CN101074214A - 一种抗生素——n,n－二氧喹噁啉－2－甲醛腙类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗生素——N，N－二氧喹噁啉－2－甲醛腙类化合物的合成方法，该合成方法以苯并呋咱(BFO)和酮醛缩二醇为原料，在碱为催化剂条件下反应，反应结束后，酸水解，得到N，N－二氧喹噁啉－2－甲醛类化合物，再与对应的酰肼反应得到相应的N，N－二氧喹噁啉－2－甲醛腙类化合物。本发明以BFO和酮醛缩二醇为原料制备N，N－二氧喹噁啉－2－甲醛腙类化合物，特别通过一步法制备中间体N，N－二氧喹噁啉－2－甲醛，与现有技术相比，步骤减少一步，而且避免了现有技术中使用有毒、价格高的SeO2为原料，也克服使用具有强烈腐蚀的Cl2，同时整个方法具有原料易得，操作简单、安全、环保等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗生素的合成方法，具体涉及一种N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛腙类化合物的合成方法，属于饲料添加剂领域。
背景技术
抗生素在防治动物疾病、提高畜禽生产率，满足人类动物产品需要上发挥了巨大作用。但是，随着时间的推移，抗生素所导致的负面效益也日益成为人们关注的焦点，欧盟2006年起全面禁止使用抗生素，但禁令实施后，许多细菌性疾病卷土重现，丹麦猪的发病率和死亡率增加了600％，大部分是肠道疾病所致，整个欧盟家禽的坏死性肠炎再现流行状态，发病率大大高于地区流行性水平，坏死性肠炎鸡群的梭菌感染非常高，饲料报酬下降，上市体重和整齐度降低，导致巨大的经济损失。
结合我国目前的国情，在今后相当长时间内抗生素在饲料中的使用作为一大类抗菌促生长剂的作用是无法代替的，为了饲料工业和畜牧业的健康可持续发展，开发安全、毒副作用小的新型抗生素是一项紧迫而又关键的任务。
N，N-二氧喹噁啉类药物是一类人工合成的抗菌促生长药物，20世纪80～90年代在世界范围内广泛使用。该类药物如喹乙醇、卡巴多在欧盟批准为饲料添加剂，喹乙醇在中国、澳大利亚、巴西、日本和韩国等国家也允许作为饲料添加剂。喹乙醇具有中等的蓄积毒性、遗传毒性和诱变性，家禽对其较敏感，目前中国兽药药典规定在禽类饲料中禁用此品，在猪饲料中的使用也受到限制。卡巴多具有较强的抗菌活性和蛋白同化作用，能有效改善日增重和饲料报酬率，抑菌能力和促生长效果优于喹乙醇，对革兰氏阴性菌特别敏感，对革兰氏阳性菌的最小抑菌浓度也优于金霉素，同时对预防和治疗猪痢疾效果也很好，但是很多养殖户为了追求经济效益，超剂量的使用，导致细菌的耐药性，其应用效果大打折扣。
N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛腙类化合物属二氧喹噁啉类的新品种，最开始是用于除草剂研究(Hugo C，Eduardo D，Rossanna D M，et.al.J.Agric.Food Chem.2000，48，2995-3002)，后来发现这类化合物具有明显的抑菌作用，对动物的毒性比其它喹噁啉类化合物的毒性低，是一种潜在的饲料药物添加剂，具有广泛的开发应用前景。
合成这类化合物最关键步骤是制备N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛，现有制备方法有：直接氧化喹噁啉法(British Patent 1134729)；以苯并呋咱(BFO)为原料制备N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛，其中一种方法是BFO与丙酮醛肟反应后，在甲醛存在条件下水解得到N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛(刘思曼，西南民族大学学报，自然科学版，2005，31，721-723)；另一种方法是BFO和丙酮为原料发生Beirut反应，生成2-甲基-N，N-二氧喹噁啉类化合物，然后通过以下方法得到N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛：
(1)与亚硝酸酯或亚硝酸钠反应成肟，再经过双氧水氧化成醛(British Patent1554819)。
(2)氯化水解法(王保仁，有机合成反应.科学出版社，1981)：2-甲基-N，N-二氧喹噁啉类化合物先与Cl2反应制备甲基二氯化合物，然后在酸性条件下水解得到N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛，这种方法使用了腐蚀性强的氯气，且反应不易停留在二氯化物阶段，副产物多。
(3)氧化法(British Patent 1058047)：用二氧化硒可将2-甲基-N，N-二氧喹噁啉中的甲基氧化得到N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛，但SeO2有毒，且生成的硒与产物不易分离，另外，SeO2价格较贵，使得制备N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛成本偏高。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料易得、操作简便、安全性好、环保的N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛腙类化合物的合成方法，以实现工业化生产，满足抗生素在饲料添加剂及其它领域的需要。
