク　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツング
Priority date: 1991-07-05
Filing date: 1992-07-06
Publication date: 1994-10-06
Also published as: EP0593567B1; DE59207016D1; EP0593567A1; WO1993000903A1; EP0523513A1; AU2229992A; ATE141791T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】置換ピリダジンの皮膚病に対する使用［産業上の利用分野］本発明は、新規の医薬の製造のための公知のピリダジンの使用に関する。

［従来の技術］一連の特許出願および特許において、多様な種類の物質を増殖性皮膚疾患の治療のために使用することが記載されている。たとえば、特定のキサンチン誘導体（たとえばＥＰ　３８９　２８２、ＥＰ　２６７　６７６、ＥＰ　２６０　１２７、ＷＯ８７１０４４３５およびＥＰ　１９５　４９６参照）およびイミダゾ−シナゾリン誘導体（Ｉｍｉｄａｚｏ−ｃｈｉｎａｚｏｌｉｎｄｅｒｉｖａｔｅ）　（たとえばＵＳ　４，８３７，２３９、ＵＳ　４，６９０，９２５、ＵＳ　４，６６３，３２０、ＥＰ　２１２　６４７、ＥＰ　１５３　１５２およびＥＰ　１１６　９４８参照）が、炎症性の皮膚疾患の治療に適している。欧州特許出願もしくは特許のＥＰ　１２５　６３６、ＥＰ　１６３　９６５およびＥＰ　３９３　５００からは、その気管支鎮痙性および強心作用に基づき、呼吸路−および心臓疾患の治療のために適している化合物は公知である。

［発明の構成コ式Ｉの後記する化合物が皮膚病の治療のために傑出して適していることが見出された。

本発明の対象は、式１：［式中、置換基Ｒ１およびＲ２の一方は、水素、Ｃ８〜Ｃ，アルコキシまたはジフルオロメトキシを表わし、他方は０１〜Ｃ，アルコキシ、Ｃ９〜Ｃ，シクロアルコキシ、０３〜Ｇ、シクロアルキルメトキシケニルオキシまたはＣ，〜ｃ４ポリフルオロアルコキシを表わし、Ｘはヒドロキシまたはシアナミノを表わすコで示される化合物および塩基との調剤学的に認容性の塩を、皮膚病の治療のための医薬の製造のために使用することである。

０１〜Ｃ，アルコキシは、直鎖または分枝鎖である。

たとえばＣ１〜Ｃ，アルコキシ基として、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、イソブトキシ−、Ｓ−ブトキシ− 。

ｔ−ブトキシ−、ｎ−ペンチルオキシ−、イソペンチルオキシ−および２，２− ジメチルプロポキシ基が適している。

０４〜Ｃ，シクロアルコキシは、たとえば、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシおよびシクロへブチルオキシを表わし、シクロペンチルオキシが有利である。

Ｃ，〜Ｃ，シクロアルキルメトキシは、たとえば、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロへキシルメトキシおよびシクロへブチルメトキシでを表わし、シクロプロピルメトキシおよびシクロアルキメトキシが有利である。

Ｃ，〜Ｃ．アルケニルオキシは、直鎖または分枝鎖である．アルケニルオキシの二重結合は、酸素と結合している炭素原子から出発しない．たとえばＣ，〜Ｃｉアルケニルオキシ基として、ブテン−２−イルオキシ−、アリルオキシ−およびメタリルオキシ基が挙げられる。

０１〜Ｃ，アルコキシは、０３〜Ｃ．アルケニルオキシよりも有利である。

ＣＩ〜Ｃ４ポリフルオロアルコキシとは、２個以上の水素原子がフッ素に置き換えられている直鎖または分枝鎖の０１〜Ｃ４アルコキシであると理解される．２個以上の水素原子がフッ素に置き換えられた直鎖Ｃ１〜Ｃ３アルコキシが有利である。有利なＣ，〜ｃ４ポリフルオロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、１。

