JPS6284022A - 水溶性ビタミンと複合させた強心性ホスホジエステラ−ゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 （発明の分野） この発明は総体的に強心性ホスホジェステラーゼ（ＰＥ
Ｄ）阻害剤の製剤および製剤法に関するものである。特
に興味深いものは（２−オキソ−１゜２．３．５−テト
ラヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）キナゾリニル）オキシ
アルキルアミド類の化合物である。

（関連技術） この総括的な種類の具体的化合物は先行技術において公
知である。特に、米国特許第４４９０３７１号およびそ
の継続出願である米国特許第４５５１４５９号は、哺乳
類における抗血栓症剤等として有用であり、また変力活
性および抗転移活性をら有する環状ＡＭＰホスホジェス
テラーゼ阻害剤として一連の（２−オキソ−１，２，３
，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリニ
ル）オキシアルキルアミド類について開示している。

一般に、ホスホンエステラーゼ阻害剤は、水に対する溶
解度および安定性か限られた乙のであることが知られて
いる。特に、米国特許第４４９０３７１号および第４５
５１４５９号記載の（２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロイミダゾ〔２、Ｉ−ｂ）キナゾリニル）オキ
シアルキルアミド類の場合、様々な組成の共溶媒（ｃｏ
ｓｏｌｖｅｎｔ）系（例、１０〜５０％の範囲のエタノ
ール、ポリエチレングリコール等）を用いると、すこし
だけ溶解度が改善されるが、非経口投与の場合に局所的
炎症の発生が増加することがわかった。開示された化合
物を最ら好都合に静脈内投与するためには、水に対する
溶解度を高め、また少なくとも２年という商業的に許容
される貯蔵寿命を維持するのに充分な安定性をらたらす
製剤を開発する必要がある。

〔発明の要約〕

この発明の第一の態様としては、 水溶性ビタミンまたはその医薬的に許容される塩、およ
び 強心性ホスホジェステラーゼ阻害剤、その光学異性体、
またはその医薬的に許容される酸付加塩、好ましくは式 〔式中、 ｎは、１〜Ｇの整数、 Ｒ１は、水素または炭素原子１〜４個のアルキル、 Ｒ７は、水素、またはＲ１およびＲ５が一緒になってオ
キソ基を形成し、 Ｒ３は、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、フェニル
、ベンジル、ヒドロキシ低級アルキルまたはその炭素原
子１〜６個の脂肪族アシレートまたはその炭素原子７〜
１２個のアリールアシレート、カルバモイルアルキル、
カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルま
たはα−アミノ酸側鎖、 Ｒ４は、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、ベンジル
またはヒドロキシ低級アルキル、Ｙは、水素、炭素原子
１〜４個のアルキル、ハロまたは低級アルコキシ、 Ａは、Ｎ　ｎ　ｓ　Ｉｔ　ｍ　（式中、Ｒ６および旦。

は独立して、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素
原子１〜６個のヒドロキシアルキルもしくはその炭素原
子１〜６個の脂肪族アシレートもしくはその炭素原子７
〜１２個のアリールアシレート、炭素原子３〜８個のシ
クロアルキルもしくは炭素原子４〜１２個のシクロアル
キル低級アルキル（ただし、シクロアルキル環は非置換
であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、−ＯＨ
，−０ＣＯＲ７、ハロ、−Ｎ　Ｈ”、−Ｎ（Ｒｔ）！、
−ＮＨＣＯＲ７、−ＣＯＯＨまたは一〇〇〇（Ｒｖ）基
（式中、Ｒ７は低級アルキル）により置換されている）
、フェニルらしくはフェニル低級アルキル（ただし、フ
ェニルは非置換であるかまたは少なくとも１個の低級ア
ルキル、ハロまたは低級アルコキシ基またはＮ　Ｈｔ、
−Ｎ（Ｒｔ）ｔ、　Ｎ　ＨＣＯＲ？、−ＣＯＯ【（また
は−ＣＯＯＨ７基（式中、Ｒ７は低級アルキルである）
により置換されている）からなる群から選ばれたもので
あるか、またはＲ１およびＲ６は、−緒になって、モル
ホリニル、ピペリジニル、ベルへキシレニル、Ｎ−低級
アルキルピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロキ
ノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、（±）−デカ
ヒドロキノリニルおよびインドリニルからなる群から選
ばれた化合物を形成する）である〕 で示される（２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロイミダゾ−（２，１−ｂ）キナゾリニル）オキシアル
キルアミド化合物 からなる凍結乾燥複合体が開示される。

式（【）で示されるこれらの化合物は、米国特許第４４
９０３７１および４５５１４５９号に記載されている。

この発明の第２の態様としては、水溶性ビタミンまたは
その医薬的に許容される塩および治療有効量の強心性Ｐ
ＤＥ阻害剤またはその医薬的に許容される塩からなる凍
結乾燥複合体を含む注射用製剤が開示される。

この発明の第３の態様としては、凍結乾燥工程における
水性／有機溶媒系からの、水溶性ビタミンまたはその医
薬的に許容される塩および強心性１）　Ｄ　Ｅ阻害剤ま
たはその医薬的に許容される塩からなる凍結乾燥複合体
の製剤方法が開示される。

この発明の重要な目的は、水溶性ビタミンと複合させ、
次に好ましくは共溶媒として低級鎖状アルコールを用い
て水性／有機溶媒系から凍結乾燥させることにより前記
種類のオキシアルキルアミド類の水に対する溶解度を高
めることである。

この発明の別の目的は、静脈内療法等で用いるために容
易に再構成され得る前記種類の化合物の製剤を提供する
ことである。

この発明のさらに別の目的は、少なくとも２年の貯蔵寿
命を維持するのに充分な安定性を有する製剤を提供する
ことである。

更にこの発明の目的およびこれに伴う利益は、後記の詳
細な記載、実施例および図面により充分理解されるであ
ろう。

〔図面の簡単な記載〕

第１図は、水溶性ビタミンの存在により改善されたＮ−
シクロへキシル−Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）キナ
ゾリン−７−イル）オキシブチルアミドの水に対する溶
解度を示すグラフである。

第２図は、水溶性ビタミンおよびエタノールおよびプロ
ピレングリコールの存在により改善されたＮ−シクロへ
キシル−Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ）キナゾリン−
７−イル）オキシブチルアミドの水に対する溶解度をし
めずグラフである。

（Ｇ、Ｃ，Ｖ、２／１４／８５） 第３図は、水お上びｔ−ブチルアルコール中におけるＮ
−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−１
，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［２ｉ−ｂ）キナ
ゾリン−７−イル）オキシブチルアミドの溶解特性を示
すグラフである。

第４８および４ｂ図は、溶液中におけるアスコルビン酸
おけるＮ−シクロへキンルーＮ−メチル−４−（２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ（２，１
−ｂ）キナゾリン−７−イル）オキシブチルアミド間の
電気化学的相互作用を示す。

