CN1923781A - 合成含有二氟甲基基团化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成含有二氟甲基基团化合物的方法，具体地说是合成二氟甲基芳基醚和二氟甲基胺的方法，系在水溶性有机溶剂中和50－80℃下，含有羟基氢或者氮原子上氢的化合物、过量的一价金属氢氧化合物水溶液、和二氟一卤甲基苯基酮或二氟一卤甲基苯基砜反应1～5小时，制得羟基氢或者氮原子上氢被二氟甲基取代的二氟甲基芳基醚或二氟甲基含氮杂环化合物。本方法所用到的原料酮或砜可以方便地不通过氟利昂或哈龙类对臭氧层造成破坏的含氟气体制得，反应条件温和，产率高，对环境友好，降低能耗。
Description
技术领域
本发明涉及—种含氟医药、农药中间体的合成方法，是一种合成含有二氟甲基基团化合物的方法，具体地说是合成二氟甲基芳基醚和二氟甲基胺的方法，一种高效的环境友好的合成二氟甲氧基芳化合物的方法。
背景技术
二氟甲氧基比三氟甲氧基更能显著增强有机分子化合物的生理活性，在很多生物有机分子和液晶材料里起到重要作用((a)Kirsch，P.ModernFluoroorganic Chemistry：Synthesis，Reactivity，Applications；Wiley-VCH：Weinheim，2004.(b)Organofluorine Compounds：chemistry and Applications；Hiyama，T.，Ed.；Springer：New York，2000.(c)Kirsch，P.；Bremer，B.Angew.Chem.Int.Ed.2000，39，4216.)。虽然含有二氟甲氧基的脂肪链化合物在麻醉药里被应用，但是含有二氟甲氧基芳基基团、苯基二氟甲基醚更得到重视((a)Kirsch，P.Modern Fluoroorganic Chemistry：Synthesis，Reactivity，Applications；Wiley-VCH：Weinheim，2004.(b)Organofluorine Compounds：chemistry and Applications；Hiyama，T.，Ed.；Springer：New York，2000.(c)Kirsch，P.；Bremer，B.Angew.Chem.Int.Ed.2000，39，4216.；Fowler，J.S.In Organofluorine Compounds in Medicinal Chemistry and BiomedicalApplications；Filler，R.；Kobayashi，Y.；Yagupolskii，L.M.，Eds.；Elsevier：Amsterdam，1993.)。很多苯基二氟甲基醚被运用在诸如酶抑制剂(Chauret，N.；Guay，D.；Li，C.；Day，S.；Silva，J.；Blouin，M.；Ducharme，Y.；Yergey，J.A.；Nicoll-Griffith，D.A.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，2149.)、抗艾滋病毒药剂(Ohmine，T.；Katsube，T.；Tsuzaki，Y.；Kazui，M.；Kobayashi，N.；Komai，T.；Hagihara，M.；Nishigaki，T.；Iwamoto，A.；Kimura，T.；Kashiwase，H.；Yamashita，M.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，739.)、杀菌剂(Takahata，M.；Mitsuyama，J.；Yamashiro，Y.；Yonezawa，M.；Araki，H.；Todo，Y.；Minami，S.；Watanabe，Y.；Narita，H.Antimirob.Agents Chemother.1999，43，1077.)、杀真菌剂(Ichiba，T.；Murashi，T.；Suzuki，S.；Ohtsuka，T.；Masuko，M.Nippon Noyaku Gakkaishi 2002，27，223；Chem.Abstr.2002，138，51312.)、除草剂(Whitney，W.K.；Wettstein，K.InProc.Brit.Crop Protect.Conf.-Pest & Diseases，1979，387.)、液晶分子(Tasaka，T.；Takenaka，S.；Kabu，K.；Morita，Y.；Okamoto，H.Ferroelectronics 2002，276，83.)中。
