JPH07108855B2 - 循環器治療薬として有用な酸化窒素―第一級アミン安定化コンプレックス - Google Patents

循環器治療薬として有用な酸化窒素―第一級アミン安定化コンプレックス

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JPH07108855B2
JPH07108855B2 JP2504369A JP50436990A JPH07108855B2 JP H07108855 B2 JPH07108855 B2 JP H07108855B2 JP 2504369 A JP2504369 A JP 2504369A JP 50436990 A JP50436990 A JP 50436990A JP H07108855 B2 JPH07108855 B2 JP H07108855B2
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Description

【発明の詳細な説明】 背景技術 数多くの酸化窒素−求核コンプレックスが、例えばR.S.
Drago,ACS Adv.Chem.Ser.,Vol.36,p.143-149（1962）に
記載されている。これらのコンプレックスの或るもの
は、加熱あるいは加水分解により酸化窒素を放出するこ
とが知られている。（例:T.J.Hansen et al.,IARC SCI.
PUBL.,Vol.41,p.21-29（1982））。また酸化窒素は、あ
る種の血管拡張神経の作用を促し（R.M.J.Palmer,et a
l.,Nature,Vol.327,p.524-526（1987））、脳の細胞間
交流（intercellular communication）のあるタイプの
作用を促す（J.Garthwaite,et al.,）Nature,Vol.336,
p.385-388（1988））内皮細胞由来平滑筋弛緩因子（EDR
F）と同じものであると想定されている。酸化窒素−第
一級アミンコンプレックスを生理活性剤として用いるこ
とは、これまで開示されていない。
発明の要約 本発明の一目的は、循環器病の治療に有用な有力な循環
器治療薬を提供することである。本発明の循環器治療薬
は、酸化窒素および第一級アミン、および、エステル、
エーテル、あるいはその他の誘導体から生成したコンプ
レックスである。これらの酸化窒素−第一級アミンコン
プレックス、および、エステル、エーテル、あるいはそ
の他の誘導体は、酸化窒素を生体中（in vivo）に再生
すなわち放出し、このin vivo酸化窒素の放出により生
理活性が得られる。さらに、酸化窒素−第一級アミンコ
ンプレックスおよびそのエステルからの酸化窒素の放出
速度は、pH、および、温度などのその他の要因により、
殆ど瞬間から非常に緩慢まで変わるので、本発明の第二
の目的は、薬理学的試験により決められる許されうる態
様で酸化窒素をin vivoに放出する安定化コンプレック
スを提供することである。本発明の第三の目的は、ここ
に開示する循環器治療薬を哺乳動物に投薬する薬品組成
物を提供することである。
従って、本発明は上記の目的に沿って、循環器病の治療
法を提供するものである。この治療法は、必要に応じ
て、次の式Ｉの化合物を有効量哺乳動物に投薬すること
より成る。
［R-N（Ｈ）Ｎ（NO）O-］YＸ 式Ｉ ここで、 Ｒは、低級アルキル、アリール（aryl）、アリールアル
キル、あるいは、シクロアルキルであり、これらのＲは
いずれもハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミ
ド、カルボニル、カルボキシ、あるいはニトロから選択
された１ないし３個の置換基（同じものでも異なったも
のでもよい）で置換されたものでもよく、 Ｘは、生理的に受容できるカチオン、 生理的に受容できる金属中心、或いは、 生理的に受容できる低級アルキル、アシル、 あるいはアミドから選択された有機基であり、 Ｙは、Ｘの結合価数に対応して１または２である。
さらに、本発明は、次の（Ｉ）および（II）より成る薬
品組成物を提供する。
すなわち、 （Ｉ）化学式 ［R-N（Ｈ）Ｎ（NO）O-］YＸ 式Ｉ ｛ここで、Ｒは、低級アルキル、アリール（aryl）、ア
リールアルキル、あるいは、シクロアルキルであり、こ
れらのＲ基はいずれもハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、
アミノ、アミド、カルボニル、カルボキシ、あるいはニ
トロから選択された１ないし３個の置換基（同じもので