第５図は、水溶性ビタミンと複合さけ、凍結乾燥したＮ
−シクロへキンルーＮ−メチル−４−（２−オキソ−ｔ
、２，３．Ｑ−テトラヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）キ
ナゾリン−７−イル）オキシブチルアミドの溶解度の増
大を示すグラフである。

〔発明の好ましい具体例の詳細な記載〕この発明による
（２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ
（２，１−ｂ）キナゾリニル）オキシアルキルアミド類
のような強心性ＰＤＥ阻害剤の製剤および製剤方法では
、これらの化合物を水溶性ビタミンと複合させ、次いで
凍結乾燥処理を行う。製剤化すると（オキシアルキルア
ミド類単独よりも）水、プロピレングリコール、エタノ
ールまたはポリエチレングリコールのような非経口上ま
たは経口上許容される溶媒における溶解度が改善された
。好ましい製剤方法は、共溶媒として低級鎖状アルコー
ル、好ましくはエタノール、イソプロパツール、Ｌ−ブ
チルアルコールまたはｎ−プロパツールを用いた凍結乾
燥段階を含み、これまでより高い水に対する溶解性およ
びこれまでより長い貯蔵寿命を可能にする優れた安定性
を有する生成物をもたらすしのである。

ホスホジェステラーゼ阻害剤、特に重連の種類のオキシ
アルキルアミド類〔式（１）で示される化合物、例えば
Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ−（２，１−ｂ
）キナゾリン−７−イル）オキシブチルアミドおよびそ
の医薬的に許容される塩類〕の溶解度は限られたもので
あるため、結果的に溶解速度は遅く、また経口投与の場
合生物学的利用能が比較的乏しくなる。これらの障害を
克服するため、水溶性ビタミン類（コファクター、補助
因子）との「電荷移動」錯体化がこの発明の発明音らに
より研究された。

本発明者らは、式（１）の化合物が水溶性ビタミン類例
えばアルコルビン酸、ニコチンアミド、チアミンおよび
ピリドキシンと水溶性複合体（錯体）を形成することを
発見した。複合体形成現象は相溶解性（ｐｈａｓｅ　５
ｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）実験（第１および２図）およびこ
れらの化合物の存在下におけるビタミンのスペクトルシ
フトおよび電気化学的応答の変化（第４ａおよび４ｂ図
）により確認することができる。

例えば、第４ａおよび４ｂ図は、過剰のアスコルビン酸
とＮ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−１−（２−オキソ
−１，２，３，５−テＩ・ラヒドロイミダゾ−（２，１
−ｂ）キナゾリン−７−イル）オキシブチルアミド酸性
硫酸塩の滴定結果を示す。化合物の相対的平面性二環構
造および環へテロ原子−Ｌの非結合電子の存在により、
化合物が適当な受容体に対する電荷供与体となり得るこ
とが仮定される。

さらにまた、化合物は低ｐＨで環窒素の形式的陽電荷の
存在により（すなわち、化合物の平面環状カヂオン部分
の存在により）電荷受容体として機能し得る。すなわち
、水溶性ビタミンとの相互反応は、電荷移動錯体の存在
により定義され得、結果的に水に対する溶解度が増加す
る。第４ａおよび４ｂ図は、化合物を溶液に加えたとき
のアスコルビン酸のピークポテンシャルシフトおよびピ
ーク電流減少を示すことによりこの仮定を支持するもの
である。この結果は、電極表面における酸化をうけるた
めにかさが大きい物体（すなわち複合体）はどさらに多
くのエネルギーを必要とすることと矛盾しない。電流の
減少は複合体の低い拡散率に起因する。

複合体形成現象は、薬剤単独の水溶性と比べて複合体の
水溶性を著しく増加させる。水溶性ビタミンの存在下に
おける溶解度の改善は第１および２図に具体的に示され
る。例えば、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４−（
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ−
［２，１−ｂ］キナゾリン−７−イル）オキシブチルア
ミド（化合物の遊離塩基当量として測定）は、水溶性ビ
タミンが存在しない場合ｐＨ２で約１２０μｇ／肩Ｑ（
約０．２Ｘ　１０−３Ｍ）の程度しか水に対する溶解性
を示さない。しかしながら、１０％（約０　、６　Ｍ）
アスコルビン酸が存在する場合、溶解度はｐＩ−［２で
約４２０μ９／ｘＱ（約０．８Ｘ　Ｉ　Ｏ−’Ｍ）であ
る。さらになお、この発明の凍結乾燥処理により溶解度
は高められる。例えば、下記凍結乾燥処理を次に行なっ
た場合、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４−（２−
オキソ−１゜２．３．５−テトラヒドロイミダゾ−［２
，１−ｂコキナゾリン−７−イル）オキシブチルアミド
（よ１０％アスコルビン酸を用いるとｐＨ２で約５００
０μ９／ｘ（ｌの程度まで水に対する溶解性を示す（第
５図参照）。

水溶性ビタミンは経口および非経口投与における安全性
が高く、毒性が低いため、複合化剤として特に魅力的で
ある。この明細書に開示された可溶性複合体は注射可能
溶液の調製を可能にするだけではなく、また溶解速度が
速いため薬剤の経口吸収を高めるものである。

この発明の凍結乾燥処理がもたらす顕著な利益は、溶液
中におけるこの種類のオキシアルキルアミドまたはビタ
ミン複合体の場合と比べて長い貯蔵寿命が得られること
である。例えば、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４
−（２−オキソ−１，２，３゜５〜テトラヒドロイミダ
ゾ−［２，１−ｂ］キナゾリン−７−イル）オキシブチ
ルアミドのアスコルビン酸複合体溶液の貯蔵寿命は約５
日にすぎない。この発明の製剤方法にしたがい製造され
た凍結乾燥生成物は、少なくとも２年の貯蔵寿命をもた
らすものと期待され得る。

溶液の場合の貯蔵寿命が一般に短いのは、この種のオキ
シアルキルアミド類の溶液相の安定性が限られたもので
あるからである。例えば、Ｎ−シクロへキンルーＮ−メ
チル−４−（２−オキソ−１，２゜３．５−テトラヒド
ロイミダゾ−［２，１−ｂ］キナゾリン−７−イル）オ
キシブチルアミドの動力学研究によると、その減或は酸
および塩基の両方で触媒されること、並びに溶液の場合
、最大安定性をもたらすｐＨ値であるｐ　Ｉ−１約６に
おいても測定された貯蔵寿命はわずか６ケ月であること
がわかる。化合物を製剤化する場合のｐＨ２では、貯蔵
寿命（Ｔｉ＋ｏ）は１週間より少ない。ストレートのジ
メチルアセトアミド、ポリエチレングリコール等中にお
ける濃縮形態の場合、’ｒ９０はわずか約３週間である
。

