CN1850840A - 2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮-17醇酯及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有PPARα/β/γ三重激动剂活性的2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮-17醇酯,其结构式为:(见图)上述甾类化合物的制法:取A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯溶于含间氯过氧苯甲酸的氯仿溶液中,室温下反应12~48h制得,A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯与间氯过氧苯甲酸的物质的量的比为1mol∶13mol~1mol∶9mol。本发明制得的上述甾类缀合物作为治疗2型糖尿病的药物在临床中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及具有PPARα/β/γ三重激动剂活性的2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮-17醇酯及其制备方法和用途,属有机化学领域。
背景技术
糖尿病已成为严重危害人类健康的第三大疾病,现有糖尿病药副作用大、临床疗效不理想,需研发新的糖尿病药物。占糖尿病发病率90%以上的2型糖尿病的主要病因是胰岛素抵抗,胰岛素增敏剂可以降低机体对胰岛素的拮抗性,使胰岛素发挥正常作用。分子药理学研究及安全有效性评价的结果表明过氧化物酶体增生体激活受体PPARs活性差是糖尿病的关键病因,PPARα/β/γ三重激动剂是理想的2型糖尿病治疗药。
PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物(TZDs)已成为治疗糖尿病的药物,可以增强病人体内的胰岛素敏感性,但临床疗效总的来看并非理想,现有其它抗糖尿病药副作用也明显,需要进一步研究各种可能作为治疗糖尿病的新的化合物。尽管PPARγ激动剂在临床上对2型糖尿病效果明显,但人们发现PPARγ选择性激动剂会导致肥胖、水肿等不良副作用,而PPARα选择性激动剂能用于降血脂,恰好可减少该类副作用,因此PPARα/γ双重激动剂比PPARγ激动剂会有更好的安全有效性。
PPARβ激动剂也能降低PPARγ激动剂产生的不良反应,如水肿等,同时,加人PPARβ激动剂后,由于允许(permissive action)作用,使用1/10~1/3原用量的PPARγ激动剂就可以达到相同的胰岛素增敏作用。
发明内容
本发明的目的就是提供2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮-17醇酯及其制备方法和用途,所述方法操作简单,产率较高,产品纯度高,得到的2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮-17醇酯具有PPARα/β/γ三重激动剂活性。
本发明所提供的技术方案是:
2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮-17醇酯,其结构式为:
式中R选自:
本发明还提供了上述2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮-17醇酯的制备方法:取A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯溶于含间氯过氧苯甲酸的氯仿溶液中,室温下反应12~48h制得,A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯与间氯过氧苯甲酸的物质的量的比为1mol∶13mol~1mol∶9mol。
上述间氯过氧苯甲酸的氯仿溶液的浓度为0.3~0.6摩尔/升。
A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯由下法制得:将取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮在溶剂吡啶中在催化剂4-二甲氨基吡啶存在下进行酯化反应,反应温度为-7℃~10℃,反应时间为15分钟~12小时,得到A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯;取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮的用量比为1.5mol∶1mol~2mol∶1mol。
取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯由下法制得:取代苯氧乙酸或取代烟酸与过量的二氯亚砜回流反应2~2.5小时,得到取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯。
17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮由下法制得:3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮在冰醋酸中在酸性条件下与氧化剂三氧化铬反应,反应温度59~90℃,反应时间2~2.5小时,制得2,3-断-5α-雄甾烷-17-酮-2,3-双酸,其中3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮与三氧化铬的用量比为1mol∶5mol~1mol∶4mol;2,3-断-5α-雄甾烷-17-酮-2,3-双酸在甲醇中在氢氧化钠或氢氧化钾存在下经硼氢化钠还原还原制得17β-羟基-2,3-断-5α-雄甾烷-2,3-双酸,2,3-断-5α-雄甾烷-17-酮-2,3-双酸与氢氧化钠或氢氧化钾的物质的量的比是2mol∶5mol~1mol∶2mol;17β-羟基-2,3-断-5α-雄甾烷-2,3-双酸、醋酸酐及无水醋酸钠按5g∶30ml∶1.2g~5g∶20ml∶0.8g的比例混合,加热至回流4~4.5小时,制得17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮。
本发明采用的方法,具有操作简单,产品纯度高等特点。
以上8种化合物,其结构经红外光谱,核磁共振氢谱、质谱和元素分析证实。
本发明制得的2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮-17醇酯在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用。
采用本发明所达到的有益效果:
本发明所得的化合物是首次合成的一种具有PPARα/β/γ三重受体激动剂活性的2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮-17醇酯,通过安全有效性评价可以发现具有PPARα/β/γ三重激动活性的先导化合物或者作为其他用途。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明:
实施例一:
17β-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮(1)的合成
2,3-断-5α-雄甾烷-17-酮-2,3-双酸(10)的制备