１、２．２−テトラフルオロエトキシおよび特にジフルオロメトキシおよび２，２．２−トリフルオロエトキシである。

シアナミノとは基　−ＮＨＣＮであると理解される。

塩として、ガレヌス製剤において常用されるアニオン性および有機塩基の調剤学的に認容性の全ての塩が挙げられる。

それ自体、たとえば水溶性および非水溶性の塩が適しており、その際、塩形成のためのカチオンとして、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属のカチオンが使用されるが、有機窒素塩基の相応するカチオン、たとえばアミンまたはアミノアルカノール、アミノ糖等も使用される．たとえば、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン（Ｍｅｇｌｕｍｔｎ　）　、グルコースアミンおよびＮ−メチルグルコースアミンの塩が挙げられる。

皮膚病としては、特に増殖性、炎症性およびアレルギー性皮膚疾患が挙げられる．式■の化合物は、たとえば次の皮膚疾患の予防および治療のために使用することができる：通常乾田、毒性およびアレルギー性接触性湿疹、アト−ビー性湿疹、脂漏性湿疹、胞状および広汎の膿皮症、内因性および外因性のざ症、赤鼻ならびに他の増殖性、炎症性およびアレルギー性皮膚疾患。本発明のもう一つの対象は、従って、式■の化合物およびその調剤学的に認容性の塩を、皮膚病を患っている個体を治療するために使用することである。

式■の化合物の適用は、局所適用のために適しているような医薬の形で行われる。この医薬の製造のために、式■の化合物および／またはその調剤学的に認容性の塩に作用物質〕を、有利に適当な調剤学的助剤と混合し、適当な医薬調製剤に加工する．適当な医薬調製剤として、たとえばパウダー、エマルション、懸濁液、スプレー、油、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ベースト、ゲルまたは溶液が挙げられ、この中で作用物質含量は有利に０．１〜９９％である。

所望の医ｍｕ製剤のためにどのような助剤が適しているかは、当業者がその専門知識に基づき周知である。

溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の作用物質担持剤の他に、たとえば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解助剤または浸透促進剤を使用することができる。

本発明により使用すべき化合物の一つのグループ（グループ１）は、置換基Ｒ１またはＲ２の一方がメトキシを表わし、他方がＣ１〜Ｃ，アルコキシまたはＣｓ〜Ｃｌアルケニルオキシを表わし、Ｘがヒドロキシを表わすような式■の化合物またはそれと塩基との調剤学的に認容性の塩である。

グループ１の一つの態様（態様１ａ）は、Ｒ１がメトキシを表わし、Ｒ２がＣ，〜ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ．アルケニルオキシを表わし、Ｘがヒドロキシを表わす式■の化合物およびそれと塩基との調剤学的に認容性の塩である。

グループ１のもう一つの態様（態様１ｂ）は、Ｒ１がＣ．〜Ｃ，アルコキシまたはＣ，〜ｃ４アルヶニルオキシを表わし、Ｒ２がメトキシを表わし、Ｘがヒドロキシを表わす式Ｉの化合物およびそれと塩基との調剤学的に認容性の塩である。

態様１ａの特別な代表物は、Ｒ２がｎ−プロポキシ、イソプロポキシまたはインブトキシを表わすような式Ｉの化合物である。特に有利な代表物は、６−（３− メトキシ−４−ｎ−プロポキシフェニル）−３［２Ｈ］ビリダジノンおよび６− （４−イソブトキシ−３−メトキシフェニル）−［３Ｈ］−ビリダジノンの化合物である。

態様１ｂの有利な代表物は、Ｒ１がｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシまたはイソブトキシを表わすような式Ｉの化合物である。特に有利な代表物は６−（３−インブトキシ−４−メトキシフェニル）−３［２Ｈ］−ビリダジノンおよび６−（４−メトキシ−３−ｎ−プロポキシフェニル）−３［２Ｈ］−ビリダジノンの化合物である。

