JPS60199817A - 制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、フラボノイド及びモノグリセライドを有効成
分として含有することを特徴とする制癌剤に関するもの
である。

従来、癌化学療法剤として、アルキル化剤（ナイトログ
エンマスタード類、エチレンイミン類、スルホン酸エス
テル類）、代謝拮抗物質（葉酸拮抗剤、プリン拮抗剤、
ピリミジン拮抗剤）、植物性核分裂毒（コルセミド、ビ
ンブラスチン等）、抗！［１ｊ　（ｆルコマイシン、カ
ルチノフイリン、マイトマイシン等）、ホルモン類（副
腎ステロイド、男性ホルモン、女性ホルモン）及びポル
フィリン鉛酸（マーフィリン、Ｃｏｔ）ｌ）　）等が用
いられている。しかしながら、その殆んどは、細胞彫型
の物質であり、重大な副作用を呈するため、低毒性で優
れた制癌活性を有する制癌剤の開発が強く望まれている
。

そこで、本発明者らは、上記の趣旨に鑑み、低痣性で制
癌活性を有する物質について探索、鋭意研究の結果、前
記化合物が動物の腫瘍細胞に対して分化誘導活性を有す
ることをν［たに見出し、且つ該物質が著しく低溶性で
、優れた制癌活性を有することの新たな知見を得て、本
発明の制癌剤を完成するに芋った。本発明の制癌剤の有
効成分は、人、家畜、犬、猫等の混血動物に対する優れ
た癌化学療法剤となり得るものである。

本発明の有効成分である化合物としては、例えば、次の
化合物を挙げることができる。

フラ？ノイドとしては、次の一般式［１〕で？Ｑぎれる
化合物を挙げることができる。

（ただし、式中、Ｒ□ｌ　Ｒ２’　Ｒ３、Ｒ４’　Ｒ５
”　６　’Ｒ７，Ｒ８，Ｒ８は、それぞれ独立に、水素
原子、ヒドロキシル基、低級アルキルオキシ基ヲ示Ｔ。

）その具体例としては、次の化合物を挙げることができ
る。

（１）　アピケ”　＝　ｙ　（Ａｐｉｇｅｎｉｎ　）（
Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ７＝ＯＨ） （２ン　ノビレチン（Ｎｏｂｌｌｅｔｉｎ　）（Ｒ１＝
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ，＝Ｒ６＝Ｒ７＝　０ＣＨ３）又、一方
の有効成分であるモノグリセライドは、下記の一般式〔
■〕で表される。

Ｈ２０Ｈ ＨＯＨ 嘗 ＣＨ２０Ｒ１゜ （ただし、式中、Ｒ工。は炭素数１０〜３０の脂肪酸残
基を示す。） その具体例としては、次の化合物を挙げることができる
。

（３ン　グリセリ／モノオレート（ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ
ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ　）　（Ｒ，。＝オレイン酸）（
４）　グリセリ／モノオレ−ト（ｇｌｙｃｅｒｉｎｅｍ
ｏｎｏ目ｎｏｌａｔｅ　）　（Ｒ□（、＝リルン酸）本
発明の制癌剤は、経口及び非経口投与のいずれも使用可
能であり、経口投与する場合は、軟・伸カプセル管ｆ１
又は錠バ’Ｊ、＋Ａη拉剤、＋＋：ｌＩ１粒剤、散剤と
して投与され、非経口投与する場合は、水溶性懸ｆｉ液
、ｈｈ性般剤などの皮下ｐ２いはｈ７ｒ脈ｒＩ；射剤、
点滴剤及び固体状又は懸濁粘稠液状として持続的な粘膜
吸収が維持できるように坐桑のような剤型で投４され得
る。

本発明の有効成分の製剤化は、界面活性剤、賦形剤、ｒ
ａ沢剤、佇剤、及び必要に応じて腸溶性製剤とするため
に医薬的にｉ′１；容し得る皮膜形成物質、コーティン
グ助剤等を用いて適宜行うことができ、その具体例を挙
げれば、次のとおりである。

本発明の組成物の崩壊、溶出を良好ならしめるために、
界面活性剤、例えばアルコール、エステル類、ポリエチ
レングリコール誘導体、ソルビタンの脂肪酸エステル類
、ａ酸化脂肪アルコール類等の／傭又は、２〕以上を添
加することができる。

また、賦形剤として、例えば蔗糖、乳糖、デンプン、結
晶セルロース、マンニット、軽質無水珪（拉、アルミン
ａχマグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネン９ム、
合成まれ数アルミニウム、炭酸力／Ｌ／　シウム、戻酸
水素すトリクム、リン醒水巣カルシウム、カルバ′−１
ジメチルセルロースカルシウム等の／櫨又は２種以上を
ａＩ台−０て添加−Ｊることができる。

