EA002693B1 - ЗАМЕЩЕННЫЕ β-ДИКЕТОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ - Google Patents

ЗАМЕЩЕННЫЕ β-ДИКЕТОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Download PDF

Info

Publication number
EA002693B1
EA002693B1 EA200100094A EA200100094A EA002693B1 EA 002693 B1 EA002693 B1 EA 002693B1 EA 200100094 A EA200100094 A EA 200100094A EA 200100094 A EA200100094 A EA 200100094A EA 002693 B1 EA002693 B1 EA 002693B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pentanedione
halogen
methylene
compound
methylsulfonyl
Prior art date
Application number
EA200100094A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100094A1 (ru
Inventor
Пяйви Ахо
Рейо Бякстрем
Анита Копонен
Инге-Бритт Линден
Тимо Лотта
Кари Леннберг
Айно Пиппури
Пентти Похто
Original Assignee
Орион Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орион Корпорейшн filed Critical Орион Корпорейшн
Publication of EA200100094A1 publication Critical patent/EA200100094A1/ru
Publication of EA002693B1 publication Critical patent/EA002693B1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02Nasal agents, e.g. decongestants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Electrophonic Musical Instruments (AREA)
  • Stringed Musical Instruments (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Tents Or Canopies (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой один из Xи Хявляется MeSO, а другой является водородом или галогеном, и Хявляется водородом или галогеном. Было найдено, что эти соединения являются полезными для предотвращения или профилактики и лечения респираторных заболеваний, особенно астмы, ARDS (острого респираторного дистресс-синдрома), COPD (хронических обструктивных легочных заболеваний), аллергического ринита и родственных воспалительных состояний. Более конкретно, изобретение относится к применению указанных соединений при профилактике и лечении астмы пациентов, стойких к действию стероидов. Изобретение относится также к лекарственным препаратам, применяемым при лечении названных заболеваний.

Description

Изобретение относится к новым и известным замещенным β-дикетонам, более точно к производным фенилметилен-2,4-пентандиона, к их получению и применению для предотвращения или профилактики и лечения респираторных заболеваний, особенно астмы, ΆΚΌ8 (острого респираторного дистресс-синдрома) СОРИ (хронических обструктивных легочных заболеваний), аллергического ринита и родственных воспалительных состояний. Более конкретно изобретение относится к применению указанных соединений при профилактике и лечении астмы у пациентов невосприимчивых или стойких к действию стероидных средств. Изобретение относится также к фармацевтическим препаратам, применяемым при лечении названных заболеваний.
Новые соединения изобретения имеют следующую общую формулу I
в которой один из Χι и Х2 является Ме8О2, а другой является галогеном, и Х3 является водородом или галогеном.
Термин галоген означает в данном описании замещающий атом хлора, брома или фтора.
В ЕР-А-0440324 раскрываются замещенные β-дикетоны, которые считаются полезными для лечения воспалительных заболеваний пищеварительного тракта (ΙΒΌ). Соединения ЕР-А-0440324 испытывались с использованием модели так называемого хронического колита крыс, индуцированного ΤΝΒ. Для лечения ΙΒΌ интенсивно изучалось и применялось при клинических испытаниях наиболее перспективное соединение ОК 1364 (3-[(3-цианофенил)метилен]-2,4-пентандион). К сожалению, испытания были прерваны вследствие того, что было обнаружено, что данное соединение вызывает раздражение.
В настоящее время было найдено, что соединения изобретения оказывают такое же действие, как будезонид, который является общепринятым противоастматическим кортикостероидом. Поскольку соединения изобретения оказывают местное действие и разлагаются при кровообращении, они являются превосходными перспективными средствами для лечения астмы, в особенности у таких пациентов, которые не могут использовать традиционную, стероидную терапию. Кроме того, соединения изобретения не оказывают вредного раздражающего действия, свойственного соединению ОК 1364.
Астма представляет хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся накоплением эозинофила в легких и повышенной реактивностью дыхательных путей. Заболевание обладает широким спектром проявления от слабых симптомов до смертельного исхода. Атопическая астма является аллергическим заболеванием, наиболее часто встречающимся у детей, характерной особенностью которого является повышенная реактивность дыхательных путей. Когда заболевание встречается у людей более старшего возраста, его очень часто называют наследственной бронхиальной астмой. Характерной чертой данного подтипа астмы является более выраженное воспаление дыхательных путей, чем при атонической астме. Соединения изобретения обладают потенциалом действия независимо от того, имеет ли подвергаемое лечению состояние наследственное происхождение или является атопической бронхиальной астмой.