本发明以苯并呋咱(BFO)和酮醛缩二醇为原料，在碱为催化剂条件下反应，反应结束后，酸水解，得到N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛类化合物，再与对应的酰肼反应得到相应的N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛腙类化合物，反应式表示如下：
本发明的合成方法包括以下具体步骤：
(1)将物质量之比为1∶1的BFO和酮醛缩二醇溶于溶剂中，搅拌至均匀，加入碱催化剂，在5～100℃反应10～30小时，反应结束后，除去溶剂，向残液中加入酸溶液，反应5～25小时，溶液浓缩，用氯仿提取3次，除去氯仿，干燥，得到N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛类化合物，再用混合溶剂氯仿-正己烷重结晶提纯；
(2)将N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛类化合物溶于1∶1的醇和二甲亚砜的混合溶剂中，加入酰肼，其中N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛类化合物与酰肼的物质量之比为1∶1，在10～80℃反应4～20小时，过滤，洗涤、干燥，得到相应的N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛腙化合物，用二甲亚砜重结晶得纯品。
上述步骤(1)中，所述酮醛缩二醇中R为H或C1-C4的烷基，如：甲基、乙基、丙基或丁基，优先选择H、甲基；R1为C1-C4的烷基，如：甲基、乙基、丙基或丁基，优先选择甲基、乙基；所述溶剂为C1-C4的卤代烷烃、C1-C4的一元醇、乙醚、四氢呋喃或乙氰，其中C1-C4的卤代烷烃选用二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、溴乙烷或碘甲烷，优选氯仿、二氯甲烷；C1-C4的一元醇选用甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，优选甲醇、乙醇；所述碱催化剂为氨水或有机碱，其中有机碱为二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺，吡咯烷或六氢吡啶，优先选择吡咯烷、六氢吡啶、三乙胺；所述的酸溶液为HCl、H2SO4或HNO3，优先选择HCl、H2SO4，酸的浓度为0.1～6M，优先选择1～3M。
上述步骤(2)中，所述溶剂中的醇为C1-C4的一元醇和二元醇，如：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、乙二醇等，另外也指丙三醇，优先选择甲醇、乙醇；所述酰肼中R2为：①H或C1-C4的烷基，如：甲基、乙基、丙基或丁基，优先选择H、甲基；②苯基及邻、对位取代的苯基，其中苯环上的取代基指：甲基、乙基、甲氧基、OH、Cl、Br或I，优选甲基、甲氧基；③氰基。
本发明以BFO和酮醛缩二醇为原料制备N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛腙类化合物，特别通过一步法制备中间体N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛，与现有技术相比，步骤减少一步，而且避免了现有技术中使用有毒、价格高的SeO2为原料，也克服使用具有强烈腐蚀的Cl2，同时整个方法具有原料易得，操作简单、安全、环保等特点。
具体实施方式
以下列举具体实施例对本发明进行说明。实施例只用于对本发明作进一步说明，不代表本发明的保护范围，其他人根据本发明做出的非本质的修改和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
在250ml的三口瓶中加入13.6gBFO和13.1g丁酮醛缩二甲醇，加入乙醚稀释，再加入催化剂吡咯烷1ml，在20℃下反应24小时，反应结束后，除去乙醚，向残液中加入1M的HCl酸溶液，反应8小时，溶液浓缩，用氯仿提取3次，除去氯仿，干燥，得到化合物3-甲基-N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛12.4g，产率60％，用1∶1的氯仿-正己烷重结晶得纯品。
在250ml的三口瓶中加入3-甲基-N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛12.4g(0.06mol)，加入1∶1的二甲亚砜和乙醇混合溶剂，搅拌至固体全部溶解，再加入氰基乙酰肼5.94g(0.06mol)，搅拌，在25℃下反应9小时，反应结束后，过滤，用乙醇洗涤，干燥，得到3-甲基-N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛氰基乙酰肼的腙14.5g，产率85％。