尽管大量的苯基二氟甲基醚在过去的半个世纪里被合成，但是有效的方法仍然不多。目前为止最为经济有效合成苯基二氟甲基醚的方法是用Freon气体和苯酚在碱性溶液中反应得到的((a)Miller，T.G.；Thanassi，J.W.J.Org.Chem.1960，25，2009.(b)Shen，T.Y.；Lucas，S.；Sarett，L.H.Tetrahedron Lett.1961，2，43.(c)Langlois，B.J.Fluorine Chem.1988，41，247.(d)Morimota，K.；Makino，K.；Sakata，G.J.Fluorine Chem.1992，59，417.)。ClF2CCOONa和ClF2CCOOMe也是和苯酚反应合成醚的有效试剂。它们的缺点是Freon气体会破坏臭氧层，ClF2CCOONa和ClF2CCOOMe又是直接或间接通过能够破坏臭氧层的气体所制备的((a)Christensen，S.B.，IV；Dabbs，H.E.；Karpinski，J.M.PCT International Application，WO 96/23754，1996.(b)Ho，J.Z.；Elmore，C.S.；Wallace，M.A.；Yao，D.；Braun，M.P.；Dean，D.C.；Melillo，D.G.；Chen，C.-Y.Helvetica Chim.Acta 2005，88，1040.(c)O’shea，P.D.；Chen，C.-Y.；Chen，W.；Dagneau，P.；Frey，L.F.；Grabowski，E.J.J.；Marcantonio，K.M.；Reamer，R.A.；Tan，L.；Tillyer，R.D.；Roy，A.；Wang，X.；Zhao，D.J.Org.Chem.2005，70，3021.)。其他报道过的方法有使用CF2Br2(Rico，I.；Wakselhan，C.Tetrahedron Lett.1981，22，323.)、CF3COONa(dnenko，V.G.；Didinskaya，O.B.；Pozharskii，A.F.Zh.Org.Khim.1984，20，2483.)、FSO2CF2COOH(Chen，Q.-Y.；Wu，S.-W.J.Fluorine Chem.1989，44，433.)、CF3ZnBr(Pasenok，S.V.；Yagupolskii，Y.L.；Tyrra，W.；Naumann，D.Z.Anorg.Allg.Chem.1999，625，831.)、CHF2I(Akritopoulou-Zanze，I.；Patel，J.R.；Hartandi，K.；Brenneman，J.；Winn，M.；Pratt，J.K.；Grynfarb，M.；Goos-Nisson，A.；von Geldern，T.W.；Kym，P.R.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，2079.)、CHF2Br(Kym，P.R.；Kort，M.E.；Coghlan，M.J.；Moore，J.L.；Tang，R.；Ratajczyk，J.D.；Larson，D.P.；Elmore，S.W.；Pratt，J.K.；Stashko，M.A.；Falls，H.D.；Lin，C.W.；Nakane，M.；Miller，L.；Tyree，C.M.；Miner，J.N.；Jacobson，P.B.；Wilcox，D.M.；Nguyen，P.；Lane，B.C.J.Med.Chem.2003，46，1016.)和XeF2(Stavber，S.；Koren，Z.；Zupan，M.Synlett 1994，265.)，不过这些方法产率较低不常被使用。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成含有二氟甲基基团化合物的方法，具体地说是合成二氟甲基芳基醚和二氟甲基胺的方法。是一种高效的环境友好的制得羟基氢或者氮原子上氢被二氟甲基取代的化合物的方法。