Наиболее эффективными лекарственными средствами против астмы в настоящее время являются ингаляционные кортикостероиды. Все доступные в настоящее время вдыхаемые стероиды системно поглощаются из легких. Наиболее важным вредным эффектом длительного лечения кортикостероидами является подавление продуцирования надпочечниками эндогенного кортизола. Идеальное лекарственное средство от астмы должно обладать сильным противовоспалительным местным, а не системным действием в дыхательных путях. Определенная подгруппа пациентов с астмой является стойкой к стероидам. Для таких пациентов существует потребность в лекарственных средствах, которые не оказывают нежелательное действие, через такой же механизм, как кортикостероиды, но которые оказывают такое же ингибирующее действие на воспалительные клетки. В настоящее время для лечения астмы, невосприимчивой к действию стероидов, применяют метотрексат, циклоспорин и иммуноглобулин. Эти лекарственные средства обладают системным действием и поэтому вызывают серьезные вредные воздействия.
Целью изобретения является предоставление нового типа лекарственного средства для профилактики и лечения респираторных заболеваний, в особенности астмы, обладающего местным действием и являющегося нетоксичным. Соединения изобретения являются новыми, за исключением 3-[(4-метилсульфонилфенил)метилен]-2,4-пентандиона), применение которого для лечения воспалительных заболеваний пищеварительного тракта описано ранее ЕР-А-0440324.
Еще одной целью изобретения является предоставление применения соединений общей формулы I'
в которой один из Х1 и Х2 является Ме8О2, а другой является водородом или галогеном, и Х3 является водородом или галогеном, в производстве лекарственного препарата для применения при профилактике или лечении респираторных заболеваний. Наиболее предпочтительными для данного показания являются соединения формулы I (I'), в которой X! является галогеном, Х2 является Ме8О2 и Х3 является водородом. Особенно предпочтительно Χι представляет хлор.
Соединения изобретения могут быть получены тем же принципом, что описаны в ЕР-А0440324. Соответственно соединение формулы II
в которой Х13 являются такими же, как они определены выше для формулы I, подвергают взаимодействию в присутствии кислотного или основного катализатора с соединением формулы III, имеющим активную метиленовую группу СН3-СО-СН2-СО-СН3 с получением соединения формулы I.
Еще одной целью изобретения является представление новых полезных промежуточных соединений формулы II'
где один из Χ1 и Х2 является Ме8О2, а другой является бромом или фтором, и Х3 является водородом или галогеном.
Для того чтобы убедиться, что лекарственный препарат оказывает местное действие на дыхательные пути, предпочтительно уменьшить размер частиц порошка активного ингредиента, например, с помощью микронизации. Поэтому дополнительной целью изобретения является предоставление вдыхаемого ингаляцией лекарственного препарата, содержащего соединение формулы I, имеющего предпочтительно примерно 100% частиц размером менее 10 мкм, более предпочтительно около 95% частиц размером менее 5 мкм, необязательно в подходящем носителе или разбавителе. Количество активного ингредиента предпочтительно составляет около 0,1-100% (вес./вес.), более предпочтительно около 1-50% в расчете на общий вес препарата.
Эффективная доза соединения меняется в зависимости от индивидуальных особенностей пациента, тяжести и стадии заболевания. Эффективная доза для взрослых мужчин составляет вероятно от примерно 500 мкг до 5 мг/день, предпочтительно 1-2 мг/день.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут даваться пациентам как таковые или в сочетании с одним или несколькими другими активными ингредиентами и/или подходящими фармацевтически выгодными добавками и/или наполнителями (эксципиентами). Эти группы включают прежде всего подходящие для композиций носители, которые предназначены для доставки лекарственного средства в легкие, необязательно с добавками солюбилизаторов, буферных агентов, стабилизаторов, вкусовых добавок, красителей и/или консервантов.
Примерами подходящих твердых носителей являются частицы сахарида, например лактозы, имеющие более крупный размер частиц, чем активное вещество, предпочтительно 5-100 мкм. Могут также использоваться аэрозольные носители, в особенности носители на основе нехлорфторуглеродов, например, аэрозоли на основе НЕЛ (гидрофторалкана). Возможно также применение водных носителей. Однако предпочтительными являются сухие ингаляционные препараты.
