CN1258526C

CN1258526C - 取代的β－二酮类化合物及其应用

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Publication number: CN1258526C
Application number: CNB998080535A
Authority: CN
Inventors: P·阿霍; R·贝克斯特罗姆; A·科普恩; I－B·林登; T·洛塔; K·兰博格; A·皮普利; P·波托
Original assignee: Orion Yhtyma Oy
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 1998-07-01
Filing date: 1999-06-30
Publication date: 2006-06-07
Anticipated expiration: 2019-06-30
Also published as: SI1091933T1; PL344856A1; EP1091933B1; EP1091933A1; EE200000789A; TR200003773T2; IS5793A; SK19852000A3; IS2037B; DK1091933T3; NO20006665D0; JP2002519407A; HRP20000911B1; AU5039299A; DE69913145T2; HRP20000911A2; HK1036054A1; BR9911626A; PL195216B1; HUP0103006A2

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中X₁和X₂之一是MeSO₂并且另一个是氢或卤素和X₃是氢或卤素。发现这些化合物有效预防和治疗呼吸疾病，尤其是哮喘、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、COPD(慢性阻塞性肺病)、过敏性鼻炎和有关炎性病症。具体来说，本发明涉及所述化合物在预防和治疗甾类化合物抗性患者的哮喘中的应用。本发明还涉及用于治疗该疾病的药物制剂。

Description

取代的β-二酮类化合物及其应用

本发明涉及新的和已知的取代的β-二酮类化合物，更准确地是苯基-亚甲基-2，4-戊二酮类衍生物，其制备方法及其在预防和治疗呼吸疾病中的应用，所述呼吸疾病可特别是哮喘、ARDS(急性呼吸窘迫综合征)、COPD(慢性阻塞性肺病)、过敏性鼻炎和有关炎性病症。更具体地说，本发明涉及所述化合物在预防和治疗甾类药物抗性患者的哮喘中的应用。本发明还涉及应用于治疗该疾病的药物制剂。

本发明的化合物是具有以下通式I的新化合物：

其中X₁和X₂之一是MeSO₂并且另一个是卤素和X₃是氢或卤素。

术语卤素在此是指氯、溴或氟取代基。

EP-A-0440324公开了取代的β-二酮类化合物，据称适用于治疗炎性肠病(IBD)。利用称作大鼠中TNB诱发的慢性结肠炎模型来试验EP-A-0440324的化合物。最有前途的化合物OR 1364(3-[(3-氰基苯基)亚甲基]-2，4-戊二酮)已在IBD的治疗中得到广泛研究并且应用于临床试验。不幸的是，试验因发现该方法有刺激作用而中断。

现在发现本发明的化合物以和布地奈德(budesonide)相同的方式起作用，布地萘德是一种常规抗哮喘皮质类固醇。由于本发明的化合物局部起作用并且在血液循环中分解，所以它们是治疗哮喘的优秀候选物，特别是在那些无法使用传统甾类疗法的患者中。此外，本发明的化合物不具有OR1364的有害刺激性。

哮喘是气道(airway)的慢性炎症疾病，其特征在于嗜曙红细胞蓄积在肺中并且气道过度反应性。该疾病具有由轻度综合征至死亡的宽范围。变应性哮喘是变应性疾病，其中呼吸道的超反应性是最典型的特征并且最长发生在儿童中。当该疾病出现在老年人时其经常被称作内因性哮喘。此亚类哮喘特征是呼吸道的炎症比特应性哮喘的更显著。本发明的化合物具有的功效不依赖于被治疗病症是否源自内因性哮喘或是变应性哮喘。

如今，对于哮喘最有效的药物是可吸入皮质类固醇类。所有目前可得的吸入甾类化合物是由肺吸入全身。用皮质类固醇长期治疗的最主要的副作用是抑制肾上腺对内源性皮质醇的生产。哮喘的理想药物应在气遭局部具有强大的抗炎作用但无全身副作用。患有哮喘的患者的亚人群是甾类抗性的。对于这些患者需要新的药物，这些药物可经过与皮质类固醇不同的机理起作用但对炎症细胞具有相同的抑制作用。目前，甲氨蝶呤、环孢菌素和免疫球蛋白用于治疗甾类抗性的哮喘。这些药物在全身起作用并且由此引起严重副作用。