本发明的方法采用含氟酮或砜类化合物作为二氟卡宾试剂合成二氟甲基芳基醚，是一种反应条件温和、产率高、对环境友好的试剂。它们的制备不需要氟利昂或哈龙类对臭氧层造成破坏的含氟原料，本身无毒无害，反应后产物也对环境无污染。
本发明的合成方法是：在水溶性有机溶剂中和在50-80℃下，含有羟基氢或者氮原子上氢的化合物为原料、过量的一价金属氢氧化合物水溶液、和二氟一卤甲基苯基酮或二氟一卤甲基苯基砜反应1～5小时，制得羟基氢或者氮原子上氢被二氟甲基取代的二氟甲基芳基醚。
所述的含有羟基氢或者氮原子上氢的化合物是苯酚、萘酚、羟基喹啉、以及R1、R2或/和R3取代的苯酚或萘酚、以及结构式为
的含氮杂环化合物；其中R1为甲基、卤素、甲氧基、硝基、苯乙烯基、C1-4的酯基；R2或R3是H或卤素。
所述的水溶性有机溶剂是乙醇、乙腈、丙酮或乙二醇等；
所述的一价金属氢氧化合物水溶液是含有氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的5～40％重量的水溶液；
所述的含有羟基氢或者氮原子上氢的化合物、过量的一价金属氢氧化合物水溶液和二氟一卤甲基苯基酮的摩尔比为1∶10～30∶1～5，推荐摩尔比2为1～15～25∶2～4。
典型的反应式如下：
传统方法需要用到对臭氧有害的Freon气体或者其他的具有毒性的二氟甲基化试剂。其他的方法产率也不高。本方法所用到的酮或砜可以方便地不通过Freon气体制得，反应条件温和，产率高，对环境友好，降低能耗。
具体实施方式
下述的实施例将有助于进一步理解本发明的内容，但是不能限制本发明的内容。
本发明所说的碱性条件是过量的30％的KOH溶液，乙腈作为溶剂，二氟一卤甲基苯基酮、砜是二氟一氯甲基苯基酮、二氟一溴甲基苯基酮、二氟一碘甲基苯基酮、二氟一氯甲基苯基砜、二氟一溴甲基苯基砜、二氟一碘甲基苯基砜。各种苯酚是指有各种取代基团的苯酚。
实施例1
在50℃的油浴温度下，将0.33克1，3，5-三溴苯酚，5毫升乙腈，2毫升30％的KOH水溶液，0.452克二氟一氯甲基苯基砜放入封管中搅拌反应4小时。反应结束以后，冷却至室温，加入乙酸乙酯和水进行萃取。所得的有机相再加入饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，用硅胶层析柱分出产物1，3，5-三溴苯基二氟甲基醚0.32克，84％产率。反应式如下：
实施例2
在80℃的油浴温度下，将0.33克1，3，5-三溴苯酚，5毫升乙腈，3毫升30％的KOH水溶液，0.950克二氟一氯甲基苯基酮放入封管中搅拌反应4小时。反应结束以后，冷却至室温，加入乙酸乙酯和水进行萃取。所得的有机相再加入饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，用硅胶层析柱分出产物1，3，5-三溴苯基二氟甲基醚0.185克，50％产率。反应式如下：
实施例3
在50℃的油浴温度下，将0.196克对乙烯苯基苯酚
5毫升乙腈，2毫升30％的KOH水溶液，0.452克二氟一氯甲基苯基砜放入封管中搅拌反应4小时。得到产物
0.199克，81％产率。
实施例4
在50℃的油浴温度下，将0.196克对乙烯苯基苯酚
5毫升乙腈，4毫升30％的KOH水溶液，0.950克二氟一氯甲基苯基酮放入封管中搅拌反应4小时。得到产物
0.181克，74％产率。
实施例5
在50℃的油浴温度下，将0.145克8-羟基喹啉
5毫升乙腈，2毫升30％的KOH水溶液，0.452克二氟一氯甲基苯基砜放入封管中搅拌反应4小时。得到产物
0.174克，89％产率。
实施例6
在50℃的油浴温度下，将0.144克1-萘酚