も異なったものでもよい）で置換されたものでもよく、 Ｘは、生理的に受容できるカチオン、 生理的に受容できる金属中心、或いは、低級アルキル、
アシル、あるいはアミドから選択された有機基であり、 Ｙは、Ｘの結合価数に対応して１または２である｝ で表される循環器治療の有効量、 および （II）それに対し薬学的に許容できる担体（carrie
r）。
用語の意味を明確にするため、本明細書で用いる用語の
幾つかを、次に説明する。
本明細書で用いる「低級アルキル」という用語は、炭素
原子数３乃至８の分岐鎖および直鎖の基を意味し、例え
ば、プロピル、イソプロピル、ブチル、2-ブチル、tert
-ブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル基などである。
本明細書で用いる「アリール」という用語は、フェニ
ル、ナフチル、ピロリル、ピリジニル、キノリニル（qu
inolinyl）、イソキノリニルなどを意味する。
本明細書で用いる「アリールアルキル」という用語は、
炭素原子数１乃至３の直鎖または分岐鎖の基で置換した
上に定義したアリール基を意味する。
本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル、ピロリジニル（pyrrolid
inyl）、ピペリジニル（piperidinyl）、およおよび、
ピペラジニル（piperazinyl）などを意味する。
本明細書で用いる「ハロ」或いは「ハロゲン」という用
語は、弗素、塩素、臭素、および沃素から選択されたハ
ロゲン原子を意味する。
本明細書で用いる「ヒドロキシ」あるいは「ヒドロキシ
ル」という用語は、‐OHを意味する。
本明細書で用いる「アミノ」という用語は、‐NH2を意
味する。
本明細書で用いる「アミド」という用語は、‐C(O)NH2
を意味する。
本明細書で用いる「カルボニル」という用語は、‐CH
（Ｏ）を意味する。
本明細書で用いる「カルボキシ」という用語は、‐Ｃ
（Ｏ）OHを意味する。
本明細書で用いる「ニトロ」という用語は、‐NO2を意
味する。
本明細書で用いる「生理的に受容できるカチオン」とい
う用語は、哺乳動物中で生理的に相容れる任意のカチオ
ンを意味し、例えばイソプロピルアンモニゥムカチオン
等のようなアルキルアンモニゥムカチオン、例えばナト
リゥム、カリゥム、リチゥム等のようなアルカリ金属、
および、カルシゥム、バリゥム、マグネシゥム等のよう
なアルカリ土類金属が包含される。選択するカチオンの
唯一の本質的な特徴は、哺乳動物中で生理的に相容れな
いものではないことである。
本明細書で用いる「生理的に受容できる金属中心」とい
う用語は、１価から３価で、式ＩのＹ個の有機基｛即ち
［R-N（Ｈ）Ｎ（NO）O-］｝の各々の非金属イオンの一
つ以上と共有結合で結合した中心の金属イオンを意味
し、このような金属中心の例は、式ＩのＹ個の有機基の
各々にある二つの酸素原子、あるいは、少なくとも一つ
の酸素原子およびその他の非金属原子と共有結合で結合
したFe+2等である。
本明細書で用いる「中心金属イオン」という用語はナト
リゥム、カリゥム、リチゥム等のようなアルカリ金属、
カルシゥム、マグネシゥム、バリゥム等のようなアルカ
リ土類金属、鉄、銅、ニッケル、亜鉛等を含む遷移金
属、アルミニゥム等を含む第III族金属、および、ラン
タノイド系金属から選択した生理的に受容できる金属を
包含する。選択した中心金属イオンについては、哺乳動
物中で生理的に相容れることが唯一の本質的な要求であ
る。
本明細書で用いる「生理的に受容できる有機基」という
用語は、式Ｉの有機基｛即ち［R-N（Ｈ）Ｎ（NO）O
-］｝と共有結合して、エーテル、エステルおよびその
他の誘導体｛例:R-N（Ｈ）Ｎ（NO）O-X;ここでＸは、生
理的に受容できる有機基である｝を生成する生理的に受
容できる有機基を意味する。このような、生理的に受容
できる有機基は、例えば、低級アルキル、アシル、アミ
ド等である。
本明細書で用いる「アシル」という用語は、カルボキシ
基の‐OHが、他の置換基で置換された有機基を意味す
る。このようなアシル基は、例えば‐C(O)CH3、‐C(O)C
6H5等である。
本明細書で用いる「アルコキシ」という用語は、‐O-CH
3、‐O-C2H5、および‐0-低級アルキルを意味する。
本明細書で用いる「調剤上許容できる担体」という用語
は、静脈注射あるいは口径で薬品組成物を投薬したい時
に、薬品業界で許容されるものとして知られている賦形
剤および担体を意味する。