したがって、非経口投与治療に用いられる化合物の安定
性を最大にするために、本発明者らは凍結乾燥処理を開
発したのである。凍結乾燥は実質的に水、ずなイつち溶
液中の化合物の減成加水分解に必要な主たる求核基を除
去する。ビタミン／化合物複合体を凍結乾燥した場合、
生成物はすでに開発された化合物の溶液相の製剤よりも
実質的にすぐれた貯蔵寿命を有する。徐々に温度を上げ
、様々な湿度状態における凍結乾燥粉末の安定性データ
を下表（第１表）に記載する。この表のデータは製剤が
良好な化学的および物理的特性を有することを示す。

第１表 凍結乾燥粉末におけるＮ＝シクロへキシル−Ｎ−メチル
−４−（２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイ
ミダゾ−［２、ｌ−ｂ］キナゾリン−７−イル）オキソ
ブチルアミドの固体状態安定性 ５　キャップ　　　白　　　−９９，２−２５キャップ
　　白　　　−１００９９，７室’ｔＬ　　４７％Ｒ１
１白　　　　−１００１００穴 ４０　　キャップ　　明黄　　−１００９４，４ａ）　
２　次Ｑのｔ−ブチルアルコール／アスコルビン酸／Ｉ
−１，０（５０／Ｉ　Ｏ／４０）（ｐＨ２，０）および
６゜５肩９のＮ−シクロへキンルーＮ−メチル−４−（
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ−
［２，１−１）］キナゾリンづ一イル）オキソブチルア
ミドから製造（１３０屑１２）。

ｂ）［キャップ］は、デンケーターに貯蔵せずにバイア
ルを密閉した場合を指す。「４７％Ｒ［１キヤツプ」お
よび「４７％ｒ？　■＋穴」は、４７％の相対湿度のデ
シケータ−に貯蔵し、バイアルを密閉した場合または４
個の穴をそれぞれあけたアルミニウムボイルで覆った場
合を指す。

ｃ）７［］後。

凍結乾燥処理を好ましくは低級鎖状アルコール、さらに
好ましくはエタノール、イソプロパツール、【−ブチル
アルコールまたはｎ−グロノ５ノール、そして最ら好ま
しくはエタノール中で行なうことにより複合体の溶解度
がさらに高められる。

（有用性） この発明の有用性は、化合物を必要としているひとまた
は哺乳類に効果的に投与できるような強心性ＰＤＥ阻害
剤（好ましくは一般式（１）の化合物）の製剤に存する
。

一般式（１）の化合物（［発明の要約］に記載）は、ひ
と血小板３′，５’−環状ＡＭＰホスホノエステラーゼ
活性の有効な阻害剤である。したがって、これらの化合
物はひと血小板のＡＤＰＦｊ発性凝集を阻害する。すな
わち、これらの化合物は、血小板凝集および血栓に関係
のある様々な症状、例えば血管における血栓症の予防ま
たは処置、冠血栓の予防、一過性虚血症の予防および血
小板血栓症の予防１１ｆ２びに補綴装置（人工心臓バル
ブ等）の使用にとらなう血栓症、血小板減少症または血
小板活性化の予防に有用である。

３°、５°−環状ＡＭＰは、多くの酵素の活性を調′節
し、そして幾つかのホルモン作用の媒介をするものとし
て知られている。研究によると、この環状ＡＭＰが欠乏
したり高アフィニティー３′，５’−環状ＡＭＰホスホ
ジェステラーゼ活性が増加すると、様々な疾患の誘因に
なることが明らかとなった。３′，５’−環状ＡＭＰホ
スホジェステラーゼ阻害剤として、このタイプの化合物
は高血圧症、喘息、糖尿病、肥満症、免疫機能不全、乾
癖、炎症、心臓血管疾患、腫瘍転移、癌および甲状腺先
進症の処置または予防に有用である。

また一般式（１）の化合物は変ノＪ作用ＭＫする。

これらは心室が血液を末梢に供給できるようにする心筋
収縮力を強め得る。したがって、これらの化合物はまた
、心筋疾患の処置にも有用である。

（定義） この発明にしたがい製剤化される式（１）の化合物につ
いて次のように番号付（」をする。

これを開示するために、これらの化合物を、式（１）で
示される１個のｔｆｌ造式を何する乙のとして表す。し
かしながら、Ｒ４が水素である場合、式（１）の化合物
は下１足骨洛構造により定めら４また幾つかの可能な互
変５υ性体形で存在し得る。

互変異性体はすべて式（Ｉ）で表わされる化合物の範囲
内に含まれるしのとみなすべきである。

この発明にしたがい製剤化された化合物は、オキシアル
キルアミド側鎖がベンゼン環上の４箇所の異なる可能な
位置のいずれかにより置換された構造異性体として製造
され得る。この事実は、特定の炭素を指していない線を
ベンゼン環中へ引くことにより一般式において図示され
ている。さらに、Ｙ置換基（複数も可）は式（ｒ）で示
すように１個またはそれ以上の残りの環の位置のいずれ
かに存在し得ろ。

また式（りで表わされる化合物の範囲内には、例えば１
．２．３．５−テトラヒドロイミダゾ〔２゜１−ｂ〕キ
ナゾリン−２−オン構造の３および／または５位が水素
以外の置換基で置換された場合のように不斉中心を有す
るそれらの化合物の光学異性体ら含まれる。さらに、Ｒ
６は不斉中心を有し得る。

したかって、化合物は光学活性形またはラセミ混合物と
して製造され得る。この主たる発明の範囲はラセミ混合
物を含む製剤に限定される訳ではなく、式（Ｄで示され
る化合物から分離された個々の光学異性体の製剤も含む
。

所望により、製剤化された化合物は常用の分割方法、例
えばこれらの化合物と光学活性酸の反応により形成され
たジアステレオマー塩の分離（例、分別結晶）により光
学対掌体に分割され得る。このような光学活性酸の例と
しては、カンファー−１Ｏ−スルホン酸、２−プロモー
カンファー−α−スルホン酸、樟脳酸、メントキシ酢酸
、酒石酸、りんご酸、ジアセチル酸石酸、ピロリジン−
５−カルボン酸等の光学活性形が挙げられる。次に標準
的方法により分離された純粋なジアステレオマ塩を開裂
すると、各々の光学異性体が得られる。

この発明を理解するために、次の語句が後記のき味を有
するものとして理解するべきである。

「水溶性ビタミン」の語は、純水中において２００ｍｇ
／ＩＩＱより多い水に対する溶解度を有するビタミン、
例えばチアミン、ニコチンアミド、ビリドキンンおよび
アスコルビン酸またはこれらの医薬的に許容される塩を
包含する。「ビタミン」の語は、酵素機能および／また
は活性に必要な補助因子として解釈されるべきであり、
また電荷供与および／まｆ二は受容し得るものとする。