取3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮(9)(20.0g,68.9mmol)加热溶于100mL冰醋酸中,滤去不溶物,搅拌下加入由三氧化铬(23g,0.318mol)、水(160mL)及浓硫酸(34mL)混合而成的氧化剂,控温62±3℃。加完后升温至65~70℃反应2h后再升温至90℃反应半小时。减压浓缩至原体积的一半,加水至原体积,再减压浓缩至原体积的一半,趁热(50~60℃)过滤,水洗至pH4.5~5.5。所得粗品在水(160mL)中加热(70~80℃),加40%的氢氧化钠溶液调pH7~8,滤去不溶物,用3N盐酸中和至pH2~3,静置,冷却结晶,过滤,干燥得化合物10(19.6g,收率85%),mp214~216℃。IR(KBr)vmax(cm-1):3424(vOH),1730(vC=O),1704(vC=O),1273(vC-O)。
17β-羟基-2,3-断-5α-雄甾烷-2,3-双酸(11)的制备
取2,3-断-5α-雄甾烷-17-酮-2,3-双酸(10)(10.0g,29.8mmol)、氢氧化钠(2.4g,59mmol)溶于160mL甲醇中,搅拌下加入硼氢化钠(5g,0.13mol),控温25℃。在25℃下反应2h后升温回流3h,减压浓缩至原体积的一半,加水至原体积再减压浓缩至原体积的一半,冷却,用4N硫酸酸化至pH2~3,滤出沉淀,水洗,抽干,烘干得化合物11(9.55g,收率95%),mp272~273℃。甲醇重结晶得白色晶体,mp 274~275℃。IR(KBr)vmax(cm-1):3315(vOH),1711(vC=O),1278(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.87(2H,s,2COOH),4.39(1H,d,J=4.75,17β-OH),3.41(1H,m,17α-H),0.73(3H,s,CH3-19),0.618(3H,s,CH3-18)。ESIMS(m/z):337[M-H]-。元素分析(C19H30O5)实测值%(计算值%):C67.49(67.43),H9.01(8.93)。
17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)的制备
取17β-羟基-2,3-断-5α-雄甾烷-2,3-双酸(11)(9g,26.6mmol)、醋酸酐(45mL)及无水醋酸钠(1.8g)混合,加热至150℃回流4h,常压蒸馏至无馏出物,减压蒸除余下的醋酸酐并降温至80℃,所得固状物溶于乙醇(50mL)中,加热至80℃加40%的氢氧化钠溶液调pH9-10,减压蒸出三分之一的乙醇,冷却结晶,过滤,溶于氯仿(60mL)后,用5%碳酸氢钠溶液洗涤(15mL×2),用蒸馏水洗至中性,减压除去氯仿得化合物12(6.53g,收率89%),mp194~196℃,石油醚-乙酸乙酯重结晶得白色晶体,mp195~196℃。IR(KBr)vmax(cm-1):3445(vOH),1727(vC=O)。
17β-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(13)的制备
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中,冰浴冷却至0℃,加入氯贝丁酸(15)(10.8g,0.050mol)后升温回流2.5h,先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得粗品氯贝丁酰氯(14),在150℃下减压蒸馏得无色液体化合物14(9.6g,收率77%)。
取17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(0.4g,1.45mmol)、氯贝丁酰氯(14)(0.7g,3.0mmol)、吡啶(5ml)和DMAP(78mg)混合后在室温下反应12h,倾于冷水(20ml)中。用乙酸乙酯(30mL×2)萃取,用饱和硫酸铜洗(10mL×2),用饱和氯化钠水洗至中性,无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后得到的粗品用乙酸乙酯重结晶得立方晶体即为化合物13(506mg,收率74%),mp160~162℃。IR(KBr)vmax(cm-1):1741(vC=O),1738(vC=O),1734(vC=O),1487(vC=C),1152(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.30(2H,苯环上氧取代基的2个间位氢,d,J=6.75Hz),6.80(2H,苯环上氧取代基的2个邻位氢,d,J=6.78Hz),4.55(1H,t,J=16.47,H-17α),1.53(3H,CH3,s,侧链甲基之一),1.52(3H,CH3,s,侧链甲基之一),0.78(3H,s,CH3-19),0.65(3H,s,CH3-18 γeffect)。ESIMS(m/z):495(M+Na)+。元素分析(C28H37ClO4)实测值%(计算值%):C70.94(71.09),H7.55(7.88)。
17β-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮(1)的制备
取17β-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(13)(0.49g,1mmol),溶于间氯过氧苯甲酸(16)(1.8g)的氯仿(25ml)溶液中,室温下反应12h,用TLC法跟踪反应,滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过量的间氯过氧苯甲酸(用淀粉KI试纸检验),减压除氯仿,用乙酸乙酯萃取(20mL×3),饱和碳酸氢钠水洗(10mL×1),饱和氯化钠水洗至中性(20mL×3),无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂,通过硅胶(10g)柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶2),减压除去部分溶剂,冷却析出针状晶体1(0.49g,收率90%),mp132~133℃。IR(KBr)vmax(cm-1):1736(vC=O),1490(vC=C),1143(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.31(2H,苯环上氧取代基的2个间位氢,d,J=8.91Hz),6.80(2H,苯环上氧取代基的2个邻位氢,d,J=8.94Hz),4.55(1H,t,J=7.44,H-17α),4.14(1H,m,J1a,1b=10.59,1b),3.94(1H,m,1a),2.39(1H,dd,J4a,4b=18.30,J4b,5=6.00,4b),2.149(1H,dd,J4a,5=6.60,4a),1.51(6H,CH3,s,侧链甲基),0.869(3H,s,CH3-19),0.643(3H,s,CH3-18 γeffect)。ESIMS(m/z):489[M+H]+,511(M+Na)+。元素分析(C28H37ClO5)实测值%(计算值%):C68.60(68.77),H7.83(7.63)。
同上述方法和操作过程,取17β-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(13)(0.49g,1mmol),溶于含间氯过氧苯甲酸(16)(1.4g)的氯仿(28ml)溶液中,室温下反应12h,按上法进行相同的后处理最后得针状晶体1(0.42g,收率77%),mp132~133℃。