発明の詳細な説明 式Ｉの化合物は、安定な酸化窒素−第一級アミンコンプ
レックスおよびそのエステルであり、いずれも一般に、
制御された形で、酸化窒素を生体中において（in vivo)
放出する。このように酸化窒素を制御された形で放出で
きるので、薬剤として貴重であり、高血圧、動脈硬化
症、脳動脈攣縮（cerebral vasospasm)、および冠状動
脈血管痙攣（coronary vasospasm)のような循環器病の
治療に有用なものとして、充分本発明において考慮され
ている。
式Ｉに包含されるすべての化合物が循環器病の治療に価
値があり、本発明の方法において有効と考えられるが、
一般的に、Ｒ基が炭素原子数３−６の（置換または未置
換の)分岐低級アルキル基である式Ｉの化合物が本発明
に於いて最も好ましいと考えられる。しかしＲ基が、
（置換または未置換の)シクロアルキルあるいはシクロ
低級アルキルであるものも好ましい。さらに、これら好
ましいＲ基が置換されているならば、最も好ましい置換
基は、ハロ、ヒドロキシ、シミノ、カルボニルあるいは
カルボキシル基の一つ乃至三つ（同じものあるいは異な
ったもの)であると考えられる。
また、Ｘとして、低級アルキルアンモニゥムカチオン、
アルカリ金属カチオン、あるいはアルカリ土類金属カチ
オンを有する化合物が、本発明の方法に用いるのに最も
好ましいと考えられる。
本発明の方法に用いられる式Ｉの化合物は、当業者に知
られている種々の化学合成法により製造でき、以下に示
す方法は、式Ｉの化合物を製造する方法の例に過ぎず、
これらは本発明の範囲を、如何なる意味に於いても限定
するものではない。
本発明の方法に用いられる酸化窒素−第一級アミンコン
プレックスは、所望であれば、R.S.Drago et al,J.Am.C
hem.Soc.,Vol.83,p.1819-1822（1961)の方法で製造でき
る。Dragoの教示する反応スキームは、次のとうりであ
る。この反応で、（BNO)は、転移状態若しくは、反応中
に生成する中間体である。
RNH2＋NO→［RNH2NO］（BNO) ［RNH2NO］＋NO→［RNH2N2O2］ ［RNH2N2O2］＋RNH2→RNH3 + RNHN2O2 - 上記のDrago反応は、適当なアミンの冷（-78℃)エーテ
ル溶液中に酸化窒素を発泡させて行なうことができる。
Dragoが教示するところによれば、純固体生成物が沈澱
するはずであり、この沈澱物は所望によりクロロホルム
溶液からエーテルで再沈澱することができる。さらに、
この反応でR.S.DragoらがJ.Am.Chem.Soc.,Vol.83,p.181
9-1822（1961)において教示する高圧技術により、製品
を理論値の約70-80％の収率で得ることができる。
上記の反応では、最初に生成するＸ基は必然的にアンモ
ニゥムカチオンすなわちRNH3 +である。このコンプレッ
クスのカチオンをアルカリ金属あるいはアルカリ土類金
属カチオンに変えるには、次の反応スキームを、用いる
ことができる。ここで、M+は、アルカリ金属カチオン
か、あるいは、アルカリ土類金属カチオンかのいずれか
である。
RNH3 +＋RNH2N2O2 -＋M+OEt-→ RNH2＋EtOH＋M+＋RNHN2O2 このようにして得られた所望の塩を、当業者に知られた
適当な有機溶媒から再結晶させ、あるいは単に適当な溶
媒で洗浄して、精製製品を得ることができる。
一旦得られれば、適当な金属中心、アルキル化剤、アシ
ル化剤、あるいはカルバモイル化剤と反応させ、上記の
塩を式Ｉにより包括される共有結合金属コンプレック
ス、エーテル、あるいはエステルに転化することができ
る。これらを製造するいろいろな方法あるいは処置は、
当業者に一般的に知られており、それらを式Ｉの化合物
でＸ基が先に定義した生理的に受容できる金属中心ある
いは生理的に受容できる有機基である化合物を製造する
ことは充分考慮されている。
上述のDrago反応メカニズムを用いる場合には、酸化窒
素と反応すべきある種の第一級アミンは、酸化窒素と反
応させたくない余分な窒素、酸素、あるいはその他のヘ
テロ原子で水素で置換されたものを含むことがある。そ
のような場合には、酸化窒素との反応の前に、これらの
水素置換ヘテロ原子を適当なブロッキング基でブロック
せねばならない。ブロックされたヘテロ原子は、第一級
アミンと酸化窒素とのDrago反応の後で、ブロックを解
かれる。適当なブロッキング剤および解ブロッキング剤
およびその用法は当業者に一般的に知られており、それ
らを式Ｉの化合物でＲ基が、少なくとも一つの水素原子
で置換されたヘテロ原子を少なくとも一つ含有する、あ