本发明的目的是提供新类型的局部起作用、无毒、用于预防和治疗呼吸疾病，特别是哮喘的药物。本发明的化合物是新的，除了3-[(4-甲基磺酰基苯基)亚甲基]-2，4-戊二酮以外，该化合物在治疗炎性肠病中的应用业已公开在EP-A-0440324中。

本发明的另一个目的是提供通式I’的化合物在制备用于预防或治疗呼吸疾病的药物中的应用：

其中X₁和X₂之一是MeSO₂且另一个是氢或卤素和X₃是氢或卤素。在本适用症中最优选的是式I(I’)的化合物，其中X₁是卤素，X₂是MeSO₂和X₃是氢。尤其优选X₁是氯。

本发明的化合物可以通过与EP-A-0440324中所述相同的原理制备。因此，式II的化合物：

其中X₁至X₃如上式I的定义，在酸性或碱性催化剂的存在下与具有活泼亚甲基的式III的化合物反应：

CH₃-CO-CH₂-CO-CH₃

生成式I的化合物。

本发明的再一个目的是提供新的有价值的式II’中间体：

其中X₁和X₂之一是MeSO₂且另一个是溴或氟和X₃是氢或卤素。

为了确定药物到达了其在气道内的作用部位，优选地将活性成分粉末的粒度减小，例如通过微粉化。因此，本发明的另一个目的是提供任选在合适载体或稀释剂中可吸入药物制剂，含有式I化合物，其粒度优选约100％小于10μm，更优选约95％的小于5.0μm。活性成分的量优选是约0.1至100％(w/v)，更优选约1-50％，基于制剂总重量计。

所述化合物的有效剂量根据个体、疾病的严重性和阶段而改变。对于成年男性，有效剂量似乎是由约500μg至约5mg/天，优选1-2mg/天。

本发明的化合物可以单独给予患者，或与一种或多种其它活性成分和/或适当药学上适宜的添加剂和/或赋形剂联合给药。这些主要包括适用于肺部给药的组合物的载体，任选地加入增溶剂、缓冲剂、稳定剂、矫味剂、着色剂和/或防腐剂。

适当固体载体的实例是糖粒，例如具有大于活性物质的粒度，优选5-100μm的乳糖。还可以采用气溶胶载体，尤其是非-含氯氟烃-基的载体，例如含HFA(氢氟烷)基的气溶胶。含水载体的应用也是可行的。然而优选干燥吸入制剂。

制剂可以利用常规传送技术给药。可以将吸入干粉包装在例如硬明胶胶囊中或泡罩包装内，以便以单剂量单位或直接以干粉吸入器内，例如多剂量装置给药。气溶胶可以由加压式计量剂量的吸入器(PMDI)给药并且含水混悬液由喷雾器给药，

实施例

实施例1

3-{[3-氟-4-(甲基磺酰基)-苯基]亚甲基}-2，4-戊二酮3-氟-4-甲基磺酰基苯甲醛

90℃和搅拌下，向在20mlDMSO中含有0.5g 3，4-二氟苯甲醛的溶液中加入0.71g的甲烷亚磺酸钠盐。将该溶液在90℃下搅拌6小时，随后倾入水中。加入碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取产物。将萃取液真空中蒸发至干。残余物用2-丙醇研制，产量：0.93g。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：3.52(s，3H，CH₃)，7.98-8.13(m，3H，Ar)，10.22(d，1H，CHO)

3-{[3-氟-4-(甲基磺酰基)-苯基]亚甲基}-2，4-戊二酮

20℃和搅拌下，向在20mlDMF中含有0.93g 3-氟-4-甲基磺酰基苯甲醛、0.05ml哌啶和0.02ml甲酸的溶液中加入1.04ml 2，4-戊二酮。将该溶液在20℃下搅拌过夜，随后倾入水中。加入碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取产物。将萃取液真空中蒸发至干。残余物由甲醇结晶，产量：0.48g(30％)。mp.140-143℃.¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：2.28(s，3H，CH₃)，2.50(s，3H，CH₃)，3.36(s，3H，CH₃)，7.47(m，1H，Ar)，7.93(m，2H，Ar)，7.76(s，1H，CH)