本発明により使用すべきグループのもう一つのグループ（グループ２）は、置換基Ｒ１およびＲ２の一方が水素またはＣ１〜Ｃ，アルコキシを表わし、他方がＣ２〜Ｃ，ポリフルオロアルコキシを表わし、Ｘはヒドロキシを表わす式■の化合物およびそれと塩基との調剤学的に認容性の塩である。

グループ２の有利な代表物は、置換基Ｒ１およびＲ２の一方が水素または直鎖Ｃ３〜Ｃ，アルコキシを表わし、他方がポリフルオロＣ５〜Ｃ，アルコキシを表わし、Ｘはヒドロキシを表わすような式Ｉの化合物およびそれと塩基との調剤学的に認容性の塩である。

グループ２の有利な代表物は、置換基Ｒ１およびＲ２の一方が水素またはメトキシを表わし、他方がジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１．ｌ、２゜２−テトラフルオロエトキシまたは２，２．２−トリフルオロエトキシを表わし、Ｘがヒドロキシを表わす式Ｉの化合物およびそれと塩基との調剤学的に認容性の塩である。

グループ２の特に有利な代表物は、６−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシフェニル）−３［２Ｈ］ビリダジノンおよびそれと塩基との調剤学的に認容性の塩である。

本発明により使用すべき化合物のもう一つのグループ（グループ３）は、置換基Ｒ１およびＲ２の一方がメトキシ、ジフルオロメトキシまたはエトキシを表わし、他方がＣ３〜Ｃ，アルコキシ、０４〜Ｃ，シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ，シクロアルキルメトキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシまたは０１〜Ｃ，ポリフルオロアルコキシを表わし、Ｘがシアナミノを表わす式Ｉの化合物およびそれと塩基との調剤学的に認容性の塩である。

グループ３の一つの態様（態様３ａ）は、Ｒ１がメトキシ、ジフルオロメトキシまたはエトキシを表わし、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ，シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ，シクロアルキルメトキシ、Ｃ３〜Ｃ４アルケニルオキシまたはＣ１〜Ｃ，ポリフルオロアルコキシを表わし、Ｘがシアナミノを表わす式Ｉの化合物およびそれと塩基との調剤学的に認容性の塩である。

グループ３のもう一つの態様（態様３ｂ）は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、０４〜Ｃ，シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルケニルオキシまたはＣ８〜Ｃ，ポリフルオロアルコキシを表わし、Ｒ２がメトキシ、ジフルオロメトキシまたはエトキシを表わし、Ｘがシアナミノを表わす式Ｉの化合物およびそれと塩基との調剤学的に認容性の塩である。

グループ３の有利な代表物は、置換基Ｒ１およびＲ２の一方がメトキシ、ジフルオロメトキシまたはエトキシを表わし、他方が０１〜Ｃ４アルコキシ、０４〜Ｃｍシクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ，シクロアルキルメトキシまたはＣ５〜Ｃ，ポリフルオロアルコキシを表わし、Ｘがシアナミノを表わす式Ｉの化合物およびそれと塩基との調剤学的に認容性の塩である。

態様３ａの有利な代表物は、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルメトキシまたはＣ１〜Ｃ，ポリフルオロアルコキシを表わすようなものである。

態様３ｂの有利な代表物は、Ｒ１がＣ２〜Ｃ，アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ，シクロアルキルメトキシまたは０１〜Ｃ，ポリフルオロアルコキシを表わすようなものである。

態様３ｂは態様３ａに比べて有利である。

グループ３の特に有利な代表物は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、ジフルオロメトキシまたは２，２．２−トリフルオロエトキシを表わし、Ｒ２がメトキシ、エトキシまたはジフルオロメトキシを表わし、Ｘがシアナミノを表わす式Ｉの化合物およびそれと塩基との調剤学的に認容性の塩である。

式ｌの化合物は互変異性体の形として存在することができる。ピリジン環の３位にあるヒドロキシ基もしくはシアナミノ基のプロトンはこれらの基とピリダジン環の２位にある窒素との間を遷移することができる。