るいは／および、そのような少なくとも一つのヘテロ原
子で置換されたものである式Ｉの化合物の製造に用いる
ことは充分考慮されている。
以下の製法例は、式Ｉの化合物を製造するのに用いるこ
とができる本明細書記載の方法をさらに説明するもので
あり、本発明の範囲を限定するものと解してはならな
い。
製法例Ｉ イソプロピルアミン−酸化窒素イソプロピルアンモニゥ
ム塩コンプレックス［1:1］ (CH3)2CHNH3 + -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（‐CH(CH3)2） R.S.Drago et al,J.Am.Chem.Soc.,Vol.83,p.1819-1822
（1961）の方法を用いて、イソプロピルアミンおよびエ
ーテルの溶液を酸化窒素と−78℃の温度で約24時間反応
させ標記の酸化窒素コンプレックスを得た。反応は、高
圧反応容器中で高圧下で行い、酸化窒素は高圧貯槽を経
て反応混合物に加えた。標記化合物は満足な収率で得ら
れた。
製法例II イソプロピルアミン‐酸化窒素ナトリゥム塩コンプレッ
クス［1:1］ Na+ -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（‐CH(CH3)2） R.S.Drago et al,J.Am.Chem.Soc.,Vol.83,p.1819-1822
（1961）の方法を用いて、製法例Ｉの化合物（エチルア
ルコール中のスラリーとして）を化学量論的量よりも僅
かに多い量、ナトリゥムエトキサイドと反応させて標記
化合物を得た。約５分攪拌後、エーテルを反応混合物に
加えて標記化合物を沈殿させた。さらに、エーテルおよ
びエチルアルコールで洗浄して不純物を除去することが
できる。
製法例III エチルエーテル中の次の低級アルキルアミン： イソブチルアミン、 ｎ−ブチルアミン、および ２−ブチルアミン、 の溶液と、酸化窒素とを、製法例Ｉの手順により反応さ
せ、次の低級アルキルアミン−酸化窒素アンモニゥム塩
コンプレックスを得た。
(CH3)2C(H)CH2NH3 + -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）［‐CH2-C
(H)(CH3)2］、 (n-C4H9)NH3 + -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（‐n-C4H9）、お
よび [(C2H5)(CH3)CH]NH3 + -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）［‐CH(CH
3)(C2H5)］ 製法例IV 製法例IIの手順により、製法例IIIで得られた低級アル
キルアミン−酸化窒素アンモニゥム塩コンプレックスの
各々と、ナトリゥムエトキサイドとを反応させ、次の低
級アルキルアミン−酸化窒素ナトリゥム塩コンプレック
スを得た。
Na+ -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）［‐CH2C(H)(CH3)2］、 Na+ -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（‐n-C4H9）、および Na+ -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）［‐CH(CH3)C2H5)］ 製法例Ｖ 製法例Ｉの手順により、次の第一級アミン（エチルエー
テルの溶液中で）： ベンジルアミン、 シクロヘキシルメチルアミン、 シクロヘキシルアミン、 ｐ−メトキシアニリン、および ｍ−ブロモアニリン の各々を、−78℃で約24時間高圧下で反応させ、次の第
一級アミン−酸化窒素アンモニゥム塩コンプレックスを
得た。
(C6H5)CH2NH3 + -O−Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（‐CH2-C
6H5）、 (C6H11)CH2NH3 + -O−Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（‐CH2-C
6H11）、 C6H11NH3 + -O−Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（‐C6H11）、 [4-(CH3O)-C6H4]NH3 + -O−Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）［4-(CH