实施例2

3-{[3-氯-4-(甲基磺酰基)-苯基]亚甲基}-2，4-戊二酮

3-氯-4-甲基磺酰基苯甲醛

90℃和搅拌下，向在45mlDMSO中含有1.0g 4-氯苯甲醛的溶液中加入1.93g的甲烷亚磺酸钠盐。将该溶液在90℃下搅拌6小时，随后倾入水中。加入碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取产物。将萃取液真空中蒸发至干。残余物用2-丙醇研制，产量：1.06g。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：3.45(s，3H，CH₃)，8.09-8.27(m，3H，Ar)，10.01(d，1H，CHO)

3-{[3-氯-4-(甲基磺酰基)-苯基]亚甲基}-2，4-戊二酮

20℃和搅拌下，向在20mlDMF中含有1.42g 3-氯-4-甲基磺酰基苯甲醛、0.05ml哌啶和0.02ml甲酸的溶液中加入1.50ml 2，4-戊二酮。将该溶液在20℃下搅拌过夜，随后倾入水中。加入碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取产物。分离油状残余物并由甲醇结晶，产量：0.24g(10％)。mp.140-142℃.¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：2.28(s，3H，CH₃)，2.50(s，3H，CH₃)，3.40(s，3H，CH₃)，7.60(m，1H，Ar)，7.80(m，1H，Ar)，7.77(s，1H，CH)，8.1(m，1H，Ar)

实施例3

3-{[3-溴-4-(甲基磺酰基)-苯基]亚甲基}-2，4-戊二酮

3-溴-4-甲基磺酰基苯甲醛

90℃和搅拌下，向在20mlDMSO中含有0.5g 3-溴-4-氟苯甲醛的溶液中加入0.49g的甲烷亚磺酸钠盐。将该溶液在90℃下搅拌6小时，随后倾入水中。加入碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取产物。将萃取液真空中蒸发至干。残余物用2-丙醇研制，产量：0.69g。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：3.52(s，3H，CH₃)，8.10-8.47(m，3H，Ar)，10.01(d，H，CHO)

3-{[3-溴-4-(甲基磺酰基)-苯基]亚甲基}-2，4-戊二酮

20℃和搅拌下，向在20mlDMF中含有0.68g 3-溴-4-甲基磺酰基苯甲醛、0.03ml哌啶和0.02ml甲酸的溶液中加入0.59ml 2，4-戊二酮。将该溶液在20℃下搅拌过夜，随后倾入水中。加入碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤并且在真空中蒸发至干。残余物由甲醇结晶，产量：0.18g(20％)。

mp 135-139℃.¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：2.28(s，3H，CH₃)，2.50(s，3H，CH₃)，3.36(s，3H，CH₃)，7.60(d，1H，Ar)，7.99(d，1H，Ar)，8.12(d，1H，Ar)7.71(s，1H，CH)

实施例4

3-{[3，5-二氯-4-(甲基磺酰基)-苯基]亚甲基}-2，4-戊二酮

3，5-二氯-4-[(羧甲基)硫基]苯甲酸乙酯

将4-氨基-3，5-二氯苯甲酸乙酯(17.7g)溶解在乙酸(75ml)和二氯甲烷(75ml)的混合液中并且随后加入甲磺酸(22ml)。在使温度保持在0-5℃下向该溶液中加入亚硝酸3-甲基丁基酯(10ml)。30分钟后，在0-5℃下加入巯基乙酸(38ml)。随后通过蒸馏除去部分二氯甲烷，当混合物的内部温度达到80℃时停止蒸馏。令混合物冷却，真空下蒸发除去剩余的溶剂。加入甲苯(300ml)、水(200ml)和盐酸(6M，80ml)。分离有机相，用已经盐酸(6M，50ml)酸化的碳酸氢钠溶液(1M，200ml)萃取。用经干燥(硫酸钠)的甲苯萃取该产物并且蒸发至干(产量5.1g)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)d＝1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，3.74(s，2H)，4.34(q，J＝7.0Hz，2H)，7.97(s，2H)，12.5(b，1H).