Препараты могут вводиться с применением обычных средств доставки. Сухие ингаляционные порошки могут упаковываться, например, в твердые желатиновые капсулы или в вытяжные пакеты пластырей для введения в виде единичных доз, или непосредственно в ингаляторы для сухого порошка, например в многодозовые приспособления. Аэрозоли могут вводиться из находящихся под давлением дозируемых ингаляторов (ΡΜΏ^, а водные суспензии могут вводиться из распылителей.
Примеры
Пример 1. 3-{[3-Фтор-4-(метилсульфонил) фенил]метилен}-2,4-пентандион.
3-Фтор-4-метилсульфонилбензальдегид.
К раствору, содержащему 0,5 г 3,4дифторбензальдегида в 20 мл ΏΜ8Ο (диметилсульфоксида) при перемешивании при 90°С добавляли 0,71 г натриевой соли метансульфиновой кислоты. Раствор перемешивался в течение 6 ч при 90°С и затем его выливали в воду. Добавляли бикарбонат натрия и продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт выпаривали в вакууме досуха. Остаток растирали с 2пропанолом, выход составлял 0,93 г.
1Н ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6, 400 МГц): 3,52 (с, 3Н, СН3), 7,98-8,13 (м, 3Н, Аг), 10,22 (д, 1Н, СНО).
3-{[3-Фтор-4-(метилсульфонил)фенил] метилен}-2,4-пентандион.
К раствору, содержащему 0,93 г 3-фтор-4метилсульфонилбензальдегида, 0,05 мл пиперидина и 0,02 мл муравьиной кислоты в 20 мл ДМФ при перемешивании при 20°С добавляли 1,04 мл 2,4-пентандиона. Раствор перемешивался при 20°С в течение ночи и выливался в воду. Продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой и выпаривали в вакууме досуха. Остаток кристаллизовали из метанола, выход составлял 0,48 г (30%), т. пл. 1 40-1 43°С.
1Н ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6, 400 МГц ): 2,28 (с, 3Н,
СН3), 2,50 (с, 3Н, СН3), 3,36 (с, 3Н, СН3), 7,47 (м,
1Н, Аг), 7,93 (м, 2Н, Аг), 7,76 (с, 1Н, СН).
Пример 2. 3-{[3-Хлор-4-(метилсульфонил) фенил]метилен}-2,4-пентандион.
3-Хлор-4 -метилсульфонилбензальдегид.
К раствору, содержащему 1,0 г 4-фтор-3хлорбензальдегида в 45 мл ΌΜ8Θ, при перемешивании при 90°С добавляли 1,93 г натриевой соли метансульфиновой кислоты. Раствор перемешивался в течение 6 ч при 90°С и выливался в воду. Добавляли бикарбонат натрия и продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт выпаривали в вакууме досуха. Остаток растирали с 2-пропанолом, выход составлял 1,06 г.
1Н ЯМР (ΌΜ8Θ-66, 400 МГц): 3,45 (с, 3Н, СНз), 8,09-8,27 (м, 3Н, Аг), 10,01 (д, 1Н, СНО).
3-{[3-Хлор-4-(метилсульфонил)фенил] метилен}-2,4-пентандион.
К раствору, содержащему 1,42 г 3-хлор-4метилсульфонилбензальдегида, 0,05 мл пиперидина и 0,02 мл муравьиной кислоты в 20 мл ДМФ, при перемешивании при 20°С добавляли 1,50 мл 2,4-пентандиона. Раствор перемешивался при 20°С в течение ночи и его выливали в воду. Отделяли маслянистый остаток и кристаллизовали из этанола, выход 0,24 г (10%), т. пл. 140-142°С.
'Н ЯМР (ΌΜ8Θ-66, 400 МГц): 2,28 (с, 3Н, СН3), 2,50 (с, 3Н, СН3), 3,40 (с, 3Н, СН3), 7,60 (м, 1Н, Аг), 7,80 (м, 1Н, Аг), 7,77 (с, 1Н, СН), 8,1 (м, 1Н, Аг).
Пример 3. 3-{[3-Бром-4-(метилсульфонил) фенил]метилен}-2,4-пентандион.