实施例2
在250ml的三口瓶中加入13.6gBFO和14.5g丙酮醛缩二乙醇，加入乙腈稀释，再加入催化剂六氢吡啶1ml，在30℃下反应20小时，反应结束后，除去乙腈，向残液中加入3M的HCl酸溶液，反应5小时，溶液浓缩，用氯仿提取3次，除去氯仿，干燥，得到化合物N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛11.9g，产率63％，用1∶1的氯仿-正己烷重结晶得纯品。
在250ml的三口瓶中加入N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛11.9g(0.063mol)，加入1∶1的二甲亚砜和甲醇混合溶剂，搅拌至固体全部溶解，再加入氰基乙酰肼6.24g(0.063mol)，搅拌，在30℃下反应8小时，反应结束后，过滤，用乙醇洗涤，干燥，得到N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛氰基乙酰肼的腙化合物13.7g，产率80％。
实施例3
在500ml的三口瓶中加入BFO 27.2g(0.2mol)和丙酮醛缩二甲醇23.4g(0.2mol)，加入氯仿稀释，再加入催化剂三乙胺2ml，在30℃下反应20小时，反应结束后，除去氯仿，向残液中加入2M的HCl酸溶液，反应6小时，溶液浓缩，用氯仿提取3次，除去氯仿，干燥，得到化合物N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛23.06g，产率61％，用1∶1的氯仿-正己烷重结晶得纯品。
在500ml的三口瓶中加入N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛23.06g(0.122mol)，加入1∶1的二甲亚砜和1-丙醇混合溶剂，搅拌至固体全部溶解，再加入对氯苯乙酰肼22.5g(0.122mol)，搅拌，在40℃下反应5小时，反应结束后，过滤，用乙醇洗涤，干燥，得到N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛对氯苯乙酰肼的腙化合物32.6g，产率75％。
实施例4
在250ml的三口瓶中加入13.6gBFO和13.1g丁酮醛缩二甲醇，加入溶剂甲醇稀释，再加入催化剂氨水1ml，在20℃下反应24小时，反应结束后，除去甲醇，向残液中加入1M的HCl酸溶液，反应8小时，溶液浓缩，用氯仿提取3次，除去氯仿，干燥，得到化合物3-甲基-N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛5.72g，产率28％，用1∶1的氯仿-正己烷重结晶得纯品。
在250ml的三口瓶中加入3-甲基-N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛5.72g(0.028mol)，加入1∶1的二甲亚砜和乙醇混合溶剂，搅拌至固体全部溶解，再加入对甲氧基苯乙酰肼5.04g(0.028mol)，搅拌，在50℃下反应5小时，反应结束后，过滤，用乙醇洗涤，干燥，得到3-甲基-N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛对甲氧基苯乙酰肼的腙化合物9.02g，产率88％。
实施例5
在250ml的三口瓶中加入13.6gBFO和14.5g丙酮醛缩二乙醇，加入溶剂四氢呋喃稀释，再加入催化剂吡咯烷1ml，在40℃下反应18小时，反应结束后，除去四氢呋喃，向残液中加入1M的HCl酸溶液，反应8小时，溶液浓缩，用氯仿提取3次，除去氯仿，干燥，得到化合物N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛9.64g，产率51％，用1∶1的氯仿-正己烷重结晶得纯品。
在250ml的三口瓶中加入N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛9.64g(0.051mol)，加入1∶1的二甲亚砜和甲醇混合溶剂，搅拌至固体全部溶解，再加入对溴苯乙酰肼11.7g(0.051mol)，搅拌，在25℃下反应9小时，反应结束后，过滤，用乙醇洗涤，干燥，得到3-甲基-N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛对溴苯乙酰肼的腙化合物17.8g，产率87％。
实施例6
在500ml的三口瓶中加入27.2gBFO和23.4g丙酮醛缩二甲醇，加入溶剂乙醚稀释，再加入催化剂六氢吡啶1ml，在40℃下反应18小时，反应结束后，除去乙醚，向残液中加入3M的HCl酸溶液，反应5小时，溶液浓缩，用氯仿提取3次，除去氯仿，干燥，得到化合物N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛26.46g，产率70％，用1∶1的氯仿-正己烷重结晶得纯品。