同上述方法和操作过程,取17β-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(13)(0.49g,1mmol),溶于含间氯过氧苯甲酸(16)(2.0g)的氯仿(20ml)溶液中,室温下反应12h,按上法进行相同的后处理最后得针状晶体1(0.50g,收率91%),mp132~133℃。
实施例二:
17β-苯氧乙酰氧基-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮(2)的合成
17β-苯氧乙酰氧基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(19)的制备
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中,冰浴冷却至0℃,加入苯氧乙酸(17)(7.64g,0.05mol)后升温回流2.5h,先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得粗品(8.7g),在140℃下减压蒸馏得无色液体苯氧乙酰氯18(7.5g,收率88%)。
取17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g,10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰盐浴中冷却至0℃,然后滴加苯氧乙酰氯(18)(2.60g,15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在0℃以下。滴加完以后在0~10℃下反应15分钟后,TLC检查发现反应完成,倾于冷水(50ml)中,放置过夜。第二天滤出沉淀,水洗得到的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解,分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(5×50ml)洗涤后浓缩至干得固体(4.00g),再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶2,体积比,下同)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得化合物19(1.43g,收率35%),mp119~120℃。IR(KBr)vmax(cm-1):1755(vC=O),1740(vC=O),1596(vC=C),1203(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.28(2H,m,苯环间位氢),6.96(1H,m,苯环对位氢),6.91(2H,m,苯环邻位氢),4.77(2H,s,O-CH2-C=O),4.67(1H,t,J=8.2,H-17α),0.76(3H,s,CH3-19 or CH3-18),0.68(3H,s,CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z):410(M)+,433(M+Na)+。元素分析(C27H34O4)实测值%(计算值%):,C75.89(76.06),H8.62(8.35),O15.26(15.59)。
17β-苯氧乙酰氧基-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮(2)的制备
取17β-苯氧乙酰氧基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(19)(0.410g,1mmol),溶于含间氯过氧苯甲酸(16)(1.8g)的氯仿(25ml)溶液中,室温下反应12h,用TLC法跟踪反应,滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过量的间氯过氧苯甲酸(用淀粉KI试纸检验),减压除氯仿,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),饱和碳酸氢钠小心水洗至中性,饱和氯化钠水洗(20mL×3),无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂,经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶2),减压除去溶剂得油状物,用乙酸乙酯重结晶得白色晶体2(0.30g,收率70%),mp145~146℃。IR(KBr)vmax(cm-1):1747(vC=O),1597(vC=C),1200(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.26(2H,m,苯环上氧取代基的2个间位氢),6.86-6.96(3H,m,苯环上氧取代基的2个邻位氢及对位氢),4.76(2H,s,O-CH2-C=O),4.58(1H,t,J=8,H-17α),4.1(1H,d,AB,J1a,1b=10.7,H-1a),3.91(1H,d,AB,1b),2.38(1H,dd,J4a,4b=18.6,J4a,5=6.0,4a),2.14(1H,dd,J4b,5=4.8,4b),0.85(3H,s,CH3-19),0.64(3H,s,CH3-18)。FAB(m/z):427[M+H]+,449(M+Na)+。元素分析(C26H34O5)实测值%(计算值%):C73.45(73.21),H8.32(8.03),O18.58(18.75)。
同上述方法和操作过程,取17β-苯氧乙酰氧基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(19)(0.410g,1mmol),溶于含间间氯过氧苯甲酸(16)(1.4g)的氯仿(28ml)溶液中,室温下反应12h,按上法进行相同的后处理最后得白色晶体2(0.29g,收率67%),mp145~146℃。
同上述方法和操作过程,取17β-苯氧乙酰氧基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(19)(0.410g,1mmol),溶于含间氯过氧苯甲酸(16)(2.0g)的氯仿(20ml)溶液中,室温下反应12h,按上法进行相同的后处理最后得白色晶体2(0.31g,收率72%),mp145~146℃。
实施例三:
17β-(4-氯苯氧乙酰氧基)-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮(3)的合成
17β-对氯苯氧乙酰氧基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(22)的制备
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中,冰浴冷却至0℃,加入对氯苯氧乙酸(20)(9.38g,0.05mol)后升温回流2.5h,先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得粗品对氯苯氧乙酰氯(21),在140℃下减压蒸馏得无色液体化合物21(10.10g,收率97%),mp26℃。
