CN1850841A - 5α－雄甾烷－17－酮－3β醇酯及其制备方法和用途 - Google Patents

5α－雄甾烷－17－酮－3β醇酯及其制备方法和用途 Download PDF

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CN1850841A CN 200610019122 CN200610019122A CN1850841A CN 1850841 A CN1850841 A CN 1850841A CN 200610019122 CN200610019122 CN 200610019122 CN 200610019122 A CN200610019122 A CN 200610019122A CN 1850841 A CN1850841 A CN 1850841A
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李宗桃
曾晓波
贺贤然
廖清江
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Wuhan University WHU
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Abstract

本发明涉及具有PPARα/β/γ三重激动剂活性的5α－雄甾烷－17－酮－3β醇酯及其制备方法和用途，其结构式为：(见图)上述5α－雄甾烷－17－酮－3β醇酯的制法：将取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与3β－羟基－5α－雄甾烷－17－酮在溶剂吡啶中进行酯化反应，反应温度为－7℃～10℃，反应时间为15分钟～30分钟，得到具有PPARα/β/γ三重激动剂活性的甾类化合物；取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与3β－羟基－5α－雄甾烷－17－酮的用量比为1.2mol∶1mol～1.8mol∶1mol。本发明方法具有操作简单，产率较高，产品纯度高等特点。本发明制得的上述甾类化合物作为治疗2型糖尿病的药物用于临床。