「炭素原子１〜６個のアルキル」の語句は、全部でその
数の炭素原子を含む分枝または非分枝状飽和炭化水素鎖
を意味する。この語句は具体的には例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のような置換基を
包含する。「炭素原子１〜４個のアルキル」および「低
級アルキル」の語は、互換的に用いられ、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブ
チル等を包含する。「アルキル」の語または英語のｒａ
ｌｋＪに対応する接頭辞（例、「アルコキシ」）は、矛
盾しない意味で（例えば「低級」の語により）修飾され
た場合炭素原子１〜１２ｇを有する分枝または非分枝状
飽和炭化水素鎖を意味する。

「低級アルコキシ」の語は、基−０Ｒ（ただし、Ｒは前
節で定義されたように低級アルキルを意味する）を叡味
する。

Ｕ低級鎖状アルコールゴの語は、基−ＲＯＩ−１（ただ
し、Ｒ前記の低級アルキル、好ましくは炭素原子１〜４
個のアルキルである）を意味する。

「Ｒ１およびＲ６は一緒になってオキソ基を形成し得ろ
」とある場合、先に番号付した式の５位のところで炭素
原子と酵素原子間の二重結合が存在することを意味する
。

「ヒドロキシアルキル」置換基は１〜６の炭素原子、炭
素、水素および１個の酵素原子からなり、すなわち−末
端炭素原子がアミド窒素のところで置換され、ヒドロキ
シル基が別の炭素、好ましくはω−炭素のところで置換
されたアルコールである。この場合アルキル鎖は直鎖ま
たは分枝状、好ましくは直鎖であり得、完全に飽和状態
であり、そしてヒドロキシル基以外に他の置換は存在し
ない。ヒドロキシアルキル置換基の例としては、２−ヒ
ドロキシエチル、３−ヒドロキンプロピル、４−ヒドロ
キシブチル、５−ヒドロキンペンチルおよび６−ヒドロ
キシヘキシルが挙げられる。ただし、これでこの発明で
製造され得るかまたは用いられ得るヒドロキシアルキル
置換基をすべて列挙した訳ではない。単に前述の語句が
示すものの具体例を挙げ確認することを目的としている
だけである。

Ｒ３基および／またはアミド形成基中の窒素がヒドロキ
ンアルキル置換基で置換されている場合、そのヒドロキ
シ官能基をカルボン酸と反応させることにより変換する
ことができる。このような酸は、１′〜６個の炭素原子
を有する非分岐または分枝状脂肪酸、例えば蟻酸、酢酸
、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキザン酸または６個
以下の炭素原子を有し、完全に飽和された前記の酸の異
性体であり得る。この明細書中においてこれらのエステ
ル類を［炭素原子１〜６個の脂肪酸アルレート」として
示す。さらに、カルボン酸は、安息香酸を例とする、７
〜１２個の炭素原子をイアするアリール酸であり得る。

代表的な基は、安息香酸以外に、フェニル酢酸、３−フ
ェニルプロピオン酸、４−フェニル酪酸、６−フェニル
ヘキサン酸等である。

このような酸は反応のエステル生成物を指す語、「炭素
原子７〜１２個のアリールアンレート」を定義し、例示
するのに役立つ。

「α−アミノ酸側鎖」の語は、天然アミノ酸および市販
されている合成アミノ酸のアミノ酸側鎖並びに有機化学
技術分野の常套技術の１つにより合成され得るアミノ酸
側鎖を包含するものとする。

ただし、それぞれの場合においてアミン基および側鎖は
共にα−炭素と結合している。アミノ酸側鎖の例には、
システィン、チロシン、ヒスデシン、アルギニン、プロ
リン、フェニルアラニン、メチオニン等の側鎖が挙げら
れる。

「非置換または置換された」の語句はこの明細書中シク
ロアルキルおよびアリール置換基について環に水素のみ
を有するかまたは１個またはそれ以上の具体的に列挙さ
れた基により置換され得るこのを示す場合に用いられる
。

「炭素原子３〜８個のシクロアルキル」の語句は、３〜
８個の炭素原子を有し、メチレン基をはさむことなく直
接窒素に結合かつ置換された飽和脂肪族環を指す。この
ような基には例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチルおよび
シクロブチルがある。

「炭素原子４〜１２個のシクロアルキル低級アルキル」
の語句は、前節において炭素原子３〜８個のシクロアル
キルとして示された置換基が、１〜４個の炭素原子を有
し得る飽和分枝または非分枝状炭素鎖により（ｒＬ５が
結合している）窒素に結合していることを色味する。こ
のような置換基には例えばシクロプチルメチル、４−シ
クロアルキル、シクロペンチルメチル、４−シクロペン
チルブヂル、シクロヘキシルメチル、４−シクロへキソ
ルブチル、シクロへブチルメチルおよび４−シクロへブ
チルメチルがある。

さらに、前記２節で述べたシクロアルキルまたはシクロ
アルキル低級アルキル基の環は、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、−０ｔＩ、　０ＣＯＲ７、ハロ、−Ｎｉｌ、
、−Ｎ（Ｒ，）３、−　Ｎ　ＩＩＣ０１１７、−ＣＯＯ
Ｉ＋および一〇〇〇（１１？Ｘ式中Ｒ７は低級アルキル
である）からなる群から選ばれた基により置換され得る
。

「フェニル低級アルキル」の語句は、１〜４個のメチレ
ン基およびω−フェニル括を有する基を包含する。この
場合炭素鎖は分枝状ではなく直鎖である。フェニル基は
非置換ずなわら水素のみを含み得るか、または５９］以
下の単一官能置換基または幾つかの前記置換基の組み合
わせにより置換され得る。非置換フェニル低級アルキル
の例としてはベンジル、フェニルエチル、フェニルプロ
ピルおよびフェニルブチルが挙げられる。置換フェニル
低級アルキルの例としては４−ハロフェニルアルキル、
２．４−ジハロフェニルアルキル、２，４゜６−ドリハ
ロフエニルアルキルまたは２，３，４゜５．６−ペンタ
ハローフェニルアルキル（式中、）１口は後記の意味）
が挙げられる。さらに、。フェニル基は１個またはそれ
以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル等により置換され得ろ。また１個またはそれ以上の低
級アルコキン基によりフェニル環は置換され得る。また
、フェニルは−Ｎ　Ｈ＊、−Ｎ１７）ｔ、　Ｎ　ＨＣＯ
Ｒ？、−ＣＯＯＨおよび−ｃｏｏｎｔ基（式中、Ｒ７は
低級アルキルである）からなる群から選ばれた基により
置換され得る。

「ハロ」の語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨー
ドを包含する。

接頭辞り一およびＬ−は、１，２，５．５−テトラヒド
ロイミダゾ（２，１−ｂ）キナゾリン−２−オン構造に
おける３または５位に不斉中心を有する個々の光学異性
体について記載する場合に用いられる。

ベルへキシレニルは、イギリス国特許１０２５５７８に
開示された置換基ジシクロへキシル−２−（２−ピペリ
ジル）エタンを指す。

「医薬的に許容される塩」は、遊離酸または塩基の生物
学的特性および有効性を保有し、生物学上またはその他
の点で許容される、無機または有機酸または塩基により
形成された塩類を包含する。