5毫升乙腈，3毫升30％的KOH水溶液，0.950克二氟一氯甲基苯基酮放入封管中搅拌反应4小时。得到产物
0.148克，76％产率。
实施例7
在50℃的油浴温度下，将0.144克1-萘酚
7毫升乙腈，2毫升30％的KOH水溶液，0.452克二氟一氯甲基苯基砜放入封管中搅拌反应4小时。得到产物
0.136克，70％产率。
实施例8
在50℃的油浴温度下，将0.144克2-萘酚
7毫升乙腈，2毫升30％的KOH水溶液，0.452克二氟一氯甲基苯基砜放入封管中搅拌反应4小时。得到产物
0.148克，76％产率。
实施例9
在50℃的油浴温度下，将0.144克2-萘酚
5毫升乙腈，4毫升30％的KOH水溶液，0.950克二氟一氯甲基苯基酮放入封管中搅拌反应4小时。得到产物
0.148克，76％产率。
实施例10
在60℃的油浴温度下，将0.144克
7毫升乙腈，2毫升30％的KOH水溶液，0.452克二氟一氯甲基苯基砜放入封管中搅拌反应4小时，得到产物
0.120克，产率62％。
实施例11
在60℃的油浴温度下，将0.220克
7毫升乙腈，2毫升30％的KOH水溶液，0.452克二氟一氯甲基苯基砜放入封管中搅拌反应4小时，得到产物0.194克，产率72％。
实施例12
在60℃的油浴温度下，将0.220克
5毫升乙腈，4毫升30％的KOH水溶液，0.950克二氟一氯甲基苯基酮放入封管中搅拌反应4小时，得到产物
0.165克，产率61％。
实施例13
在60℃的油浴温度下，将0.220克
7毫升乙腈，2毫升30％的KOH水溶液，0.452克二氟一氯甲基苯基砜放入封管中搅拌反应4小时，得到产物
0.199克，产率74％。
实施例14
在60℃的油浴温度下，将0.220克
5毫升乙腈，4毫升30％的KOH水溶液，0.950克二氟一氯甲基苯基酮放入封管中搅拌反应4小时，得到产物
0.157克，产率58％。
实施例15
在60℃的油浴温度下，将0.173克
7毫升乙腈，2毫升30％的KOH水溶液，0.452克二氟一氯甲基苯基砜放入封管中搅拌反应4小时，得到产物
0.174克，产率78％。
实施例16
在60℃的油浴温度下，将0.173克
5毫升乙腈，4毫升30％的KOH水溶液，0.950克二氟一氯甲基苯基酮放入封管中搅拌反应4小时，得到产物
0.147克，产率66％。
实施例17
在60℃的油浴温度下，将0.173克
5毫升乙腈，4毫升30％的KOH水溶液，0.950克二氟一氯甲基苯基酮放入封管中搅拌反应4小时，得到产物
0.120克，产率54％。
实施例18
在60℃的油浴温度下，将0.129克
7毫升乙腈，2毫升30％的KOH水溶液，0.452克二氟一氯甲基苯基砜放入封管中搅拌反应4小时，得到产物
0.127克，产率71％。
实施例19
在60℃的油浴温度下，将0.129克
5毫升乙腈，4毫升30％的KOH水溶液，0.950克二氟一氯甲基苯基酮放入封管中搅拌反应4小时，得到产物
0.107克，产率60％。
实施例20
在60℃的油浴温度下，将0.164克
7毫升乙腈，2毫升30％的KOH水溶液，0.452克二氟一氯甲基苯基砜放入封管中搅拌反应4小时，得到产物
0.145克，产率68％。
实施例21
在60℃的油浴温度下，将0.164克
5毫升乙腈，4毫升30％的KOH水溶液，0.950克二氟一氯甲基苯基酮放入封管中搅拌反应4小时，得到产物
0.133克，产率62％。
实施例22
在60℃的油浴温度下，将0.139克
7毫升乙腈，2毫升30％的KOH水溶液，0.452克二氟一氯甲基苯基砜放入封管中搅拌反应4小时，得到产物
0.166克，产率88％。
实施例23
在60℃的油浴温度下，将0.139克
7毫升乙腈，2毫升30％的KOH水溶液，0.452克二氟一氯甲基苯基砜放入封管中搅拌反应4小时，得到产物
0.161克，产率85％。
实施例24
在60℃的油浴温度下，将0.150克
7毫升乙腈，2毫升30％的KOH水溶液，0.452克二氟一氯甲基苯基砜放入封管中搅拌反应4小时，得到产物
0.148克，产率74％。
实施例25
在60℃的油浴温度下，将0.170克