3，5-二氯-4-[(羧甲基)磺酰基]苯甲酸乙酯

将3，5-二氯-4-((羧甲基)硫基)苯甲酸乙酯(5.1g)溶解在碳酸氢钠溶液(1M，50ml)。随后在20-30℃下缓慢加入高锰酸钾(0.33M，存在于0.42M乙酸，150ml)(直至高锰酸盐的颜色不变为止)。在20-30℃下搅拌1小时后，用饱和焦亚硫酸钠溶液将残余的高锰酸盐脱色。过滤该混合物并且用盐酸(6M)酸化，产物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸钠干燥并且蒸发至干(产量3.1g)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)d＝1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，4.75(s，2H)，8.06(s，2H)，12.8(b，1H).

3，5-二氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酸乙酯

将3，5-二氯-4-((羧甲基)磺酰基)苯甲酸乙酯(3.1g)与甲苯(100ml)和吡啶(1.0ml9混合，将该混合物回流30分钟并且随后蒸发至干(产量2.6g)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)d＝1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，3.51(s，3H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，8.05(s，2H).

3，5-二氯-4-(甲基磺酰基)苯甲醇

在0-5℃和氮气下，向存在于四氢呋喃(50ml)中的3，5-二氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酸乙酯(2.6g)的溶液中加入三乙基硼氢化锂(1M，存在于四氢呋喃中，24ml)。将该混合物搅拌30分钟并且随后加入水，真空下蒸发四氢呋喃。加入甲苯(100ml)和水(30ml)，随后在10-20℃下加入过氧化氢(水中30％，20ml)。30分钟后，通过加入乙酸乙酯(100ml)溶解分开的固体。分离有机相并且用饱和焦亚硫酸钠溶液(25ml)洗涤，随后用碳酸氢钠溶液(1M，25ml)并且随后硫酸钠干燥，蒸发至干(产量1.8g)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)d＝3.43(s，3H)，4.57(s，2H)，5.6(b，1H)，7.59(s，2H).

3，5-二氯-4-(甲基磺酰基)苯甲醛

将3，5-二氯-4-(甲基磺酰基)苯甲醇(1.7g)溶解在二氯甲烷(35ml)中，随后加入活性氧化锰(IV)(7.0g)，在22-28℃下将该混合物搅拌25分钟。通过过滤除去固体，将滤液蒸发至干(产量1.5g)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)d＝3.53(s，3H)，8.12(s，2H)，10.02(s，1H).

3-{[3，5-二氯-4-(甲基磺酰基)苯基]亚甲基}-2，4-戊二酮

将3，5-二氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酸(1.5g)、2-丙醇(20ml)、2，4-戊二酮(1.6ml)、甲酸(44ml)和哌啶(114ml)混合并且在22-25℃下搅拌63小时。过滤该产物，用2-丙醇洗涤并且干燥(产量1.0g，熔点：134-6℃)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)d＝2.29(s，3H)，2.46(s，3H)，3.48(s，3H)，7.67(s，2H)，7.71(s，1H).