在500ml的三口瓶中加入N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛26.46g(0.14mol)，加入1∶1的二甲亚砜和乙醇混合溶剂，搅拌至固体全部溶解，再加入对羟基苯乙酰肼23.24g(0.14mol)，搅拌，在50℃下反应5小时，反应结束后，过滤，用乙醇洗涤，干燥，得到N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛对羟基苯乙酰肼的腙化合物40.7g，产率86％。
Claims (10)
1、一种抗生素——N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛腙类化合物的合成方法，其特征在于以苯并呋咱和酮醛缩二醇为原料，在碱为催化剂条件下反应，反应结束后，酸水解，得到N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛类化合物，再与对应的酰肼反应得到相应的N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛腙类化合物。
2、根据权利要求1所述的N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛腙类化合物的合成方法，其特征在于包括以下具体步骤：
(1)将物质量之比为1∶1的苯并呋咱和酮醛缩二醇溶于溶剂中，搅拌至均匀，加入碱催化剂，在5～100℃反应10～30小时，反应结束后，除去溶剂，向残液中加入酸溶液，反应5～25小时，溶液浓缩，用氯仿提取，除去氯仿，干燥，得到N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛类化合物；
(2)将N，N-二氧喹噁啉-2甲醛类化合物溶于1∶1的醇和二甲亚砜的混合溶剂中，加入酰肼，其中N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛类化合物与酰肼的物质量之比为1∶1，在10～80℃反应4～20小时，过滤，洗涤，干燥，得到相应的N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛腙化合物，反应方程式如下：
3、根据权利要求2所述的N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛腙类化合物的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的酮醛缩二醇中R为H或C1-C4的烷基，R1为C1-C4的烷基。
4、根据权利要求2所述的N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛腙类化合物的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的溶剂为C1-C4的卤代烷烃、C1-C4的一元醇、乙醚、四氢呋喃或乙氰。
5、根据权利要求4所述的N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛腙类化合物的合成方法，其特征在于所述的C1-C4的卤代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、溴乙烷或碘甲烷；所述的C1-C4的一元醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
6、根据权利要求2所述的N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛腙类化合物的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的碱催化剂为氨水或有机碱。
7、根据权利要求6所述的N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛腙类化合物的合成方法，其特征在于所述的有机碱为二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、吡咯烷或六氢吡啶。
8、根据权利要求2所述的N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛腙类化合物的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的酸溶液为HCl、H2SO4或HNO3，其浓度为0.1～6M。
9、根据权利要求2所述的N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛腙类化合物的合成方法，其特征在于步骤(2)中所述的醇为C1-C4的一元醇和二元醇或丙三醇。
10、根据权利要求2所述的N，N-二氧喹噁啉-2-甲醛腙类化合物的合成方法，其特征在于步骤(2)中所述的酰肼中R2为H、C1-C4的烷基、苯基及邻、对位取代的苯基或氰基。
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