3-Бром-4-метилсульфонилбензальдегид.
К раствору, содержащему 0,5 г 3-бром-4фторбензальдегида в 20 мл ΌΜ8Θ, при перемешивании при 90°С добавляли 0,49 г натриевой соли ментансульфиновой кислоты. Раствор перемешивался при 90°С в течение 6 ч и затем выливался в воду. Добавляли бикарбонат натрия и продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт выпаривали в вакууме досуха. Остаток растирали с 2-пропанолом, выход 0,69 г.
'Н ЯМР (ΌΜ8Θ-66, 400 МГц): 3,52 (с, 3Н, СН3), 8,10-8,47 (м, 3Н, Аг), 10,01 (д, 1Н, СНО).
3-{[3-Бром-4-(метилсульфонил)фенил] метилен}-2,4-пентандион.
К раствору, содержащему 0,68 г 3-бром-4метилсульфонилбензальдегида, 0,03 мл пиперидина и 0,02 мл муравьиной кислоты в 20 мл ДМФ, при перемешивании при 20°С добавляли 0,59 мл 2,4-пентандиона. Раствор перемешивался при 20°С течение ночи и затем выливался в воду. Продукт экстрагировали этилацетатом, промывали водой и выпаривали в вакууме досуха. Остаток кристаллизовался из метанола, выход 0,18 г (20%), т. пл. 135-139°С.
'Н ЯМР (ΌΜ8Θ-66, 400 МГц): 2,28 (с, 3Н,
СН3), 2,50 (с, 3Н, СН3), 3,36 (с, 3Н, СН3), 7,60 (д,
1Н, Аг), 7,99 (д, 1Н, Аг), 8,12 (д, 1Н, Аг), 7,71 (с,
1Н, СН).
Пример 4. 3-{[3,5-Дихлор-4-(метилсульфонил)фенил]метилен}-2,4-пентандион.
Этиловый эфир 3,5-дихлор-4-[(карбоксиметил)тио]бензойной кислоты.
Этиловый эфир 4-амино-3,5-дихлорбензойной кислоты (17,7 г) растворяли в смеси уксусной кислоты (75 мл) и дихлорметана (75 мл) и затем добавляли метансульфокислоту (22 мл). К раствору при поддержании температуры 0-5°С добавляли 3-метилбутилнитрит (10 мл). Через 30 мин при 0-5°С добавляли меракптоуксусную кислоту (38 мл). Затем удаляли перегонкой часть дихлорметана и перегонку прекращали, когда внутренняя температура смеси достигала 80°С, и данную температуру поддерживали еще в течение 45 мин. Смесь охлаждали и оставшиеся растворители выпаривали под вакуумом. Добавляли толуол (300 мл), воду (200 мл) и хлористо-водородную кислоту (6М, 80 мл). Органическую фазу отделяли и затем экстрагировали раствором бикарбоната калия (1М, 200 мл), который подкисляли хлористо-водородной кислотой (6М, 50 мл). Продукт экстрагировали в толуол (100 мл), который сушили (сульфат натрия) и выпаривали досуха (выход 5,1 г).
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-66) 6=1,33 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 4,34 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,97 (с, 2Н), 12,5 (полоса, 1Н).
Этиловый эфир 3,5-дихлор-4-[(карбоксиметил)сульфонил]бензойной кислоты.
Этиловый эфир 3,5-дихлор-4-((карбоксиметил)тио)бензойной кислоты (5,1 г) растворяли в растворе бикарбоната калия (1М, 50 мл). Затем при 20-30°С медленно добавляли раствор перманганата калия (0,33М в 0,42М уксусной кислоте, 150 мл) (до тех пор, пока цвет перманганата не был постоянным). Спустя 1 ч перемешивания при 20-30°С остаток перманганата обесцвечивали насыщенным раствором пиросульфита натрия. Смесь фильтровали, фильтрат подкисляли хлористо-водородной кислотой (6М) и продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили сульфатом натрия и выпаривали досуха (выход 3,1 г).
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-66) 6=1,35 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 4,37 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 8,06 (с, 2Н), 12,8 (полоса, 1Н).
Этиловый эфир 3,5-дихлор-4-(метилсульфонил)бензойной кислоты.