取17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g,10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃,滴加对氯苯氧乙酰氯(21)(3.10g,15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-7~0℃下反应15分钟后,TLC检查发现反应完成,倾于冷水(50ml)中,放置过夜。第二天滤出沉淀,水洗得的粗品3用乙酸乙酯(250ml)溶解,分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(5×50ml)洗涤后浓缩至干得固体(4.1g),再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得化合物22(3.59g,收率81%),mp139~140℃。IR(KBr)vmax(cm-1):1749(vC=O),1741(vC=O),1498(vC=C),1211(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.31(2H,m,苯环间位氢),6.94(2H,m,苯环邻位氢),4.78(2H,s,O-CH2-C=O),4.61(1H,t,J=7.8,H-17α),0.77(3H,s,CH3-19 or CH3-18),0.69(3H,s,CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z):444(M)+。元素分析(C26H33ClO4)实测值%(计算值%):,C69.81(70.18),H7.62(7.47),O14.16(14.38)。
17β-(4-氯苯氧乙酰氧基)-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮(3)的制备
取17β-对氯苯氧乙酰氧基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(22)(0.445g,1mmol),溶于含化合物16(1.8g)的氯仿(25ml)溶液中,室温下反应48h,期间用TLC法跟踪反应,滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过量的间氯过氧苯甲酸(用淀粉KI试纸检验),减压除氯仿,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),饱和碳酸氢钠小心水洗至中性,饱和氯化钠水洗(20mL×3),无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂,经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶2),减压除去溶剂得0.41g油状物,用乙酸乙酯重结晶得白色晶体3(0.08g,收率17%),mp164~165℃。IR(KBr)vmax(cm-1):1746(vC=O),1736(vC=O),1491(vC=C),1203(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.31(2H,苯环上氧取代基的2个间位氢,d,J=8.4),6.92(2H,苯环上氧取代基的2个邻位氢,),4.80(2H,s,O-CH2-C=O),4.57(1H,t,J=8.4,H-17α),4.1(1H,d,J1a,1b=10.6,H-1a),3.91(1H,d,1b),2.38(1H,dd,J4a,4b=18,J4a,5=5.1,4a),2.13(1H,dd,J4b,5=6.3,4b),0.85(3H,s,CH3-19),0.65(3H,s,CH3-18)。FAB(m/z):461[M+H]+,483(M+Na)+。元素分析(C26H33ClO5)实测值%(计算值%):C67.51(67.74),H7.42(7.22),O17.52(17.35)。
同上述方法和操作过程,取17β-对氯苯氧乙酰氧基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(22)(0.445g,1mmol),溶于含化合物16(1.4g)的氯仿(28ml)溶液中,室温下反应48h,按上法进行相同的后处理最后得白色晶体3(0.073g,收率15.6%),mp164~165℃。
同上述方法和操作过程,取17β-对氯苯氧乙酰氧基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(22)(0.445g,1mmol),溶于含化合物16(2.0g)的氯仿(20ml)溶液中,室温下反应48h,按上法进行相同的后处理最后得白色晶体3(0.082g,收率17.6%),mp164~165℃。
实施例四:
17β-对溴苯氧乙酰氧基-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮(4)的合成
17β-对溴苯氧乙酰氧基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(25)的制备
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中,冰浴冷却至0℃,加入对溴苯氧乙酸(23)(11.6g,0.05mol)后升温回流2h,先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得粗品对溴苯氧乙酰氯(24),在185℃下减压蒸馏得淡黄色液体化合物24(9.42g,收率75%),mp12℃。
取17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g,10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃,滴加对溴苯氧乙酰氯(24)(3.75g,15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-7~0℃下反应15分钟后,TLC检查发现反应完成,倾于冷水(50ml)中,放置过夜。第二天滤出沉淀,水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解,分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(5×50ml)洗涤后浓缩至干得固体(4.1g),再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得25(3.23g,收率66%),mp149~150℃。IR(KBr)vmax(cm-1):1759(vC=O),1740(vC=O),1487(vC=C),1203(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.44(2H,d,J=9.3,苯环氧间位氢),6.89(2H,d,苯环氧邻位氢),4.79(2H,s,O-CH2-C=O),4.60(1H,t,J=8.4,H-17α),0.77(3H,s,CH3-19 or CH3-18),0.69(3H,s,CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z):488(M)+,511(M+Na)+。元素分析(C26H33BrO4)实测值%(计算值%):,C63.51(63.80),H6.56(6.80),O13.28(13.08)。
17β-对溴苯氧乙酰氧基-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮(4)的制备