滑沢剤としては、例えばステアリン剤マグネシウム、メ
ルク、硬化油等を７種又は２種以上添加することができ
、また矯味剤及び矯臭剤として、食塩、サッカリン、糖
、マンニット、オレンジ油カンゾウエキスークエン酸、
ブドウ糖１メントール、ユーカリ油、リンゴ酸等の甘味
剤、香料、着色料、保存Ｒ４４等を官有させてもよい。

懸濁剤、湿潤剤の如き佐剤としては、例えばココナツト
油、オリーブ油、ゴマ油、落下牛油、乳酸カルシウム、
ベニバナ油、大豆リン脂質等を含有させることができる
。

また皮膜形成物質としては、セルロース、糖類等の炭水
化物誘導体として酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、
またアクリル酸系共重合体、二環ＭＩＮＮモノエステル
類等のポリビニル誤導体とじてノークリル【灸メチル・
メタアクリル酸共ｌｊ合体、メタアクリル酸メチル・メ
タアクリル酸共１【合体が小げられる。

また、上記皮膜形成物質をコーティングするに際し、通
常使用されるコーティング助剤、例えば可塑剤の池、コ
ーティング操作時の薬剤相互の付着防止のための各種添
加剤を添加することによって皮膜形成剤の性質を改良し
たり、コーティング操作をより各易な−らしめることが
できる。なお、有効成分を皮膜形成物質を用いてマイク
ロカブセル化してから賦形剤等と混合した剤型としても
良い。

特に代表的な剤型における配合比は下記の通りである。

なお、本発明の有効成分の混合比は、フラ〆ノイド：モ
ノグリセライド＝／　：　、２ｊ−ｊ　：　／カＪ当で
ある。

特に好ましい範囲 有効成分　０．／〜りＯ重Ｍチ　０．３〜／ｊ重量％賦
　形　剤　／θ　〜り５２．５’　−♂夕　〜り２グ　
〃渭　沢　剤　θ　〜、３−ＯＩＩ　Ｏ−２０／／界面
活性剤　θ〜６０　ｙ　Ｑ　−ＪＱ　＃皮膜形成物質　
０．／〜３；０　＃　０．３〜．２ｏ　〃特に好ましい
賦形剤は、乳糖、結晶セルローズ、カルボキシメチルセ
ルａ−スヵルシクムでアル。

また、投与量は、対象腫瘍を有効に治療するに十分な量
であり、腫瘍の症状、投与経路、剤型などによって左右
されるが、一般に、経口投与の場合、大人テハ７日当り
、約０．０　／　〜／　００ｍ９／に９体重（小人では
、Ｏ０θ／〜乙θｍｙ／ｋｇ体重）の範囲で、その上限
は好ましくは約Ｊ′ＯＷＷ１ｋｇ体重、更に好ましくは
約１０ｍ９７ゆ体重程度であり、非経口投与の場合、そ
の上限は約１０ｍ９７に９体重程度であり、好ましくは
ｊｍｙ／ｋｇ体重、更に好ましくは２Ｉｎ９７に９体重
が適当である。

次に、本発明の化合物の制癌活性を確認した制癌性試験
について述べる。

Ｇ　Ｉ　ＢＣＯ製ＨＡＭのＦ−１２培地に、／ｊチの牛
胎児血清及びｔｏ＝ノ／ｌのカナマイシンを加えたもの
に１．！！；Ｘ１０　ｃｅｌｌ／ｌＬ／となるように８
８細胞を接種し、これに所定量の被験化合物を加える（
最終容ｉｊＪｍ／）。

′１ｊｑｂＣＯ２中、３７℃７日間培養した後、オルキ
ン（０ｒｋｌｎ　）のベンジジン染色法により染色し、
染色された細胞数、すなわち、赤血球への分化によりヘ
モグロビンを生成するようになった細胞数を測定し、分
化藺導率をめる。

なお、後述の試験例では、分化誘導作用をもって、側面
活性を示した。

以下に、本発明を製剤例及び試験例によって具体的に説
明する。

製剤例　／（注射・点滴剤） 化合物（すｊ〜及び化合物（３）　Ｊ　ｌｎｇを含有す
るように粉末ぶどう糖５ｇを加えてバイアルに無菌的に
分配し、密封した上、窒素、ヘリウム等の不活性ガスを
封入して冷暗所に保存する。使用前にエタノールに溶解
し、ｏ、ｇｓチ生理的食塩水１００−を添加して静脈内
注射剤とし、７日、７０〜ｌθＯ−を症状に応じて静脈
内注射又は点滴で投与する。

製剤例　２（注射・点滴剤） 化合物（２）　３Ｉｖ及び化合物（４）　３　ｍりを用
いて、製剤例／と同様の方法により軽症用静脈内注射剤
とし、７日、１０〜１ＯＱ−を症状に応じて静脈内注射
又は点滴で投与する。