本発明の場合、１種の互変異性体を記載および表示する際に他の互変異性体も表わすものとする。

式Ｉの化合物は欧州特許出願もしくは特許のＥＰ１２５　６３６、ＥＰ　１６３　９６５およびＥＰ　３９３５００等から公知であり、この化合物はここに記載された同様の方法により製造することができる。

国際調査報告フロントページの続き（７２）発明者　アムシュラー、ヘルマンドイツ連邦共和国　Ｄ　−７７６０ラドルフッエル　ホーエンヘーヴエンシュトラーセ（７２）発明者　フロツケルツィ、ディータードイツ連邦共和国　Ｄ−７７５３アレンスバッハ　アッカーヴエーク　２６（７２）発明者　ポイメ、ロルフドイツ連邦共和国　Ｄ−７７５０コンスタンツ　ボールシュトラーセ　１３（７２）発明者　リーデル、リヒアルトドイツ連邦共和国　Ｄ−７９６７バート　ヴアルト　ゼーーロイテ　ドウルレスパート

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、置換基Ｒ１およびＲ２の一方は水素、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシまたはジフルオロメトキシを表わし、他方はＣ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルメトキシ、Ｃ３〜Ｃ５アルケニルオキシまたはＣ１〜Ｃ４ポリフルオロアルコキシを表わし、Ｘはヒドロキシまたはシアナミノを表わす］で示される化合物およびそれと塩基との調剤学的に認容性の塩の、皮膚病の治療のための医薬の製造のための使用。
２．置換基Ｒ１またはＲ２の一方はメトキシを表わし、他方はＣ１〜Ｃ５アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５アルケニルオキシを表わし、Ｘはヒドロキシを表わす式Ｉの化合物およびそれと塩基との調剤学的に認容性の塩の請求項１記載の使用。
３．置換基Ｒ１およびＲ２の一方が水素またはＣ１〜Ｃ５アルコキシを表わし、他方がＣ１〜Ｃ４ポリフルオロアルコキシを表わし、Ｘはヒドロキシを表わす式Ｉの化合物およびそれと塩基との調剤学的に認容性の請求項１記載の塩の使用。
４．置換基Ｒ１およびＲ２の一方がメトキシ、ジフルオロメトキシまたはエトキシを表わし、他方がＣ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルメトキシ、Ｃ３〜Ｃ５アルケニルオキシまたはＣ１〜Ｃ４ポリフルオロアルコキシを表わし、Ｘはシアナミノを表わす式Ｉの化合物およびそれと塩基との調剤学的に認容性の塩の請求項１記載の使用。
５．Ｒ１がＣ２〜Ｃ４アルコキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、ジフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシを表わし、Ｒ２はメトキシ、エトキシまたはジフルオロメトキシを表わし、Ｘはシアナミノを表わす式Ｉの化合物およびそれと塩基との調剤学的に認容性の塩の請求項１記載の使用。
６．次のグループ：６−（３−メトキシ−４−ｎ−プロポキシフェニル）−３［２Ｈ］ピリダジノン６−（４−イソブトキシ−３−メトキシフェニル）−３［２Ｈ］ピリダジノン６−（３−イソブトキシ−４−メトキシフェニル）−３［２Ｈ］ピリダジノン６−（４−メトキシ−３−ｎ−プロポキシフェニル）−３［２Ｈ］ピリダジノン６−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシフェニル）−３［２Ｈ］ピリダジノンから選択される化合物およびそれらの化合物の調剤学的に認容性の塩の請求項１記載の使用。
７．哺乳動物、特にヒトにおける皮膚病の治療のための式Ｉの化合物およびその調剤学的に認容性の塩の使用。
８．治療すべき皮膚病が増殖性、炎症性およびアレルギー性皮膚疾患である、式Ｉの化合物およびその調剤学的に認容性の塩の請求項１または２または３または４または５または６または７記載の使用。
９．治療すべき皮膚病が乾癬またはアトーピー性皮膚炎である、式Ｉの化合物およびその調剤学的に認容性の塩の請求項１または２または３または４または５または６または７記載の使用。