用いられ得る無機酸には例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、燐酸等がある。何機酸の例としては、酢酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リ
ンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、サリチル酸等がある。

式（１）で示される化合物の遊離塩基形は、塩基を化学
量論的過剰量の適当な有機または無機酸で処理すること
により酸付加塩に変換され得ろ。一般的に、遊離塩基を
エタノールまたはメタノールのような極性有機溶媒に溶
かしたものに酸を加える。温度を約０℃ないし約１００
℃に維持する。

生成した酸付加塩は、自然に沈澱するかまたは極性の劣
る溶媒を用いて溶液から取り出され得る。

「水性／有機溶媒系」は、水性または水性／共溶媒混合
物（ただし、共溶媒は低級鎖状アルコールである）を指
す。

この発明の好ましい製剤を記載する場合の「薬剤」の語
は、特記しない限り、強心性ＰＤＥ阻害剤、特に前記式
（ｒ）の化合物である化合物類を包含するらのとする。

薬剤の重量測定は特に文中で指定または記載しない限り
遊離塩基当量で示す。

この発明の１製剤」の語は、広い色味では薬剤およびビ
タミンの組み合わ仕からなる凍結乾燥生成物を指すしの
と理解するべきである。しかしながら、後述するように
他の賦形剤らまた製剤中に存在し得ろしのと理解するべ
きである。

（投与および用量） 式（１）で示される化合物およびその塩類の製剤の投与
は環状ＡＭＰホスホジェステラーゼ阻害剤である薬剤に
対して許容された投与方法により行なわれ得る。これら
の方法には、経口、経鼻、経眼、局所、非経口および他
の全身的またはエアゾール形態がある。

目的とする投与方法により、用いられる製剤は固体、半
個体または液体用量形態、例えば軟膏、クリーム、錠剤
、坐剤、丸剤、カプセル、散剤、液剤、けん濁剤等の形
態、好ましくは正確な用量の一回投与に適した単位用量
形態であり得る。製剤は常用の医薬用担体または賦形剤
並びに式（Ｄで示される化合物および水溶性ビタミン（
または０１記化合物および／またはビタミンの医薬的に
許容される塩類）を含打し得、さらにまた他の医薬、薬
剤、担体、アジュバント等を含み得る。

経口投与の場合、医薬的に許容される非毒性製剤は、常
用賦形剤、例えば医薬用のマンニトール、乳糖、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タ
ルク、セルロース、グルコース、蔗糖、炭酸マグネシウ
ム等を混入させることにより製造され得る。このような
製剤は溶液、けん副剤、錠剤、丸薬、カプセル、散剤、
徐放性製剤等の形をとり得る。このような製剤は、約１
％ないし約９９％、および好ましくは約１０％ないし約
５０％の強心性ＰＤＥ阻害剤、例えば式（ｒ）で示され
る化合物またはその医薬的に許容される塩を含Ｔｉし得
る。

一般に非経口投与は、皮下、筋肉内または静脈内注射を
特徴とずろ。これは好ましい投与方法である。注射可能
物質は、液体溶剤またはけん副剤、ｔト射ふ先立ち液体
に溶カルで溶液またはけん副剤の形にするのに適した固
体剤型、または乳剤のような常用形態に製造され得る。

適当な賦形剤には、例えば水、食塩水、マンニトール、
デキストロース、グリセロール、エタノール等がある。

さらに所望により、投与される製剤にはまた、少量の非
毒性補助物質例えば湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤等、
例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ト
リエタノールアミンオレエー）・等を含み得る。製剤の
ｐＨを約２に保つのが望ましい。

平削による全身的投与の場合、常用の結合剤および担体
には例えばポリアルキレングリコール類またはトリグリ
セリド類が含まれる。このような平削は、約０．５％〜
約４０％の範囲で活性成分を含有する混合物から生成さ
れ得る。

勿論投りされる活性化合物の量は、処置される対象、ｊ
ζ痛のタイプおよび激しさ、投与方法および処方する医
師の判断により毘なる。いずれの場合ら薬剤？Ｐ、独ま
たは前記らしくは他の公知の様々な賦形剤と組み合わせ
た乙のの治療有効量が投与される。この発明の目的とし
ては、全体用量として投与される治療有効量は体重Ｉｋ
ｇ当たり薬剤約１０１ｔ９ないし約１００μｇ（遊離塩
基として測定）の範囲である。非経口投与の場合、治療
有効濃度は約０．１〜約５０ｍｇ／ｚρの範囲である。

毒性学研究および望ましい臨床用量に関し、異なる特に
好ましい用量範囲（薬剤の遊離塩基当量で測定）が考え
られる。ひとに対する臨床用量については、体重１ｋｇ
当たり薬剤約１０〜約１００μ９の広い用量範囲が考え
られる。さらに好ましくは、用量は約３０μｇ／ｋｇを
越えず、最も好ましくは用量を約２０μ９／に９より低
いレベルに保つ。毒物学研究において唾乳順に投与され
る用量および臨床的に投与される用量を考慮すると、最
も広い望ましい用量範囲は約０．０１肩！？／に９〜約
１５ｍｇ／ｋｇである。さらに好ましい範囲は約０゜０
１　ｒｔｖｒｔ／ｋｑ　〜約５ｍｇ／ｋｇである。そし
て最ら好ましい範囲は約０　、０１１！９／に９〜約１
次ｇ／に９である。

薬剤は経口的または非経口的に投与され得、そして非経
口投与の場合２４時間にわたって巨丸剤（ｂｏｌｕｓ）
または注入により行なイっれる。

（好ましい製剤および製法） 一般に、この発明の製剤は、式（１）で示される化合物
を水溶性ビタミンと複合さりることにより製造される。

これは複合体形成を可能にする条件下で式（１）の化合
物を水溶性ビタミンと接触させ次いで得られた生成物を
凍結乾燥することにより行なイつれる。

好ましい製剤および製法に関する重要なパラメーターは
、（１）式（Ｈの特に好ましい化合物およびその相対濃
度、（２）好ましいビタミンおよびその相χ・１濃度、
（３）製剤を凍結乾燥するための溶媒系および条件（時
間、温度およびｐＩＩ）および（４）凍結乾燥方法であ
る。

この発明の好ましい具体例は、式（１）においてｎか３
または４、■し、Ｒ，およびＲ３が水素およびＲ，が水
素またはメチルである化合物または、ｎが３または・１
、Ｒ１、Ｒ２およびＲ２か水素、１Ｎ、が炭素原子１〜
６個のアルキル、フェニル、ベンジル、ヒ］・ロキシ低
級アルキルおよびそのアシレートまたはカルバモイルア
ルキルである化合物および１１ｊ記化合物の光学異性体
である。