3O)-C6H4‐］および (3-Br-C6H4)NH3 + -O−Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（3-Br-C6H
4‐） 製法例VI 製法例IIの手順により、製法例Ｖで得られた第一級アミ
ン−酸化窒素アンモニゥム塩コンプレックスの各々と、
エチルアルコールのスラリー中のナトリゥムエトキシド
とを反応させ、エチルエーテルの添加後沈殿により、次
の化合物が得られた。
Na+ -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（CH2-C6H5）、 Na+ -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（CH2-C6H11）、 Na+ -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（‐C6H11）、 Na+ -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）［4-(CH3O)-C6H4‐］、およ
び Na+ -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（3-Br-C6H4‐） 薬理学的試験 本発明に包含される或る化合物を、循環器治療薬として
の活性を調べるために、薬理学的モデルで試験した。本
明細書で開示する化合物の薬理学的活性は、主として酸
化窒素を生体中（in vivo）で発生することにあるので
あり、式Ｉの化合物はすべて酸化窒素をin vivoで発生
することができるのであるから、以下の例は、本発明で
開示する化合物の数を限定するものと解してはならな
い。本明細書で開示するすべての式Ｉの化合物が、高血
圧、動脈硬化症、脳動脈攣縮、および冠状動脈血管痙攣
のような或る種の循環器病を、酸化窒素を生体中（in v
ivo）で制御しつつ発生することにより有効に治療する
一般的能力を説明するものと解すべきである。
例１ 製法例Ｉの化合物すなわち (CH3)2CHNH3 + -O−Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（‐CH(CH3)2）
を、正塩水で、0.05M溶液に調整した。麻酔したラット
（350g）に、この溶液0.04mlを、カテーテルを経て大腿
静脈に、30秒間で注射したところ、ただちに血圧が80mm
Hgから30mmHgに下がり、代償として心拍数が320/分から
340/分に上昇した。低下した血圧は、測定可能な増加が
見られるまで、10分間そのままであった。注射後30分後
までに完全にもとの値に戻った。のちに、製法例Ｉの化
合物のより少ない投与量のボーラスを同じ麻麻酔したラ
ットに投与したところ、より大きな投与量の場合と同様
なことになった。さらに後に、製法例Ｉの化合物の0.00
14Mを連続的に1.4ml/分の速度で同じ麻酔したラットに
注入した。もとの血圧が、10分間にわたって、105/73mm
Hgから83/65mmHgに低下した。また、連続投与（上記の
速度で）中、製法例式Ｉの化合物は、ラットに与えたア
ンギオテンシンII（angiotensin II）の0.5nmolの作用
には影響を及ぼさないが、製法例Ｉの化合物を連続注入
（上記の速度で）すると、ラットに与えた0.5nmolのエ
ンドセリン（endothelin）のボーラスの血管収縮作用を
完全に廃絶したことが分かった。これらの結果から、製
法例Ｉの化合物は有効な循環器治療薬であり、その作用
は予測でき、且つ可逆的であることが結論ずけられる。
例２ 製法例IIの化合物すなわち Na+ -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（‐CH(CH3)2）を、例１の
製法例Ｉの化合物と同様にして、麻酔したラットにカテ
ーテルを経て投与すると、同様に予測でき且つ可逆的な
血圧低下が期待できる。
例３ 以下の式Ｉの化合物： (CH3)2C(H)CH2NH3 + -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）［‐CH2-C
(H)(CH3)2］、 (n-C4H9)NH3 + -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（‐n-C4H9）、 [(C2H5)(CH3)CH]NH3 + -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）［‐CH(CH