取17β-对溴苯氧乙酰氧基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(25)(0.489g,1mmol),溶于含化合物16(1.8g)的氯仿(25ml)溶液中,室温下反应24h,期间用TLC法跟踪反应,滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过量的间氯过氧苯甲酸(用淀粉KI试纸检验),减压除氯仿,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),饱和碳酸氢钠小心水洗至中性,饱和氯化钠水洗(20mL×3),无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂,经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶2),减压除去溶剂得0.49g油状物,用乙酸乙酯重结晶得白色晶体4(0.10g,收率19.8%),mp176~178℃。IR(KBr)vmax(cm-1):1757(vC=O),1735(vC=O),1488(vC=C),1202(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.45(2H,苯环上氧取代基的2个间位氢,d,J=9),6.89(2H,d,苯环上氧取代基的2个邻位氢),4.81(2H,s,O-CH2-C=O),4.59(1H,t,J=9,H-17α),4.1(1H,d,AB,J1a,1b=10.5,H-1a),3.91(1H,d,AB,1b),2.40(1H,dd,J4a,4b=19.2,J4a,5=6.3,4a),2.13(1H,dd,4b),0.87(3H,s,CH3-19),0.67(3H,s,CH3-18)。FAB(m/z):504[M]+,527(M+Na)+。元素分析(C26H33BrO5)实测值%(计算值%):C61.55(61.78),H6.42(6.58),O15.56(15.83)。
同上述方法和操作过程,β-对溴苯氧乙酰氧基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(25)(0.489g,1mmol),溶于含16(1.4g)的氯仿(28ml)溶液中,室温下反应24h,按上法进行相同的后处理最后得白色晶体4(0.10g,收率19.8%),mp176~178℃。白色晶体4(0.10g,收率19.8%),mp176~178℃。
同上述方法和操作过程,β-对溴苯氧乙酰氧基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(25)(0.489g,1mmol),溶于含化合物16(2.0g)的氯仿(20ml)溶液中,室温下反应24h,按上法进行相同的后处理最后得白色晶体4(0.105g,收率19.95%),mp176~178℃。
实施例五:
17β-(2,4-二氯苯氧乙酰氧基)-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮(5)的合成
17β-(2,4-二氯苯氧乙酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(28)的制备
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中,冰浴冷却至0℃,加入2,4-二氯苯氧乙酸(26)(11.1g,0.05mol)后升温回流2.5h,先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得粗品2,4-二氯苯氧乙酰氯(27),在145℃下减压蒸馏得无色液体(27)(11.9g,收率100%),mp18-19℃。
取17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g,10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃,然后滴加2,4-二氯苯氧乙酰氯(27)(3.59g,15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-7~0℃下反应15分钟后,TLC检查发现反应完成,倾于冷水(50ml)中,放置过夜。第二天滤出沉淀,水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解,分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(5×50ml)洗涤后浓缩至干得固体(4.2g),再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得28(2.67g,收率55.8%),mp113~114℃。IR(KBr)vmax(cm-1):1737(vC=O),1735(vC=O),1555(vC=C),1217(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.60(1H,dd,J3,5=2.7,苯环3位氢),7.36(1H,dd,J6,5=8.7,苯环5位氢),7.09(1H,d,苯环6位氢),4.97(2H,m,O-CH2-C=O),4.58(1H,t,J=9,H-17α),0.76(3H,s,CH3-19or CH3-18),0.66(3H,s,CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z):478(M)+。元素分析(C26H32Cl2O4)实测值%(计算值%):,C65.38(65.14),H6.95(6.73),O13.72(13.35)。
17β-(2,4-二氯苯氧乙酰氧基)-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮(5)的制备
取17β-(2,4-二氯苯氧乙酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(28)(0.479g,1mmol),溶于含化合物16(1.8g)的氯仿(25ml)溶液中,室温下反应12h,期间用TLC法跟踪反应,滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过量的间氯过氧苯甲酸(用淀粉KI试纸检验),减压除氯仿,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),饱和碳酸氢钠小心水洗至中性,饱和氯化钠水洗(20mL×3),无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂,经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶2),减压除去溶剂得0.57g油状物,用丙酮重结晶得白色晶体5(0.21g,收率42%),mp156~159℃。IR(KBr)vmax(cm-1):1764(vC=O),1736(vC=O),1487(vC=C),1201(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.58(1H,d,J=2.7,苯环3位氢),7.34(1H,m,苯环5位氢),7.06(1H,d,J=9.3,苯环6位氢),4.90(2H,m,O-CH2-C=O),4.56(1H,t,J=8.1,H-17α),4.1(1H,d,AB,J1a,1b=10.8,H-1a),3.91(1H,d,AB,1b),2.38(1H,dd,J4a,4b=18.9,J4a,5=6.00,4a),2.13(1H,dd,J4b,5=6.00,4b),0.86(3H,s,CH3-19),0.64(3H,s,CH3-18)。FAB(m/z):495[M+H]+,517[M+Na]+。元素分析(C26H32Cl2O5)实测值%(计算值%):C63.43(63.03),H6.82(6.51),O16.57(16.15)。