さらに好ましい具体例は、ｎが３または・１、Ｒ１、Ｌ
およびＩｚ３が水素、Ｒ４が水素またはメチル、および
Ａがアミド（たたし、窒素が炭素原子１〜６個のアルキ
ル、炭素原子１〜６側のヒト〔Ｊキシアルキルおよびそ
の炭素原子１〜６側の脂肪族アシレートまたは炭素原子
７〜！２ｆｆｌＡｆｆｌのアリ−ルアル−ト、炭素原子
３〜８個のシクロアルキル、炭素原子４〜１２個のシク
ロアルキル低扱アルギル、非置換または１個またはそれ
以」二の低吸アルキル、ハロらしくは低板アルコキシに
ｉ；、により置換されたフェニルらしくはフェニル低９
及アルキルより置換されている）、ベルへキシレニル、
（±）−デカヒトロギノリニル、モルポリニル、ビペリ
ジニル、ピロリジニル、テトラヒドロキノリニル、テト
ラヒドロイソキノリニルまたはインドリニルである化合
物、またはｎが３または４、Ｒ１、Ｒ７およびＲ４が水
素、Ｒ３が炭素原子１〜６個のアルキル、フェニル、ベ
ンジル、ヒドロキシ低級アルキルおよびそのアシレート
またはカルバモイルアルキルおよびＡがアミド（ただし
、窒素が炭素原子１〜６個のアルキルまたは炭素原子３
〜８個のシクロアルキルと置換されている）である化合
物並びに前記化合物の光学異性体である。

最も好ましい具体例において、式（１）の化合物は、Ｎ
−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４−（２−オフソー１
．２，３．５−テトラヒドロイミダゾ−（２，１−ｂ）
キナゾリン−７−イル）オキシブチルアミドまたはその
医薬的に許容される塩である。最も好ましくは、下記構
造式を有する酸性硫酸塩が製剤に用いられる。

他の好ましい化合物には、アナブレリド、シロスヂミド
、スルマゾール（Ａ　ＲＬ、１１５）、アムリノン、ミ
ルリノン、ロリプラム（２に−６２７１１）、フェノキ
シモン（ＭＤＬ−１７０４３）ＣＩ−９３０、Ｃｌ−９
１４、ＭＹ５４４５、ピリキシン（ＭＤＬ　−１９２０
５）お上びＭアンドＢ−２２９４８がある。

さらに、この発明の非常に好ましい具体例において、水
溶性ビタミンはアスコルビン酸、ニコチンアミド、チア
ミンおよびピリドキシンからなる群から選ばれる。１モ
ル過剰の水溶性ビタミンを用いることにより複合体形成
に適した平衡状態を得るのが好ましい。例えば、アスコ
ルビン酸を複合化剤として用いる場合、約０゜１〜約１
（Ｌ＋９／ＩＩＱ（薬剤重損を遊離塩基当量として測定
）の範囲のＮ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４−（２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ−〔
２，１−ｂ）キナゾリン−７−イル）オキシブチルアミ
ド（「上記命名の薬剤」）および約１０ｍ９７ｍσ〜約
３００　ｍ９／　ｍＱの範囲のビタミンを製剤化に用い
ることができる。さらに好ましくは約０．１〜約５肩ｇ
／ＲＱの濃度の上記命名の薬剤および約５０〜約１００
　ｍ９／ｍＱの範囲のアスコルビン酸を用意する。

最も好ましい具体例の場合、１〜５ｍｇ／ｍＱの上記命
名の薬剤を用いてｌ００ｍｇ／ｍ（ｌのアスコルビン酸
と混合する。

別法として、ピリドキシン、ニコチンアミドまたはチア
ミンを製剤に用いる場合、上記命名の薬剤を約０．１〜
約１ｍ９／１１ｃの範囲で準備し、また、ビタミンを約
１〜約３００　ｍ９／ｍ（ｌの範囲で用意する。さらに
好ましくは、上記命名の薬剤を約０゜５〜約１ｍｔｉ／
ｍ（ｌの範囲で用意し、またビタミンを約３０〜約５０
ｍｇ／ｍＱの範囲で用へする。最も好ましくは、約１ｍ
ｇ／′！ｌＱの濃度の上記命名の薬剤および５０ｍ９７
ｍ（ｌのピリドキシン、ニコチンアミドまたはチアミン
を用いる。

好ましい製法の１つの場合、凍結乾燥を行なう前に薬剤
およびビタミンを溶かず共溶媒としてｔ−ブチルアルコ
ールを用いる。水溶性ビタミン、例えばアスコルビン酸
と組み合わせろと、このアルコールは初めに全部の薬剤
を溶液に溶かすのを助けろ（第３図参照）。約１０〜約
９０％（ｖ／ｖ）のし−ブチルアルコールを用いること
ができるが、さらに好ましくは約１０〜約５０％（Ｖ／
Ｖ）を用い、最も好ましくは約３０〜約５０％（ｖ／　
ｖ）のｔ−ブチルアルコールを用いろ。最後に、実質的
に全部のし一ブチルアルコールを、凍結乾燥中に昇Ｉｙ
さＵ゛ることにより除去する。最終生成物中に残存する
し一ブチルアルコールは例えば約０〜約５％（Ｗ／Ｗ）
の範囲であり得る。

凍結乾燥前に薬剤およびビタミンを溶解させろ共溶媒と
してエタノールを用いる場合、約１０〜５０％（ｖ／ｖ
）のエタノール、好ましくは約ｌＯ〜２０％（Ｖ／Ｖ）
のエタノールを用いる。

最ら好ましい具体例の場合、凍結乾燥前の溶液はｌ）　
Ｈ約２であり、Ｎ−シクロへキンルーＮ−メチル−４−
（２−オキソ用、２，３．５−テトラヒドロイミダゾー
ル−［２、Ｉ−ｔ）］キナゾリン−７−イル）オキシブ
チルアミド硫酸塩、アスコルビン酸、ピリドキノン、チ
アミンおよびニコチンアミドからなる群から選ばれた水
溶性ビタミン、ｔ−ブチルアルコール、および溶液のＩ
）　ＩＩ値を約２．０に調整するのに充分な硫酸を含む
。−具体例において、マンニトールらまた溶液に加える
ことができる。好ましい具体例において２００ｙｔｇ／
ｒｘ（のマンニトールを用いることができるが、さらに
好ましくはマンニトールの濃度を約＋　ＯＯｎ／ｍＱま
でに保ち、最も好ましくは約１０〜約５０Ｈ／ｍ（ｌを
用いる。特に好ましい具体例で用いられ得る適量の詳細
は実施例に示す。

薬剤およびビタミンを含む溶液を約２０ないし３０℃の
温度で製造するのが好ましく、約２５℃の温度が最も好
ましい。好ましくは実質的に全部の薬剤が溶けるまで、
一般的には少なくとも約１５〜約２０分間溶液を撹拌す
る。