3)(C2H5)］ Na+ -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）［‐CH2C(H)(CH3)2］、 Na+ -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（‐n-C4H9）、 Na+ -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）［‐CH(CH3)(C2H5)］、 (C6H5)CH2NH3 + -O−Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（‐CH2-C
6H5）、 (C6H11)CH2NH3 + -O−Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（‐CH2-(C
6H11））、 (C6H11)NH3 + -O−Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（‐C6H11）、 [4-(CH3O)-C6H4]NH3 + -O−Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）［4-(CH
3O)-C6H4‐］、 (3-Br-C6H4)NH3 + -O−Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（3-Br-C6H
4‐）、 Na+ -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（CH2-C6H5）、 Na+ -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（CH2-(C6H11））、 Na+ -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（‐C6H11）、 Na+ -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）［4-(CH3O)C6H4‐］、ある
いは Na+ -O‐Ｎ（NO）Ｎ（Ｈ）（3-Br-C6H4‐） を、例１の製法例Ｉの化合物と同様にして、麻酔したラ
ットにカテーテルを経て、単独にまたは組み合わせて投
与すると、同様な予測でき且つ可逆的な血圧低下が期待
できる。
例４ 本明細書の式Ｉに包含される任意の化合物を、例１と同
様な方法で麻酔したラットに投薬すると、用いた式Ｉの
化合物による酸化窒素のin vivo発生により、血圧が同
様に低下することを予測できる。
薬品組成物 本発明の化合物で、Ｘが生理的に受容できるカチオンで
あるときは、その化学構造のため、静脈注射で投薬する
のが最も好ましく、Ｘが生理的に受容できる金属中心あ
るいは有機基であるときは、静脈注射か経口かで投薬す
るのが好ましい。本発明の化合物は、調剤上許容できる
適当な担体あるいは希釈体とともに、注射あるいは経口
薬品組成物とするのが望ましい。さらに、本発明の式Ｉ
の化合物はこれらの投薬ルートに普通である方法で注射
薬および経口薬に処方できる。以下に述べる方法および
賦形剤は、普通の許容できるものの例であるが、薬品組
成物に関して本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の化合物は、水溶液、あるいは、植物油、合成樹
脂酸グリセライド、高級脂肪酸エステルあるいはプロピ
レングリコールエステルのような非水溶媒に、溶解、懸
濁、あるいは乳化させて、注射用に処方することがで
き、所望により、可溶化剤、等張化剤、懸濁剤、乳化
剤、安定剤、および保存剤のような一般的な添加剤を一
緒に用いることができる。本発明の化合物の非経口投薬
は、デキストローゼ、注射用殺菌水、USP、あるいは正
塩水のような調剤上許容できる担体を有することができ
る。
経口処方の場合は、本発明の化合物は、単独で、あるい
は、適当な、例えば、ラクトース、マンニトールコーン
スターチあるいはポテトスターチ等の一般的添加物；あ
るいは、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アラビ
アゴム、コーンスターチ、あるいは、ゼラチン等のバイ
ンダー；コーンスターチ、ポテトスターチ、あるいは、
カルボキシメチルセルロースのような砕解剤；タルク、
あるいは、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；