Этиловый эфир 3,5-дихлор-4-((карбоксиметил)сульфонил)бензойной кислоты (3,1 г) смешивали с толуолом (100 мл) и пиридином (1,0 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин и затем выпаривали досуха (выход 2,6 г).
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-66) 6=1,34 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 3,51 (с, 3Н), 4,37 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 8,05 (с, 2Н).
3,5-Дихлор-4-(метилсульфонил)бензиловый спирт.
К раствору этилового эфира 3,5-дихлор-4(метилсульфонил)бензойной кислоты (2,6 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0-5°С под азотом добавляли триэтилборгидрид лития (1М в тетра002693 гидрофуране, 24 мл). Смесь перемешивалась в течение 30 мин и затем добавлялась вода (2 мл) и тетрагидрофуран выпаривался под вакуумом. Добавляли толуол (100 мл) и воду (30 мл), а затем при 10-20°С пероксид водорода (30% в воде, 20 мл). Через 30 мин растворяли отделенное твердое вещество добавлением этилацетата (100 мл). Отделяли органическую фазу и промывали насыщенным раствором пиросульфита натрия (25 мл), а затем раствором бикарбоната калия (1М, 25 мл), и затем сушили сульфатом натрия и выпаривали досуха (выход 1,8 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άβ) 6=3,43 (с, 3Н), 4,57 (с, 2Н), 5,6 (полоса, 1Н), 7,59 (с, 2Н).
3.5- Дихлор-4-(метилсульфонил)бензальдегид.
3.5- Дихлор-4-(метилсульфонил)бензиловый спирт (1,7 г) растворялся в дихлорметане (35 мл), затем добавлялся активный оксид марганца (IV) (7,0 г) и смесь перемешивалась при 22-28°С в течение 25 мин. Твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат выпаривали досуха (выход 1,5 г).
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) 6=3,53 (с, 3Н), 8,12 (с, 2Н), 10,02 (с, 1Н).
3-{[3,5-Дихлор-4-(метилсульфонил)фенил] метилен} -2,4-пентандион.
Смешивали 3,5-дихлор-4-(метилсульфонил)бензальдегид (1,5 г), 2-пропанол (20 мл),
2,4-пентандион (1,6 мл), муравьиную кислоту (44 мл) и пиперидин (114 мл) и перемешивали при 22-25°С в течение 63 ч. Продукт фильтровали, промывали 2-пропанолом и сушили (выход 1,0 г, т. пл. 134-136°С).
'|| ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) 6=2,29 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 3,48 (с, 3Н), 7,67 (с, 2Н), 7,71 (с, 1Н).
Пример 5. 3-{[4-Хлор-3-(метилсульфонил) фенил] метилен }-2,4-пентандион.
Метиловый эфир 4-хлор-3-[(карбоксиметил)сульфонил]бензойной кислоты.
Метиловый эфир 4-хлор-3-аминобензойной кислоты (7,0 г) суспендировали в смеси хлористо-водородной кислоты (1М, 85 мл) и воды (170 мл). К суспензии при температуре 05°С медленно добавляли раствор нитрита натрия (2,59 г) в воде (40 мл). Спустя 40 мин перемешивания при 0-5°С добавляли твердую мочевину (3,8 г) и растворяли при перемешивании. Через 5 мин добавляли холодный раствор, содержащий ацетат натрия (12,7 г) и меркаптоуксусную кислоту (13,0 мл) в воде (85 мл). Добавлялся этилацетат (300 мл) и затем раствор нагревался с обратным холодильником в течение 60 мин. Смесь охлаждали и добавляли этилацетат (100 мл) и хлористо-водородную кислоту (6М, 50 мл). Отделяли органическую фазу и продукт экстрагировали в раствор бикарбоната калия (1М, 200 мл). Раствор подкисляли 6М хлористо-водородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом (200 мл). Этилацетатный экстракт сушился сульфатом натрия и выпари вался досуха, давая загрязненный метиловый эфир 4-хлор-3-((карбоксиметил)тио)бензойной кислоты (15,5 г). Данное промежуточное соединение смешивали с раствором бикарбоната калия (1М, 160 мл) и затем при 20-30°С медленно добавляли раствор перманганата калия (0,33М в 0,42М уксусной кислоте, 750 мл) (до тех пор, пока цвет перманганата калия не становился постоянным). Спустя 2 ч перемешивания при 20-30°С остаток перманганата обесцвечивали насыщенным раствором пиросульфита натрия. Смесь фильтровали, фильтрат подкисляли хлористо-водородной кислотой (6М) и продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили сульфатом натрия и выпаривали досуха (выход
3.5 г).