同上述方法和操作过程,取17β-(2,4-二氯苯氧乙酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(28)(0.479g,1mmol),溶于含16(1.4g)的氯仿(28ml)溶液中,室温下反应12h,取17β-(2,4-二氯苯氧乙酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(28)(0.479g,1mmol),溶于含化合物16(1.8g)的氯仿(25ml)溶液中,室温下反应12h,按上法进行相同的后处理最后得白色晶体5(0.20g,收率40%),mp156~159℃。
同上述方法和操作过程,取17β-(2,4-二氯苯氧乙酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(28)(0.479g,1mmol),溶于含化合物16(2.0g)的氯仿(20ml)溶液中,室温下反应12h,取17β-(2,4-二氯苯氧乙酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(28)(0.479g,1mmol),溶于含16(2.0g)的氯仿(20ml)溶液中,室温下反应12h,按上法进行相同的后处理最后得白色晶体5(0.21g,收率42%),mp156~159℃。
实施例六:
17β-2-氯苯氧乙酰氧基-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮(6)的合成
17β-(2-氯苯氧乙酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(31)的制备
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中,冰浴冷却至0℃,加入2-氯苯氧乙酸(29)(9.39g,0.05mol)后升温回流2.5h,先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得得粗品2-氯苯氧乙酰氯(30),在155℃下减压蒸馏得无色液体30(9.19g,收率89%)。
取17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g,10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃,然后滴加2-氯苯氧乙酰氯(30)(3.59g,15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-7~0℃下反应15分钟后,TLC检查发现反应完成,倾于冷水(50ml)中,放置过夜。第二天滤出沉淀,水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解,分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(5×50ml)洗涤后浓缩至干得固体(4.3g),再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得化合物31(1.72g,收率38%),mp135~136℃。IR(KBr)vmax(cm-1):1759(vC=O),1740(vC=O),1486(vC=C),1208(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.44(1H,m,苯环3位氢),7.27(1H,m,苯环5位氢),7.03(1H,m,苯环4位氢),6.96(1H,m,苯环6位氢),4.94(2H,m,O-CH2-C=O),4.59(1H,t,J=8,H-17α),0.76(3H,s,CH3-19 or CH3-18),0.66(3H,s,CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z):444(M)+,467(M+Na)+。元素分析(C26H33ClO4)实测值%(计算值%):,C70.20(70.18),H6.99(7.47),O14.71(14.38)。
17β-2-氯苯氧乙酰氧基-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮(6)的制备
取17β-(2-氯苯氧乙酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(31)(0.44g,1mmol),溶于含化合物16(1.8g)的氯仿(25ml)溶液中,室温下反应12h,期间用TLC法跟踪反应,滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过量的间氯过氧苯甲酸(用淀粉KI试纸检验),减压除氯仿,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),饱和碳酸氢钠小心水洗至中性,饱和氯化钠水洗(20mL×3),无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂,经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶2),减压除去溶剂得0.6g油状物,用乙酸乙酯重结晶得白色晶体6(0.22g,收率48%),mp164~165℃。IR(KBr)vmax(cm-1):1749(vC=O),1481(vC=C),1206(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.42(1H,d,J=7.8,苯环3位氢),7.25(1H,m,苯环5位氢),7.01(1H,m,苯环4位氢),6.95(1H,m,苯环6位氢),4.92(2H,s,O-CH2-C=O),4.56(1H,t,J=8.7,H-17α),4.1(1H,d,AB,J1a,1b=10.8,H-1a),3.91(1H,d,AB,1b),2.38(1H,dd,J4a,4b=18,J4a,5=6,4a),2.13(1H,dd,J4b,5=6,4b),0.86(3H,s,CH3-19),0.64(3H,s,CH3-18)。FAB(m/z):461[M+H]+,483[M+Na]+。元素分析(C26H33ClO5)实测值%(计算值%):C67.44(67.74),H7.52(7.22),O17.58(17.35)。
同上述方法和操作过程,取17β-(2-氯苯氧乙酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(31)(0.44g,1mmol),溶于含化合物16(1.4g)的氯仿(28ml)溶液中,室温下反应12h,按上法进行相同的后处理最后得白色晶体6(0.21g,收率45%),mp164~165℃。
同上述方法和操作过程,取17β-(2-氯苯氧乙酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(31)(0.44g,1mmol),溶于含化合物16(2.0g)的氯仿(20ml)溶液中,室温下反应12h,按上法进行相同的后处理最后得白色晶体6(0.23g,收率49%),mp164~165℃。
实施例七:
17β-(2-氯烟酰氧基)-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮(7)的合成
17β-(2-氯烟酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(34)的制备
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中,冰浴冷却至0℃,加2-氯烟酸(32)(7.85g,0.05mol)升温回流2.5h,先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得得粗品2-氯烟酰氯(33),在100℃下减压蒸馏得无色液体33(7.8g,收率88%),mp38~39℃。
取17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g,10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃,然后滴加2-氯烟酰氯(33)(2.64g,15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-7℃下反应40分钟后,TLC检查发现反应完成,倾于冷水(50ml)中,放置过夜。第二天滤出沉淀,水洗得的粗品用氯仿(100ml)溶解,分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(2×50ml)洗涤后浓缩至干得粗产物(5.43g),再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(0∶1)重结晶得化合物34(4.1g,收率100%),mp170~171℃。IR(KBr)vmax(cm-1):1728(vC=O),1576(vC=C),1274(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.59(1H,d,J5,6=4.8,烟酸环6位氢),8.24(1H,d,J5,4=7.5,烟酸环4位氢),7.58(1H,dd,烟酸环5位氢),4.80(1H,t,J=7.5,H-17α),0.87(3H,s,CH3-19 or CH3-18),0.79(3H,s,CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z):416(M+H)+,438(M+Na)+。元素分析(C24H30ClNO3)实测值%(计算值%):,C69.19(69.30),H6.714(7.27),N2.934(3.37),O11.49(11.54)。
17β-(2-氯烟酰氧基)-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮(7)的制备
取17β-(2-氯烟酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(34)(0.42g,1mmol),溶于含化合物16(1.8g)的氯仿(25ml)溶液中,室温下反应12h,期间用TLC法跟踪反应,滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过量的间氯过氧苯甲酸(用淀粉KI试纸检验),减压除氯仿,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),饱和碳酸氢钠小心水洗至中性,饱和氯化钠水洗(20mL×3),无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂,经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶2),减压除去溶剂得0.35g白色固体,用乙醇重结晶得白色针状晶体7(0.24g,收率56%),mp200~202℃。IR(KBr)vmax(cm-1):1728(vC=O),1577(vC=C),1278(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.54(1H,m,烟酸环6位氢),8.19(1H,m,烟酸环4位氢),7.53(1H,m,烟酸环5位氢),4.1(1H,d,AB,J1a,1b=10.8,H-1a),3.91(1H,d,AB,1b),2.38(1H,dd,4a),2.13(1H,dd,4b),0.85(3H,s,CH3-19),0.80(3H,s,CH3-18)。FAB(m/z):432[M+H]+,454[M+Na]+。元素分析(C24H30ClNO4)实测值%(计算值%):C66.49(66.73),H7.49(7.00),N3.52(3.24),O14.58(14.82)。
同上述方法和操作过程,取17β-(2-氯烟酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(34)(0.42g,1mmol),溶于含化合物16(1.4g)的氯仿(28ml)溶液中,室温下反应12h,按上法进行相同的后处理最后得白色针状晶体7(0.23g,收率54%),mp200~202℃。
同上述方法和操作过程,取17β-(2-氯烟酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(34)(0.42g,1mmol),溶于含化合物16(2.0g)的氯仿(20ml)溶液中,室温下反应12h,按上法进行相同的后处理最后得白色针状晶体化合物7(0.25g,收率58%),mp200~202℃。
实施例八:
17β-(5-溴烟酰氧基)-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮(8)的合成
17β-(5-溴烟酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(37)的制备
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中,冰浴冷却至0℃,加5-溴烟酸(35)(10.1g,0.05mol)升温回流2h,先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得得粗品5-溴烟酰氯(36),在130℃下减压蒸馏得无色液体36(8.5g,收率77%),mp70~71℃。
取17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g,10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃,然后滴加5-溴烟酰氯(36)(3.33g,15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-7℃下反应40分钟后,TLC检查发现反应完成,倾于冷水(50ml)中,放置过夜。第二天滤出沉淀,水洗得的粗品用氯仿(100ml)溶解,分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(2×50ml)洗涤后浓缩至干得粗产物(4.23g),再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(0∶1)重结晶得化合物37(1.9g,收率41%),mp188~189℃。IR(KBr)vmax(cm-1):1743(vC=O),1577(vC=C),1279(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.02(1H,s,烟酸环2位氢),8.96(1H,s,烟酸环6位氢),8.40(1H,d,J=1.8,烟酸环4位氢),4.80(1H,t,J=8,H-17α),0.89(3H,s,CH3-19 or CH3-18),0.77(3H,s,CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z):460(M)+。元素分析(C24H30NBrO3)实测值%(计算值%):,C62.72(62.61),H6.23(6.57),N2.86(3.04),O10.45(10.42)。