Description

5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及具有PPARα/β/γ三重激动剂活性的5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯及其制备方法和用途，属有机化学领域。
背景技术
糖尿病已成为严重危害人类健康的第三大疾病，现有糖尿病药副作用大、临床疗效不理想，需研发新的糖尿病药物。占糖尿病发病率90％以上的2型糖尿病的主要病因是胰岛素抵抗，胰岛素增敏剂可以降低机体对胰岛素的拮抗性，使胰岛素发挥正常作用。分子药理学研究及安全有效性评价的结果表明过氧化物酶体增生体激活受体PPARs活性差是糖尿病的关键病因，PPARα/β/γ三重激动剂是理想的2型糖尿病治疗药。
PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物(TZDs)已成为治疗糖尿病的药物，可以增强病人体内的胰岛素敏感性，但临床疗效总的来看并非理想，现有其它抗糖尿病药副作用也明显，需要进一步研究各种可能作为治疗糖尿病的新的化合物。尽管PPARγ激动剂在临床上对2型糖尿病效果明显，但人们发现PPARγ选择性激动剂会导致肥胖、水肿等不良副作用，而PPARα选择性激动剂能用于降血脂，恰好可减少该类副作用，因此PPARα/γ双重激动剂比PPARγ激动剂会有更好的安全有效性。
PPARβ激动剂也能降低PPARγ激动剂产生的不良反应，如水肿等，同时，加入PPARβ激动剂后，由于允许(permissive action)作用，使用1/10～1/3原用量的PPARγ激动剂就可以达到相同的胰岛素增敏作用。
发明内容
本发明的目的就是提供5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯及其制备方法和用途，所述方法操作简单，产率较高，产品纯度高，得到的5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯具有PPARα/β/γ三重激动剂活性。
为实现上述目的本发明所采取的技术方案是：
5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯，其结构式为：
Figure A20061001912200031
式中R选自：
Figure A20061001912200041
本发明还提供了上述5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯的制备方法：将取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与3β-5α-雄甾烷-17-酮在溶剂吡啶中进行酯化反应，反应温度为-7℃～10℃，反应时间为15分钟～30分钟，得到5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯；取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与3β-5α-雄甾烷-17-酮的用量比为1.2mol∶1mol～1.8mol∶1mol。
取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯由下法制得，取代苯氧乙酸或取代烟酸与过量的二氯亚砜回流反应2～2.5小时，得到取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯。
本发明采用的方法，具有操作简单，产率较高，产品纯度高等特点。
以上10种化合物，其结构经红外光谱，核磁共振氢谱、质谱和元素分析证实。
本发明制得的具有PPARα/β/γ三重激动剂活性的5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用。
采用本发明所达到的有益效果：
本发明所得的化合物是首次合成的一种具有PPARα/β/γ三重受体激动剂活性的甾类衍生物，通过安全有效性评价可以发现具有PPARα/β/γ三重激动活性的先导化合物或者作为其他用途。
本发明合成的含有3β-5α-雄甾烷-17-酮甾体结构的PPARα/β/γ三重激动剂，从某一角度讲恰好是模拟了肽类激动剂的原理，因此本发明的治疗糖尿病的甾体缀合物实际上是作用于PPARα/β/γ的肽模拟物，因而用于治疗2型糖尿病有较好的安全性和有效性。本发明根据允许原理、孪药原理、拼合原理，将甾体结构作为优良的药动团和药效团与苯氧乙酸、烟酸等基本结构拼合起来、优势互补，形成药代动力学性质优良，选择性更好、药效更强、副作用更少的PPARα/β/γ三重激动剂。苯氧乙酸、烟酸由于其亲脂性差，进入细胞核需要维持较高的细胞外浓度，从而造成药物的副作用，甾体结构改造后失去其不需要的雄性活性，而保留其优良的药代动力学性质和药效，把缀合的苯氧乙酸或烟酸药效团高效率地输送到靶标，从而可以减少药物的有效剂量，使药物的安全性大大提高。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明：
实施例一：
3β-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]-5α-雄甾烷-17-酮(1)的合成
Figure A20061001912200051
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-丙酸(11)(10.8g，0.05mol)后升温回流2.5h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得粗品2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-丙酰氯(12)，在150℃下减压蒸馏得无色液体12(9.63g，收率77％)。
取3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃，然后滴加化合物12(3.5g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-7～0℃下反应30分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(2×50ml)洗涤后浓缩至干得固体(5.60g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得1(3.6g，收率69％)，mp136～137℃。IR(KBr)vmax(cm-1)：1746(vC＝O)，1732(vC＝O)，1488(vC＝C)，1232(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.32(2H，d，J＝8.7，苯环氧间位氢)，6.80(2H，d，苯环氧邻位氢)，4.68(2H，s、m，O-CH2-C＝O)，4.68(1H，m，H-3α)，2.37(1H，dd，J16a，16b＝18.9，J16a，15＝8.4，16a)，1.98(1H，dd，J16b，15＝9.9，H-16b)，1.51(6H，s，2个边链CH3)0.78(3H，s，CH3-18)，0.77(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)：486(M)+，509(M+Na)+。元素分析(C27H35IO4)实测值％(计算值％)：，C71.38(71.51)，H8.36(8.07)，O13.01(13.14)。
实施例二：
3β-苯氧乙酰氧基-5α-雄甾烷-17-酮(2)的合成
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加入苯氧乙酸(14)(7.64g，0.05mol)后升温回流2.5h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得粗品苯氧乙酰氯(15)(8.7g)，在140℃下减压蒸馏得无色液体15(7.5g，收率88％)。
取3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰盐浴中冷却至0℃，然后滴加化合物15(2.60g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在0℃以下。滴加完以后在0～10℃下反应15分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(2×50ml)洗涤后浓缩至干得固体(4.10g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得2(2.78g，收率63％)，mp120～121℃。IR(KBr)vmax(cm-1)：1758(vC＝O)，1736(vC＝O)，1601(vC＝C)，1210(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.28(2H，m，苯环间位氢)，6.95(1H，m，苯环对位氢)，6.90(2H，m，苯环邻位氢)，4.72(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.67(1H，m，H-3α)，2.37(1H，dd，J16a，16b＝19.2，J16a，15＝8.7，16a)，1.97(1H，dd，J16b，15＝9.6，H-16b)，0.80(3H，s，CH3-18)，0.78(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)：424(M)+，447(M+Na)+。元素分析(C27H36O4)实测值％(计算值％)：，C76.26(76.38)，H8.32(8.55)，O14.96(15.07)。
实施例三：
3β-对氯苯氧乙酰氧基-5α-雄甾烷-17-酮(3)的合成
Figure A20061001912200062