および、所望により、希釈剤、バッファー剤、湿潤剤、
保存剤、および芳香剤といったものと一緒に用いて、錠
剤、粉末、顆粒あるいはカプセルとすることができる。
循環器治療薬として用いるべき本発明の化合物の量は、
もちろん、その循環器病のタイプおよび投薬法により異
なる。静脈注射による高血圧、動脈硬化症、脳動脈攣
縮、および冠状動脈血管痙攣の治療に適当と考えられる
量は、約0.01乃至10.0mg/kg（体重）/dayである。好ま
しい量は、その循環器病を治療するのにちょうど充分な
量であることは勿論であり、約0.05乃至5.0mg/kg/dayで
あろう。
本発明の範囲は、請求の範囲によってのみ限定される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 31/445 31/47 31/495 (72)発明者 ドゥナムス，タンブラ・マリー アメリカ合衆国、21701 メリーランド、 フレデリック、ウェイヴァリー・ドライヴ 301 (72)発明者 フレイビー，ジョゼフ・アンソニー アメリカ合衆国、21701 メリーランド、 フレデリック、シャープ 202、ウェス ト・セヴンス・ストリート 1703 (56)参考文献 Ｎａｔｕｒｅ 第327巻第524−526頁 （1987) Ｉａｒｃ Ｓｃｉ Ｐｕ61．第41巻第21 −29頁（1982)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（Ｉ）化学式［R-N（Ｈ）Ｎ（NO）O-］YＸ （ここで、 Ｒは、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、あ
    るいは、シクロアルキルであり、これらのＲ基はいずれ
    も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、
    カルボニル、カルボキシ、あるいはニトロから選択され
    た同じあるいは異なった１ないし３個の置換基で置換さ
    れたものでもよく、 Ｘは、生理的に受容できるカオチン、生理的に受容でき
    る金属中心、或いは、生理的に受容できる低級アルキ
    ル、アシル、あるいはアミドから選択された有機基であ
    り、 Ｙは、Ｘの結合価数に対応して１ないし３である。）の
    化合物の循環器病の治療に有効な量と、 （II）それに対し薬学的に許容できる担体と、 を含んでなる循環器病治療剤。
  2. 【請求項２】Ｒが、３〜６の炭素長の分岐鎖低級アルキ
    ル基であり、所望により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、
    カルボニル、あるいはカルボキシルから成る群から選択
    された同じあるいは異なった１ないし３個の置換基で置
    換されたものであることを特徴とする請求項１の治療
    剤。
  3. 【請求項３】Ｒが、シクロアルキル基であり、所望によ
    り、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボニル、あるいは
    カルボキシルから成る群から選択された同じあるいは異
    なった１ないし３個の置換基で置換されたものであるこ
    とを特徴とする請求項１の治療剤。
  4. 【請求項４】Ｒがイソプロピル基である請求項１の治療
    剤。
  5. 【請求項５】静脈注射で投薬されることを特徴とする請
    求項１の治療剤。
  6. 【請求項６】Ｒがイソプロピル基であり、静脈注射によ
    り投薬されることを特徴とする請求項１の治療剤。
  7. 【請求項７】Ｘが、生理的に受容できるカチオンである
    請求項１の治療剤。
  8. 【請求項８】Ｒが、３〜６の炭素長の分岐鎖低級アルキ
    ル基であり、所望により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、
    カルボニル、あるいはカルボキシルから成る群から選択
    された同じあるいは異なった１ないし３個の置換基で置
    換されたものであることを特徴とする請求項７の治療
    剤。
  9. 【請求項９】Ｒがイソプロピル基である請求項７の治療
    剤。
  10. 【請求項１０】静脈注射で投薬されることを特徴とする
    請求項７の治療剤。
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