实施例5

3-{[4-氯-3-(甲基磺酰基)-苯基]亚甲基}-2，4-戊二酮

4-氯-3-[(羧甲基)磺酰基]苯甲酸甲酯

将4-氯-3-氨基苯甲酸甲酯(7.0g)悬浮在盐酸(1M，85ml)和水(170ml)的混合液中。在0-5℃下将亚硝酸钠(2.59g)在水(40ml)中的溶液缓慢加入该混悬液。0-5℃下搅拌40分钟后，加入固体脲(3.8g)并且通过搅拌溶解。5分钟后，加入含在水(85ml)中的乙酸钠(12.7g)和巯基乙酸(13.0ml)的冷溶液。加入乙酸乙酯(300ml)，随后将溶液回流60分钟。将该混合物冷却，加入乙酸乙酯(100ml)和盐酸(6M，50m l)。分离有机相并且将其中产物萃取至碳酸氢钠溶液(1M，200ml)。用6M盐酸酸化该溶液，随后用乙酸乙酯(200ml)萃取。该乙酸乙酯萃取液用硫酸钠干燥，蒸发至干，达到纯的4-氯-3-((羧甲基)硫代)苯甲酸甲酯(15.5g)。该中间体与碳酸氢钠溶液(1M，160ml)混合，随后20-30℃下缓慢加入高锰酸钾溶液(0.33M，存在于0.42M的乙酸中，750ml)(直至高锰酸盐的颜色不变为止)。在20-30℃下搅拌2小时后，用饱和焦亚硫酸钠溶液将剩余高锰酸钾脱色。将该混合物过滤并且用盐酸(6M)酸化滤液，用乙酸乙酯萃取产物。萃取液用硫酸钠干燥并且蒸发至干(产量3.5g)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)d＝3.93(s，3H)，4.70(s，2H)，7.93(d，J＝11,1Hz，1H)，8.26(dd，J＝11.1Hz，2.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.8Hz，1H)，12.5(b，1H)

4-氯-3-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯

将4-氯-3-((羧甲基)磺酰基)苯甲酸甲酯(5.6g)与吡啶(10ml)混合并且将该混合物回流30分钟，随后冷却至室温。通过加入水(30ml)沉淀出产物。过滤该沉淀，用水洗涤并且干燥(产量2.5g)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)d＝3.43(s，3H)，3.92(s，3H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.2Hz，2.2Hz，1H)，8.53(d，J＝2.2Hz，1H).

4-氯-3-(甲基磺酰基)苄醇

在0-5℃和氮气下，向存在于四氢呋喃(50ml)中的4-氯-3-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(2.4g)的溶液中加入三乙基硼氢化锂(1M，存在于四氢呋喃中，24ml)。将该混合物搅拌30分钟并且随后加入另外的三乙基硼氢化锂(1M，存在于四氢呋喃中，5ml)，将该混合物搅拌60分钟。加入水(2ml)并且在真空下蒸发四氢呋喃。加入甲苯(100ml)和水(30ml)，随后在10-20℃下加入过氧化氢(水中30％，20ml)。30分钟后，分离有机相并且用碳酸氢钾溶液(1M)洗涤，用硫酸钠干燥并且蒸发至干(产量1.2g)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)d＝3.36(s，3H)，4.59(d，J＝5.7Hz，2H)，5.52(t，J＝5.7Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.2Hz，2.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，8.03(d，J＝2.1Hz，1H).

4-氯-3-(甲基磺酰基)苯甲醛

将4-氯-3-(甲基磺酰基)苄醇(1.0g)溶解在二氯甲烷(20ml)中，随后加入活性氧化锰(IV)(4.2g)，在22-28℃下将该混合物搅拌15分钟。通过过滤除去固体，将滤液蒸发至干(产量0.76g)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)d＝3.44(s，3H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.2Hz，2.2Hz，1H)，8.53(d，J＝2.2Hz，1H)，10.12(s，1H).

3-{[4-氯-3-(甲基磺酰基)苯基]亚甲基}-2，4-戊二酮

将4-氯-3-(甲基磺酰基)苯甲醛(760mg)、2-丙醇(10ml)、2，4-戊二酮(0.8ml)、甲酸(22ml)和哌啶(57ml)混合并且在22-25℃下搅拌20小时。过滤该产物，用2-丙醇洗涤并且干燥。通过由甲苯结晶纯化该化合物(15ml，产量790mg，熔点：170-2℃)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)d＝2.27(s，3H)，2.47(s，3H)，3.40(s，3H)，7.72(dd，J＝8.3Hz，2.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.19(d，J＝2.2Hz，1H).