'|| ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) 6=3,93 (с, 3Н), 4,70 (с, 2Н), 7,93 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 1=11,1 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 8,51 (д, 1=2,8 Гц, 1Н),
12.5 (полоса, 1Н).
Метиловый эфир 4-хлор-3-(метилсульфонил)бензойной кислоты.
Метиловый эфир 4-хлор-3-((карбоксиметил)сульфонил)бензойной кислоты (5,6 г) смешивали с пиридином (10 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Продукт осаждали добавлением воды (30 мл). Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили (выход 2,5 г).
'|| ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) 6=3,43 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 7,92 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 1=8,2 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 8,53 (д, 1=2,2 Гц, 1Н).
4-Хлор-3-(метилсульфонил)бензиловый спирт.
К суспензии метилового эфира 4-хлор-3(метилсульфонил)бензойной кислоты (2,4 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0-5°С под азотом добавляли триэтилборгидрид лития (1М в тетрагидрофуране, 24 мл). Смесь перемешивалась в течение 30 мин, затем добавлялись еще триэтилборгидрид лития (1М в тетрагидрофуране, 5 мл) и смесь дополнительно перемешивалась в течение 60 мин. Добавляли воду (2 мл) и под вакуумом выпаривали тетрагидрофуран. Добавляли толуол (100 мл) и воду (30 мл) и затем добавляли пероксид водорода (30% в воде, 20 мл) при 10-20°С. Через 30 мин отделяли органическую фазу и промывали раствором бикарбоната калия (1М) и затем сушили сульфатом натрия и выпаривали досуха (выход 1,2 г).
'|| ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) 6=3,36 (с, 3Н), 4,59 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 5,52 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 1=8,2 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,2, 1Н), 8,03 (д, 1=2,1 Гц, 1Н).
4-Хлор-3-(метилсульфонил)бензальдегид.
4-Хлор-3-(метилсульфонил)бензиловый спирт (1,0 г) растворяли в дихлорметане (20 мл), затем добавляли активный оксид марганца (IV) (4,2 г), и смесь перемешивали при 22-28°С в течение 15 мин. Твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат выпаривали досуха (выход 0,76 г).
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) 6=3,44 (с, 3Н), 8,00 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,23 (дд, 1=8,2 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 8,53 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 10,12 (с, 1Н).
3-{[4-Хлор-3 -(метилсульфонил)фенил] метилен}-2,4-пентандион.
Смешивали 4-хлор-3 -(метилсульфонил) бензальдегид (760 мг), 2-пропанол (10 мл), 2,4пентандион (0,8 мл), муравьиную кислоту (22 мл) и пиперидин (57 мл) и перемешивали при 22-25°С в течение 20 ч. Продукт фильтровали, промывали 2-пропанолом и сушили. Соединение очищали кристаллизацией из толуола (15 мл, выход 790 г, т. пл. 170-172°С).
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) 6=2,27 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 3,40 (с, 3Н), 7,72 (дд, 1=8,3 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=2,2 Гц, 1Н).
Эксперименты
Эозинофилия дыхательных путей, индуцированная фактором активации тромбоцитов (РАР).
Действие соединений изобретения оценивали с использованием модели эозинофилии дыхательных путей, индуцированной фактором активации тромбоцитов (РЛР). В качестве ссылочного соединения испытывался будезонид, широко применяемый с помощью ингаляции кортикостероид при лечении астмы у людей.
В качестве животной модели человеческой астмы широко применяется индуцированное РАР накопление эозинофилов в легких морской свинки. Характерной особенностью бронхиальной астмы является воспаление дыхательных путей, связанное с накоплением в стенках и полостях дыхательных путей эозинофилов и лимфоцитов. Эозинофилия у морских свинок может индуцироваться местным введением в дыхательные пути фактора активации тромбоцитов. 1Ь-5, фактор роста и активатор эозинофилов, представляет один из важных медиаторов эозинофилии, индуцированной РАР (\У11с1ап С.1. 1пДашш. Век. 45: 166-170, 1996). Глюкокортикоиды ингибируют индуцированную РАР эозинофилию у морских свинок, и считается, что данный эффект обусловлен ингибированием продуцирования 1Ь-5.