7毫升乙腈，2毫升30％的KOH水溶液，0.452克二氟一氯甲基苯基砜放入封管中搅拌反应4小时，得到产物
0.174克，产率79％。
实施例26
在60℃的油浴温度下，将0.170克
5毫升乙腈，4毫升30％的KOH水溶液，0.950克二氟一氯甲基苯基酮放入封管中搅拌反应4小时，得到产物
0.158克，产率72％。
实施例27
在60℃的油浴温度下，将0.124克
7毫升乙腈，2毫升30％的KOH水溶液，0.452克二氟一氯甲基苯基砜放入封管中搅拌反应4小时，得到产物
0.078克，产率45％。
实施例28
在60℃的油浴温度下，将0.112克
7毫升乙腈，2毫升30％的KOH水溶液，0.452克二氟一氯甲基苯基砜放入封管中搅拌反应4小时，得到产物
0.146克，产率90％。
实施例29
在60℃的油浴温度下，将0.112克
5毫升乙腈，4毫升30％的KOH水溶液，0.950克二氟一氯甲基苯基酮放入封管中搅拌反应4小时，得到产物
0.113克，产率70％。
实施例30
通过将2，6-二氟苯酚的羟基加入甲基保护之后和二氧化碳反应加入羧基然后去保护再二氟甲基化等一系列步骤最终制得具有抗病毒作用的药物GarenoxacinMesylate(Todo，Y.；Hayashi，K.；Takahata，M.；Watanabe，Y.；Narita，H.EP 882725，WO 9729102，1997.)。二氟甲基化这一步反应由二氟一氯甲基苯基酮作为二氟卡宾前体的产率可以达到60％。具体步骤和反应过程参考如下：
反应条件：(a)1.CH3I，K2CO3，50℃，DMF.2.n-BuLi，THF，-78℃；然后通入CO2；51％产率。(b)1.CH3I，KOH，K2CO3，DMSO，室温。2.BBr3，CH2Cl2，-30～0℃；57％产率。(c)PhCOCF2Cl，K2CO3，CH3CN-H2O，80℃，4小时；60％产率。
反应步骤a，b，9到10参考文献(Todo，Y.；Hayashi，K.；Takahata，M.；Watanabe，Y.；Narita，H.EP 882725，WO 9729102，1997.)。
8到9的反应步骤如下：在室温下将化合物8
0.188克，碳酸钾4.963克，乙睛4毫升，水4毫升，0.950克二氟一氯甲基苯基酮放入封管中搅拌反应4小时，反应温度为80度。然后用100毫升乙醚将有机相萃取之后加入硫酸镁干燥，之后将溶剂旋干在硅胶色谱分离柱上过柱得到产物9
0.143克，60％的产率。
Claims (3)
1.一种合成含有二氟甲基基团化合物的方法，其特征是在水溶性有机溶剂中和50-80℃下，含有羟基氢或者氮原子上氢的化合物、过量的一价金属氢氧化合物水溶液、和二氟一卤甲基苯基酮或二氟一卤甲基苯基砜反应1～5小时，制得羟基氢或者氮原子上氢被二氟甲基取代的二氟甲基芳基醚和二氟甲基胺；
所述的含有羟基氢或者氮原子上氢的化合物是苯酚、萘酚、羟基喹啉、以及R1、R2或/和R3取代的苯酚或萘酚、以及结构式为
的含氮杂环化合物；
其中R1为甲基、卤素、甲氧基、硝基、苯乙烯基、C1-4的酯基；R2或R3是H、卤素或其它取代基；
所述的水溶性有机溶剂是乙醇、乙腈、丙酮或乙二醇；
所述的一价金属氢氧化合物水溶液是含有5～40％重量的氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液；
所述的含有羟基氢或者氮原子上氢的化合物、过量的一价金属氢氧化合物水溶液和二氟一卤甲基苯基酮的摩尔比为1∶10～30∶1～5。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的含有羟基氢或者氮原子上氢的化合物、过量的一价金属氢氧化合物水溶液和二氟一卤甲基苯基酮的摩尔比为1～15～25∶2～4。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的二氟一卤甲基苯基酮是二氟一氯甲基苯基酮、二氟一溴甲基苯基酮或二氟一碘甲基苯基酮。
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