试验

血小板活化因子(PAF)诱发的气道嗜曙红细胞增多

利用血小板活化因子(PAF)诱发的气道嗜曙红细胞增多模型来评估本发明化合物的作用。布地萘德作为参比化合物试验，该化合物是一种广泛应用在治疗人体哮喘中的吸入皮质类固醇。

PAF诱发的嗜曙红细胞在豚鼠肺内蓄积是一个广泛用作人体哮喘的动物模型。呼吸道的严重是支气管哮喘的特征，它与嗜曙红细胞和淋巴细胞在呼吸道壁和腔内的蓄积有关。在豚鼠中，通过局部将血小板活化因子给药在气道中可以诱发嗜曙红细胞增多。一种嗜曙红细胞生长因子和激活剂IL-5是PAF-诱导嗜曙红细胞增多的重要介质(Whelan C.J.《炎症研究》(Inflamm.Res.)45：166-170，1996)。糖皮质类固醇抑制豚鼠中的PAF嗜曙红细胞增多，且认为该作用源自抑制IL-5的生成。

通过将试验化合物100μl/分钟的速率输注到气道中5分钟来进行该试验。1小时后，通过在5分钟内100μl/分钟的速率输注使豚鼠气管内暴露在2.5μgPAF下。PAF后24小时，用盐水灌洗肺并且将支气管泡灌洗液中的嗜曙红细胞数量计数。

本发明通过实验对3-[(4-甲基磺酰基苯基)亚甲基]-2，4-戊二酮(试验化合物OR 1384)和参比化合物布地萘德对PAF诱发的嗜曙红细胞蓄积的作用进行了对比。并且采用3-[(3-氯-4-甲基磺酰基苯基)亚甲基]-2，4-戊二酮(试验化合物OR 1958)得到了相应结果。根据这些结果，本发明的化合物以剂量依赖方式将嗜曙红细胞蓄积降低至载体水平，这表明完全抑制了气道嗜曙红细胞增多。

局部刺激作用

进行若干试验来比较本发明化合物3-[(3-氯-4-甲基磺酰基苯基)亚甲基]-2，4-戊二酮和3-[(4-甲基磺酰基苯基)亚甲基]-2，4-戊二酮和OR-1364的局部刺激作用。本发明的化合物可以作为气溶胶给药或作为粉末气管内给予豚鼠，剂量到3mg/kg时无任何刺激迹象。相反，当OR 1364作为气溶胶(1mg/ml/15分钟)给药时，呼吸率明显降低，这表明该化合物引起感觉刺激。此外，在兔中，通过向耳括静脉静脉内施用8mg的化合物可以研究静脉刺激性。本发明的化合物无刺激作用，OR 1364诱发明显刺激。因此，20％(w/w)乳剂形式的OR 1364在兔子皮肤上诱发目视的和组织学的刺激，而本发明的化合物无影响。所以，可以推断，本发明的化合物不引起局部刺激，而刺激作用是在气道内局部应用OR 1364的障碍。

干粉吸入制剂

组分量/1kg

活性成分* 26.25g

乳糖(450目) 194.75g

乳糖(325目) 779.00g

3-[(3-氯-4-甲基磺酰基苯基)亚甲基]-2，4-戊二酮

将微粉化活性成分与惰性载体，乳糖在三步中混合。将乳糖(450目)和部分乳糖(325目)和活性成分加入搅拌器中并且混合直至粉末混合物均匀。将分级乳糖和活性成分的混合物筛分。过筛粉末混合物减少了颗粒簇的存在数量。此后，向搅拌器中加入部分乳糖(325目)并且进一步混合。第三，将剩余的乳糖(325目)加入并且混合直至粉末再次均匀。将制备的吸入粉末混合物包装在多剂量粉末吸入装置中。

Claims

1.通式I’的化合物在制备用于预防或治疗呼吸疾病的药物中的应用：

其中X₁和X₂之一是MeSO₂并且另一个是氢或卤素而X₃是氢或卤素。

2.权利要求1的应用，其中所述疾病是哮喘。

3.权利要求1的应用，其中所述疾病是甾类药物抗性的哮喘。

4.权利要求1的应用，其中所述疾病是急性呼吸窘迫综合征。

5.权利要求1的应用，其中所述疾病是慢性阻塞性肺病。

6.权利要求1的应用，其中该化合物是3-[(4-甲基磺酰基苯基)亚甲基]-2，4-戊二酮。

7.权利要求1的应用，其中该化合物是3-[(3-氯-4-甲基磺酰基苯基)亚甲基]-2，4-戊二酮。