製剤例　３（腸溶性カプセル剤） 化合物（２）ユＳｇ、化合物（３）　、２．６　ｇ、乳
糖！、４ｔｚｇ＆　（Ｊ　ヒドロキシグロビルセルロー
ス０．０４ｔｆ！を各々とり、よく混合した後、常法°
に従って粒状に成形し、これをよく乾燥して篩別してビ
ン、ヒートシール包装などに適した顆粒剤を製造する。

次に、酢酸フタル酸セルロース０．３９　及びヒドロキ
シグａビルメチルセルロースフタレート０．３ｇをｍ解
して被覆基材となし、前記顆粒を浮遊流動さげつつこの
基材を被覆して腸溶性の顆粒剤とする。この組成物をカ
プセルに充填して腸溶性カプセル製剤１０θ個を製造す
る。

試験例 フラボノイドは、アビケ９ニン（１）　及びノビレチン
（２）を、それぞれピリジンに溶解し、／〜／２ｊμ９
／−の一度範囲で使用し、モノグリセライドは、モノオ
レート（３）及びモノリル−）　（４）を、それぞれそ
れ単独では細胞の分化に対し影響を与えない濃度Ｃ，２
３ｐ９／τｒｌ）　で使用し、前記試験法により、赤Ｊ
ａ１球性白血病ａ＋＋胞に対する分化誘導活性をＷｌｌ
ｌべた２、その結果、部／図、第２図、第３図及び第４
図の如き結果が得られた。

これをｆｉ′ｒ、述すると、Ｂ８細胞におＵる了ピグニ
ン（Ａｐｔ）とモノグリセライド（グリセリンモノオレ
ート二ＭＯ，グリセリンモノリル−ト：ＭＬ）の分化に
ズ・」する効果（第１図）では、モノグリセ／　ｌ ライド併用の方がＡｐｌ単独の場合よりもづ〜４のＡｐ
ｔの洟度で同等の分化誘導活性を示した。又併用するこ
とによって細胞増殖の阻害が砂利された。

第２図は・Ａｐｉの増加に伴って、Ｂ８細胞の増殖が抑
えられていることが分る。

又Ａｐｔ　／乙μｙ／ｆｎｌを用い、ＭＯ、ＭＬを絵加
（，２ｊ　ｐｇ／ｍｌ　）　したものの経時変化をルＭ
べた。

第３図は、８８細胞の経時変化、又第４図は、ベンチジ
ン・Ｉノティプ・セルの割合、すなわち分化銹導率を示
すものである。

この結果、ポジティグ・コントロールのＤＭＳＯ（ジメ
チルスルホキノド）による分化誘導が、Ｍ１１胞増殖の
θｆｔ止期上人る≠日月がらみられるのに削し、アピケ
゛ニンによる分化Ｍ導は、−日日よりみられ、さらに、
本発明のフラボノイドとモノグリセライド併用群では、
３日月以降大きくあがり、アビケ°ニン単独のものに対
し、極めて釦著な差を示シテいることが解った。又、ノ
ビレチントモノグリセライドの場合も同様な効果が得ら
れた。

上記試験例の結果から明らかなように、本発明の５助成
分の混合有効成分化合物は、’Ｊ＋？ｔ　１ｌｌｌ胞に
対して、正常細胞への細化ｎ？Ｊ尋作用を示すことから
、毒性の９　ｌ：Ｃいｉシれた制癌活性を示すことが立
証された１゜ ４１・刈面のｊｉｌｔ　ｊｉなｔｉ’Ｉ！川ｊ第７用／
１は、本発明の有効成分であるアビグーンとモノグリヒ
ライド（グリセリンモノオレート。

グリセリンモノオレ−ト）の分化誘導に対する効果を示
す図であり、ａｌ）、２図は、Ｂ８細胞に対する増仙抑
：ｌｉｕ効果を示す図であり、第３図及び第≠ｌち１は
、それぞれ０ＩＩＩ胞増殖抑制及び分化誘導に対する・
、ノ１果を示す図である。

図面の浄書（内容に変更なし） 叉 ｉ へ ト ミ 方 第３図 １Ｆ３） 第４図 昭和　年　月　日 特許庁長官　志　賀　学　殿 ３、補止をする者 事件との関係　出願人 名称　（６７９）理化学研究所 ４、代理人 ５、補正命令のＨ付　昭和５９年６月２６日明細書及び
図面の浄書（内容に変更なし）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （リ　フラボノイド及びモノグリセライドを有効成分と
   して含有することを％徴とする制癌剤。 （２）非経口投与形態による特許請求の範卯第１項記載
   の制癌剤。 （３）経口投与形態による特許請求の範囲第１項記載の
   制癌剤。