ごの発明によると、次いで溶液を凍結乾燥する。

凍結乾燥を行なうことにより劇的に薬剤の水に対する溶
解性が増し、さらに安定性ら増大する。凍結乾燥技術に
、アスコルビン酸、ピリドキノン、ニコチンアミドおよ
びチアミンのような複合化剤の使用を組み合わＵ゛ると
非常に高い水溶性を何する処理し易い安定した生成物が
得られろ。後で非経口または経口投与に用いる際に凍結
乾燥粉末を再構成することができる。

一般に、溶液は例えばセルロースフィルターを用いて溶
液を濾過滅菌４゛ることにより凍結乾燥を行なえるよう
に製造される。凍結乾燥処理中、水性／有機溶媒、例え
ば水および低級アルコール共溶媒は昇華により除去され
る。好ましい凍結乾燥サイクルを実施例１に記載する。

乾燥した凍結乾燥粉末は、薬剤、水溶性ビタミン、例え
ばアスコルビン酸および所望によりマンニトールを含む
。

また上記のように残留水（０，１−１０％ｗ／ｗ）およ
び残留ｔ−ブチルアルコールら存在し得る。凍結乾燥粉
末は非経口上または経口上許容される溶媒により再構成
され得る。粉末は処理し易いものであり、急速に再構成
する（実施例に記載）。

〔製法および実施例〕

薬剤自体は米国特許第４４９０３７１および４５５１　
＝１５９号にしたがい製造される。

以下、実施例にこの発明の最ら好ましい具体例による製
剤について詳細に記載する。

実施例１ Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ−［２、Ｉ　−
ｂｌキナゾリン−７−イル）オキシブチルアミドとアス
コルビン酸の複合体化。

６．５グラムのＮ−シクロへキンルーＮ−メチル−，１
−（２−オキソ用、２．３．５−テトラヒドロイミダゾ
［２、ｌ−ｂ］キナゾリン−７−イル）オキシブチルア
ミド硫酸塩を、１００グラムのアスコルビン酸、５００
！！ジのＬ−ブチルアルコール、ｐｔｌ　２　、０にｊ
λｊ節するのに充分な硫酸、および全体を１リツトルと
するのに充分な量の水に溶解した。溶液を室温で約１０
分間撹１１°し、０．２２ミクロンのミリボア（Ｍｉｌ
ｉｐｏｒｅ）セルロースフィルターにより濾過した。

次いで５ミリリツトルの溶液をｌ０ｚ（！の凍結乾燥用
バイアルに分配した。凍結乾燥処置において、コンデン
ザ一温度を最初貯蔵温度が一６０℃となるようにセット
し、また圧力は最初大気圧とした。

生成物が凍結後、圧力を徐々に１０ミリトールに落とし
、約１日の門真空状態にした。真空状態のままで貯蔵温
度を、約６時間でそれぞれ一４００Ｃ。

−２０℃、−１０°Ｃ１０℃および１５〜２５℃と上昇
さＵることによりゆっくりと上げた。この凍結乾燥処理
中、全部のブタノールおよび水を除去した。最終の凍結
乾燥粉末はｌバイアル当たり３２．５ミリグラムのＮ−
シクロへキンルーＮ−メチル−４−（２−オキソ用、２
，３．５−テトラヒドロイミダゾ−［２、Ｉ−ｂｌキナ
ゾリン−７−イル）オキシブチルアミド硫酸塩および５
００ミリグラムのアスコルビン酸、若干の残留水（４％
ｗ／ｗ）およびＬ−ブチルアルコール（３％Ｗ／Ｗ）を
含んでいた。

実施例２ Ｎ−ンク［７ヘキシルーＮ−メチル−４−（２−オギソ
ー１．２，３．５−テトラヒドロイミダゾ−［２、Ｉ　
−ｂ］キナゾリン−７−イル）オキシブチルアミドとア
スコルビン酸およびマンニトールの複合体化。

上記で概略を述べた方法と同様にして、薬剤をまた５０
グラムのアスコルビン酸、２０グラムのマンニトールお
よび６．５グラムの標記化合物の硫酸塩により製剤化し
た。各バイアル中の最終凍結乾燥生成物は３２．５　ミ
リグラムのＮ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４−（２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ−［
２，１−ｂ］キナゾリン−７−イル）オキシブチルアミ
ド硫酸塩（５１９の遊離塩基と等価）、２５０ミリグラ
ムのアスコルビン酸および！００ミリグラムのマンニト
ールを含んでいた。

実施例３ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ−［２、Ｉ　−
ｂ］キナゾリン−７−イル）オキシブチルアミドとピリ
ドキシンおよびマンニトールの複合体化。

同様に行なうが、ただし実施例２における５０グラムの
アスコルビン酸の代わりに５０グラムのピリドキシン塩
酸塩を用いた。この場合、１．３グラムのＮ−シクロへ
キシル−Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロイミダゾ−［２゜１−ｂ］キナゾリン
−７−イル）オキシブチルアミド硫酸塩のみを用いた。

最終の凍結乾燥粉末は、６゜５ミリグラムのＮ−シクロ
へキシル−Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−１，２，３
，５−テトラヒドロイミダゾ−［２、１−ｂ］キナゾリ
ン−７−イル）オキシブチルアミド硫酸塩および２５０
ミリグラムのピリドキノンｔｌｃｃ（塩酸塩）を含んで
いた。

実施例４ Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ−［２、１−ｂ
］キナゾリン−７−イル）オキシブチルアミドとニコチ
ンアミドおよびマンニトールの複合体化。

ニコチンアミドとの複合体化は、実施例３と同じ重量−
容積割合を用いることにより行なわれろ。

実施例５ Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ−［２、ｌ　−
ｂ］キナゾリン−７−イル）オキシブチルアミドとアス
コルビン酸の複合体化。

実施例１において概略を述べた方法と同様に行なうが、
ただし、」（溶媒としてエタノールを用い、０４５６グ
ラムの＋？！記化白化合物酸塩を２０グラムのアスコル
ビン酸、２００ａ（！のエタノール、１）ＩＩを２．０
に調節するのに充分な硫酸および容積を１リツトルとす
るのに充分な贋の水と溶解させた。

実施例６ 注射可能または静脈注射用溶液の調製 最初に水１１１Ｑ当たり５１ｇ（実施例１４の化合物の
遊離塩基当量として測定）の割合で薬剤を滅菌水に溶か
す。次いで溶液を等張食塩水により希釈（１：　ｌ　Ｏ
ｖ／ｖ）する。この希釈液３ｚ＆は緊急治療用の大形（
目先ｂｏｌｕｓ）注射剤として分配され得、２０−３０
ｇｇ／ｋｇ用量となった。別法として、３００μｙ／ｋ
ｇの注入を２４時間にわたって行ない得る（すなわち、
全容積約２８０ｍｄないし３０ＯｍＱをこの方法により
投与することができる）。