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加入对氯苯氧乙酸(16)(9.38g，0.05mol)后升温回流2.5h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得粗品对氯苯氧乙酰氯(17)，在140℃下减压蒸馏得无色液体化合物17(10.10g，收率97％)，mp26℃。
取3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰盐浴中冷却至-10℃，然后滴加化合物17(3.10g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-10℃以下。滴加完以后在-10～0℃下反应15分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(2×50ml)洗涤后浓缩至干得固体(4.50g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得到化合物3(3.01g，收率78.3％)，mp135～136℃。IR(KBr)vmax(cm-1)：1755(vC＝O)，1731(vC＝O)，1495(vC＝C)，1215(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.31(2H，m，苯环氧间位氢)，6.94(2H，m，苯环氧邻位氢)，4.73(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.68(1H，m，H-3α)，2.38(1H，dd，J16a，16b＝18.9，J16a，15＝8.7，16a)，1.98(1H，dd，J16b，15＝9.3，H-16b)，0.80(3H，s，CH3-18)，0.78(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)：458(M)+，481(M+Na)+。元素分析(C27H35ClO4)实测值％(计算值％)：，C70.41(70.65)，H8.32(8.68)，O14.72(14.38)。
实施例四：
3β-对溴苯氧乙酰氧基-5α-雄甾烷-17-酮(4)的合成
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加入对溴苯氧乙酸(18)(11.6g，0.05mol)后升温回流2h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得粗品，在185℃下减压蒸馏得淡黄色液体化合物对溴苯氧乙酰氯(19)(9.42g，收率75％)，mp12℃。
取3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃，然后滴加化合物19(3.75g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-10～0℃下反应15分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(2×50ml)洗涤后浓缩至干得固体(5.10g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得化合物4(3.43g，收率68％)，mp141～142℃。IR(KBr)vmax(cm-1)：1755(vC=O)，1728(vC＝O)，1491(vC＝C)，1215(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.44(2H，d，J＝9，苯环氧间位氢)，6.88(2H，d，苯环氧邻位氢)，4.74(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.68(1H，m，H-3α)，2.40(1H，dd，J16a，16b＝18.7，J16a，15＝9.42，16a)，2.00(1H，dd，J16b，15＝8.4，H-16b)，0.80(3H，s，CH3-18)，0.78(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)：502(M)+，504(M+2)+。元素分析(C27H35BrO4)实测值％(计算值％)：，C64.21(64.41)，H7.28(7.01)，O12.58(12.71)。
实施例五：
3β-对碘苯氧乙酰氧基-5α-雄甾烷-17-酮(5)的合成
Figure A20061001912200081
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加入对碘苯氧乙酸(20)(14.0g，0.05mol)后升温回流2.5h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得淡黄色对碘苯氧乙酰氯液体(21)(12.6g，收率85％)。
取3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃，然后滴加化合物21(4.40g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-10～0℃下反应15分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(2×50ml)洗涤后浓缩至干得固体(5.20g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得化合物5(3.69g，收率67％)，mp153～154℃。IR(KBr)vmax(cm-1)：1757(vC＝O)，1726(vC＝O)，1487(vC＝C)，1213(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.58(2H，d，J＝8.9，苯环氧间位氢)，6.876(2H，d，苯环氧邻位氢)，4.73(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.68(1H，m，H-3α)，2.40(1H，dd，J16a，16b＝18.3，J16a，15＝8.1，16a)，1.98(1H，dd，J16b，15＝9.6，H-16b)，0.80(3H，s，CH3-18)，0.78(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)：550(M)+，551(M+H)+，573(M+Na)+。元素分析(C27H35IO4)实测值％(计算值％)：，C57.98(58.21)，H6.76(6.41)，O11.62(11.93)。
实施例六：
3β-(2，4-二氯苯氧乙酰氧基)-5α-雄甾烷-17-酮(6)的合成
Figure A20061001912200091
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加入2，4-二氯苯氧乙酸(22)(11.1g，0.05mol)后升温回流2.5h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得粗品，在145℃下减压蒸馏得无色液体2，4-二氯苯氧乙酰氯(23)(11.9g，收率100％)，mp18-19℃。
取3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃，然后滴加化合物23(3.59g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-10～0℃下反应15分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(2×50ml)洗涤后浓缩至干得固体(5.86g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得化合物6(2.41g，收率48％)，mp138～139℃。IR(KBr)vmax(cm-1)：1757(vC＝O)，1726(vC＝O)，1487(vC＝C)，1213(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.58(1H，dd，J3，5＝2.4，苯环3位氢)，7.34(1H，dd，J6，5＝9，苯环5位氢)，7.07(1H，d，苯环6位氢)，4.89(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.68(1H，m，H-3α)，2.37(1H，dd，J16a，16b＝18.9，J16a，15＝8.7，16a)，1.98(1H，dd，J16b，15＝9.3，H-16b)，0.80(3H，s，CH3-18)，0.78(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)：492(M)+，515(M+Na)+。元素分析(C27H34ICl2O4)实测值％(计算值％)：，C65.48(65.72)，H6.91(6.94)，O12.72(12.97)。
实施例七：
3β-(2-氯苯氧乙酰氧基)-5α-雄甾烷-17-酮(7)的合成
Figure A20061001912200101
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加入2-氯苯氧乙酸(24)(9.39g，0.05mol)后升温回流2.5h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得得粗品，在155℃下减压蒸馏得无色液体2-氯苯氧乙酰氯(25)(9.19g，收率89％)。