17β-(5-溴烟酰氧基)-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮(8)的的制备
取17β-(5-溴烟酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(37)(0.46g,1mmol),溶于含化合物16(1.8g)的氯仿(25ml)溶液中,室温下反应12h,期间用TLC法跟踪反应,滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过量的间氯过氧苯甲酸(用淀粉KI试纸检验),减压除氯仿,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),饱和碳酸氢钠小心水洗至中性,饱和氯化钠水洗(20mL×3),无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂,经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=8∶2),减压除去溶剂得0.43g白色固体,用乙醇重结晶得白色针状晶体化合物8(0.04g,收率8.3%),mp192~193℃。IR(KBr)vmax(cm-1):1744(vC=O),1417(vC=C),1275(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.98(1H,s,烟酸环2位氢),8.83(1H,s,烟酸环6位氢),8.03(1H,d,J=1.8,烟酸环4位氢),4.75(1H,t,J=7.8,H-17α),4.1(1H,d,AB,J1a,1b=11,H-1a),3.89(1H,d,AB,1b),2.39(1H,dd,4a),2.13(1H,dd,4b),0.89(3H,s,CH3-19),0.86(3H,s,CH3-18)。FAB(m/z):476[M]+,498[M+Na]+。元素分析(C24H30BrNO4)实测值%(计算值%):C60.39(60.51),H6.59(6.35),N3.27(2.94),O13.59(13.43)。
同上述方法和操作过程,取17β-(5-溴烟酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(37)(0.46g,1mmol),溶于含化合物16(1.4g)的氯仿(28ml)溶液中,室温下反应12h,按上法进行相同的后处理最后得白色针状晶体化合物8(0.04g,收率8.3%),mp192~193℃。
同上述方法和操作过程,取17β-(5-溴烟酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(37)(0.46g,1mmol),溶于含化合物16(2.0g)的氯仿(20ml)溶液中,室温下反应12h,按上法进行相同的后处理最后得白色针状晶体化合物8(0.039g,收率8.0%),mp192~193℃。
Claims (7)
2.权利要求1所述的2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮-17醇酯的制备方法,其特征是:取A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯溶于间氯过氧苯甲酸的氯仿溶液中,室温下反应12~48h制得2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮-17醇酯,A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯与间氯过氧苯甲酸的物质的量的比为1mol∶13mol~1mol∶9mol。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征是:间氯过氧苯甲酸的氯仿溶液的浓度为0.3~0.6摩尔/升。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征是:A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯由下法制得:将取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮在溶剂吡啶中在催化剂4-二甲氨基吡啶存在下进行酯化反应,反应温度为-7℃~10℃,反应时间为15分钟~12小时,得到A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯;取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮的用量比为1.5mol∶1mol~2mol∶1mol。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征是:取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯由下法制得,取代苯氧乙酸或取代烟酸与过量的二氯亚砜回流反应2~2.5小时,得到取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征是:17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮由下法制得:3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮在冰醋酸中在酸性条件下与氧化剂三氧化铬反应,反应温度59~90℃,反应时间2~2.5小时,制得2,3-断-5α-雄甾烷-17-酮-2,3-双酸,其中3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮与三氧化铬的用量比为1mol∶5mol~1mol∶4mol;2,3-断-5α-雄甾烷-17-酮-2,3-双酸在甲醇中在氢氧化钠或氢氧化钾存在下经硼氢化钠还原还原制得17β-羟基-2,3-断-5α-雄甾烷-2,3-双酸,2,3-断-5α-雄甾烷-17-酮-2,3-双酸与氢氧化钠或氢氧化钾的物质的量的比是2mol∶5mol~1mol∶2mol;17β-羟基-2,3-断-5α-雄甾烷-2,3-双酸、醋酸酐及无水醋酸钠按5g∶30ml∶1.2g~5g∶20ml∶0.8g的比例混合,加热至回流4~4.5小时,制得17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮。
7.权利要求1所述的2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮-17醇酯在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用。
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