【図面の簡単な説明】

第１図は、複合化剤を用いた水中におけるＮ−シクロへ
キシル−Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロイミダゾ（２，１ｂ〕キナゾリニル−
７−イル）オキシブチルアミド酸性硫酸塩の溶解度を示
すグラフであり、アスコルビン酸（・）、ピリドキシン
（○）、チアミン（ム）およびニコチンアミド（△）を
用いた相溶解性実験により測定された複合化剤の濃度に
対して変化するＮ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４−
（１−オキソ−１、２、３、５−テトラヒドロイミダゾ
−（２，１−ｂ）キナゾリニル−７−イル）オキシブチ
ルアミド酸性硫酸塩の溶解度（すべて２５℃、ｐｌｌ　
２　、０で４国定）である。 第２図は、複合化剤（ム：アスコルビン酸、・：ニコチ
ンアミド）を用いたエタノール／ポリエチレングリコー
ル（３０：３０）中におけるＮ−シクロへキノルーＮ−
メチル−４−（２−オキソ−１゜２．３．５−テトラヒ
ドロイミダゾ−〔２，Ｉ−ｂ）キナシン−７−イル）オ
キシブチルアミド酸性硫酸塩の溶解度を示すグラフであ
る。 第３図は、凍結乾燥１ｊｑの【−ブチルアルコールおよ
び水におけるＮ−シクロヘキンルーＮ−メチル−４−（
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾー
（２，１−ｂ）キナゾリン−７−イル）オキシブチルア
ミド酸性硫酸塩の溶解度を示すグラフである。 第４ａ図は、アスコルビン酸およびＮ−シクロへキノル
ーＮ−メチル−４−（７−オキシ−１，２゜３．５−テ
トラヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）ギナゾリン−７−イ
ル）ブチルアミド酸性硫酸塩（ｉ水和物）間の相互反応
の電気化学的評価を示すグラフである。（パルス振幅：
５０ｍＶ、パルス適用・０゜５秒（速度）、スキャン速
度：５ｍＶ／秒、電流感度・５０μＡ、？ｕ極ｃ、ｃ、
Ｅ対ＡｇＣｌレファレンス鋸山状波形） 第４ｂ図は、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−１−（
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ〜
（２，１−ｂ）キナゾリン−７−イル）オキシブチルア
ミド酸性硫酸塩およびアスコルビン酸の複合体化を示す
グラフである。 第５図は、アスコルビン酸との複合化および凍結乾燥に
よるＮ−シクロへキシル−Ｎ−メチル−４−（２−オキ
ソ−１．２，３．５−テトラヒドロイミダゾ−（２，１
−ｂ）キナゾリン−７−イル）オキシブチルアミド酸性
硫酸塩の溶解度の増加を示すグラフであり、化合物につ
いて溶液相を複合化した場合（△）およびさらに５０：
５０の水：Ｌ−ブチルアルコール混合物から凍結乾燥し
た場合（◇）における溶解度増加の比較を示す。 特許出願人　シンテックス（ニー・ニス・エイ）インコ
ーホレイチット

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）水溶性ビタミンまたはその医薬的に許容される塩
   、および 強心性ホスホジエステラーゼ阻害剤 からなる凍結乾燥複合体。
2. （２）強心性ホスホジエステラーゼ阻害剤が式▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 ｎは、１〜６の整数、 Ｒ＿１は、水素または炭素原子１〜４個のアルキル、 Ｒ＿２は、水素、またはＲ＿１およびＲ＿２が一緒にな
   つてオキソ基を形成し、 Ｒ＿３は、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、フェニ
   ル、ベンジル、ヒドロキシ低級アルキルまたはその炭素
   原子１〜６個の脂肪族アシレートまたはその炭素原子７
   〜１２個のアリールアシレート、カルバモイルアルキル
   、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル
   またはα−アミノ酸側鎖、 Ｒ＿４は、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、ベンジ
   ルまたはヒドロキシ低級アルキル、 Ｙは、水素、炭素原子１〜４個のアルキル、ハロまたは
   低級アルコキシ、 Ａは、ＮＲ＿５Ｒ＿６（式中、Ｒ＿５およびＲ＿６は独
   立して、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子
   １〜６個のヒドロキシアルキルもしくはその炭素原子１
   〜６個の脂肪族アシレートもしくはその炭素原子７〜１
   ２個のアリールアシレート、炭素原子３〜８個のシクロ
   アルキルもしくは炭素原子４〜１２個のシクロアルキル
   低級アルキル（ただし、シクロアルキル環は非置換であ
   るかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、−ＯＨ、−
   ＯＣＯＲ＿７、ハロ、−ＮＨ＿２、−Ｎ（Ｒ＿７）＿２
   、−ＮＨＣＯＲ＿７、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ（Ｒ＿
   ７）基（式中、Ｒ＿７は低級アルキル）により置換され
   ている）、フェニルもしくはフェニル低級アルキル（た
   だし、フェニルは非置換であるかまたは少なくとも１個
   の低級アルキル、ハロまたは低級アルコキシ基または−
   ＮＨ＿２、−Ｎ（Ｒ＿７）＿２、−ＮＨＣＯＲ＿７、−
   ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ＿７基（式中、Ｒ＿７は低級
   アルキルである）により置換されている）からなる群か
   ら選ばれたものであるか、またはＲ＿５およびＲ＿６は
   、一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ペルヘ
   キシレニル、Ｎ−低級アルキルピペラジニル、ピロリジ
   ニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノ
   リニル、（±）−デカヒドロキノリニルおよびインドリ
   ニルからなる群から選ばれた化合物を形成する）である
   〕 で示される化合物、その光学異性体またはその医薬的に
   許容される塩である、特許請求の範囲第１項記載の複合
   体。
3. （３）式（ I ）で示される化合物がＮ−シクロヘキシ
   ル−Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−１，２，３，５−
   デトラヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕キナゾリン−７−
   イル）オキシブチルアミド硫酸塩である、特許請求の範
   囲第２項記載の複合体。
4. （４）ビタミンがアスコルビン酸、ピリドキシン、チア
   ミン、ニコチンアミド、またはこれらの中のいずれか１
   つの医薬的に許容される塩である、特許請求の範囲第１
   項記載の複合体。
5. （５）ビタミンまたはその塩が式（ I ）で示される化
   合物の１モル過剰で存在する、特許請求の範囲第２項記
   載の複合体。
6. （６）特許請求の範囲第１〜５項のいずれか１項記載の
   複合体を含む注射用製剤。
7. （７）複合体が水溶液に調製された、特許請求の範囲第
   ６項記載の製剤。
8. （８）１、水溶性ビタミンまたはその医薬的に許容され
   る塩を強心性ホスホジエステラーゼ阻害剤またはその医
   薬的に許容される塩と複合させ、２、生成した複合体を
   凍結乾燥する 段階からなる、特許請求の範囲第１項記載の複合体の製
   造方法。
9. （９）さらに、低級鎖状アルコールに化合物およびビタ
   ミンを溶かす段階を含む、特許請求の範囲第８項記載の
   方法。
10. （１０）３′，５′−環状ＡＭＰホスホジエステラーゼ
    の阻害に用いられる特許請求の範囲第１項記載の複合体
    。