取3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃，然后滴加化合物25(3.59g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-10～0℃下反应15分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(2×50ml)洗涤后浓缩至干得油状物(5.76g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得化合物7(2.13g，收率46％)，mp120～121℃。IR(KBr)vmax(cm-1)：1758(vC＝O)，1733(vC＝O)，1484(vC＝C)，1204(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.43(1H，m，苯环3位氢)，7.28(1H，m，苯环5位氢)，7.01(1H，m，苯环4位氢)，6.97(1H，m，苯环6位氢)，4.87(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.68(1H，m，H-3α)，2.37(1H，dd，J16a，16b＝18.6，J16a，15＝8.6，16a)，1.98(1H，dd，J16b，15＝9.2，H-16b)，0.80(3H，s，CH3-18)，0.78(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)：458(M)+，481(M+Na)+。元素分析(C27H35IClO4)实测值％(计算值％)：，C70.33(70.65)，H7.35(7.69)，O13.72(13.94)。
实施例八：
3β-(β-萘氧乙酰氧基)-5α-雄甾烷-17-酮(8)的合成
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加β-萘氧乙酸(24)(10.1g，0.05mol)升温回流2.5h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得得β-萘氧乙酰氯(25)(10.0g，收率90％)，mp45～47℃。
取3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃，然后滴加化合物25(3.30g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在10℃下反应30分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(2×50ml)洗涤后浓缩至干得油状物(4.18g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得化合物8(1.6g，收率33.7％)，mp120～121℃。IR(KBr)vmax(cm-1)：1746(vC＝O)，1725(vC＝O)，1470(vC＝C)，1247(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.15-7.83(7H，m，萘环氢)，4.84(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.70(1H，m，H-3α)，2.35(1H，dd，J16a，16b＝19，J16a，15＝8.7，16a)，1.95(1H，dd，J16b，15＝9.9，H-16b)，0.78(3H，s，CH3-18)，0.75(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)：474(M)+，497(M+Na)+。元素分析(C31H38O4)实测值％(计算值％)：，C78.23(78.45)，H7.85(8.07)，O13.74(13.48)。
实施例九：
3β-(2-氯烟酰氧基)-5α-雄甾烷-17-酮(9)的合成
Figure A20061001912200112
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加2-氯烟酸(28)(7.85g，0.05mol)升温回流2.5h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得得粗品，在100℃下减压蒸馏得无色液体2-氯烟酰氯(29)(7.8g，收率88％)，mp38～39℃。
取3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃，然后滴加化合物29(2.64g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-7～0℃下反应20分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品用氯仿(100ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(2×50ml)洗涤后浓缩至干得(3.84g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(0∶1)重结晶得化合物9(2.74g，收率63.7％)，mp216～217℃。IR(KBr)vmax(cm-1)：1737(vC＝O)，1732(vC＝O)，1555(vC＝C)，1277(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.58(1H，d，J5，6＝3，烟酸环6位氢)，8.22(1H，d，J5，4＝7.8，烟酸环4位氢)，7.56(1H，dd，烟酸环5位氢)，4.88(1H，m，H-3α)，2.35(1H，dd，J16a，16b＝19.8，J16a，15＝9.6，16a)，1.99(1H，dd，J16b，15＝9.3，H-16b)，0.85(3H，s，CH3-18)，0.79(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)：497(M+H)+。元素分析(C25H32ClNO3)实测值％(计算值％)：，C69.96(69.83)，H7.39(7.50)，N3.23(3.62)，O11.26(11.16)。
实施例十：
3β-(5-溴烟酰氧基)-5α-雄甾烷-17-酮(10)的合成
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加5-溴烟酸(30)(10.1g，0.05mol)升温回流2h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得得粗品，在130℃下减压蒸馏得无色液体5-溴烟酰氯(31)(8.5g，收率77％)，mp70～71℃。
取3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃，然后加入化合物31(3.3g，15mmol)、在加入过程中控制反应液的温度在-7℃以下。加完以后在-7～0℃下反应20分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品用氯仿(100ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(2×50ml)洗涤后浓缩至干得(4.26g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(0∶1)重结晶得化合物10(3.2g，收率68％)，mp261～262℃。IR(KBr)vmax(cm-1)：1734(vC＝O)，1715(vC＝O)，1423(vC＝C)，1280(vC-O)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.10(1H，s，烟酸环2位氢)，8.82(1H，d，J＝1.5，烟酸环6位氢)，8.40(1H，，s，烟酸环4位氢)，4.97(1H，m，H-3α)，2.44(1H，dd，J16a，16b＝18.9，J16a，15＝8.7，16a)，2.06(1H，dd，J16b，15＝9.6，H-16b)，0.91(3H，s，CH3-18)，0.87(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)：474(M)+。元素分析(C25H32BrNO3)实测值％(计算值％)：，C63.54(63.29)，H6.39(6.80)，N2.69(2.95)，O9.88(10.12)。

Claims (4)

1. 5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯，其结构式为：
Figure A2006100191220002C1
    式中R选自：
2.权利要求1所述的5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯的制备方法，其特征是：将取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮在溶剂吡啶中进行酯化反应，反应温度为-7℃～10℃，反应时间为15分钟～30分钟，得到5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯；取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮的用量比为1.2mol∶1mol～1.8mol∶1mol。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯由下法制得，取代苯氧乙酸或取代烟酸与过量的二氯亚砜回流反应2～2.5小时，得到取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯。
4.权利要求1所述5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用。
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