Испытание осуществляли посредством инфузии испытуемого соединения в течение 5 мин со скоростью 100 мкл/мин в дыхательные пути морских свинок. Через один час морских свинок внутритрахеально подвергали действию 2,5 мкг РАР в течение 5 мин со скоростью 100 мкл/мин. Через 24 ч после вливания РАР легкие промывали солевым раствором и подсчитывали количество эозинофилов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ВАЬР).
На фиг. 1 показано действие 3-[(4метилсульфонилфенил)метилен]-2,4-пентандиона (испытуемого соединения О В 1384) и ссылочного соединения будезонида на индуцированное РАР накопление эозинофилов. Фиг. 2 показывает соответствующие результаты с 3[(3-хлор-4-метилсульфонилфенил)метилен]-2,4пентандионом (испытуемым соединением ОВ 1958). В соответствии с этими результатами соединения изобретения снижают накопление эозинофилов до уровня носителя зависимым от дозы образом, что указывает на общее ингибирование эозинофилии дыхательных путей.
Местное раздражающее действие.
Для сравнения местного раздражающего действия соединений изобретения (3-[(3-хлор-4метилсульфонилфенил)метилен]-2,4-пентандиона и 3-[(4-метилсульфонилфенил)метилен]-2,4пентандиона) и ОВ 1364, проводилось несколько исследований. Соединения изобретения можно было вводить морским свинкам в виде аэрозоля или внутритрахеально в виде порошка с дозой до 3 мг/кг без признаков раздражения. В противоположность этому, когда в виде аэрозоля вводили ОВ 1364 (1 мг/мл/15 мин), наблюдалось значительное уменьшение степени дыхания, что указывало на вызываемое этим соединением ощущение раздражения. Кроме того, исследовали раздражение вен у кроликов путем внутривенного введения 8 мг соединений в маргинальную вену уха. Соединения изобретения не оказывали раздражающего действия, тогда как соединение ОВ 1364 вызывало явное раздражение. Соответственно, ОВ 1364 в форме 20% крема (вес./вес.) вызывало как макроскопическое, так и гистологическое раздражение кожи кроликов, тогда как соединение изобретения не оказывало такого действия. Следовательно, можно сделать вывод, что соединения изобретения не вызывают местное раздражение, тогда как раздражающее действие ОВ 1364 является препятствием для его местного применения в дыхательных путях.
Состав для ингаляции сухого порошка.
Ингредиент Количество/1 кг
Активный ингредиент* 26,25 г
Лактоза (450 меш) 194,75 г
Лактоза (325 меш) 779,00 г
3-[(3-Хлор-4-метилсульфонилфенил) метилен]-2,4-пентандион.
Микронизированный активный ингредиент в три стадии смешивают с инертным носителем лактозой. В смеситель добавляют лактозу (450 меш) и часть лактозы (325 меш) и активный ингредиент и смешивают до тех пор, пока порошковая смесь не становится гомогенной. Смесь лактозы сортируют и просеивают активный ингредиент. Просеивание порошковой смеси уменьшает количество присутствующих скоплений частиц. После этого в смеситель добавляют еще одну часть лактозы (325 меш) и опять смешивают. На третьей стадии добавляют остаток лактозы (325 меш) и смешивают до тех пор, пока порошок снова не станет гомогенным. Полученную для ингаляции порошковую смесь упаковывают в ингалятор, содержащий многократные дозы порошка.

Claims (19)

1. Соединения общей формулы I в которой один из Х1 и Х2 является Ме802, а другой является галогеном и Х3 является водородом или галогеном.
2. Соединение формулы I по п.1, в котором Х1 является галогеном, Х2 является Ме8О2 и Х3 является водородом.
3. Соединение по п.1, представляющее 3{[3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]метилен}-
2,4-пентандион.
4. Соединение по п.1, представляющее 3{[3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]метилен} -
2,4-пентандион.
5. Соединение по п.1, представляющее 3{[3-бром-4-(метилсульфонил)фенил]метилен} -
2,4-пентандион.
6. Соединение по п.1, представляющее 3{[3,5-дихлор-4-(метилсульфонил)фенил]метилен} -2,4-пентандион.
7. Соединение по п.1, представляющее 3{[4-хлор-3 -(метилсульфонил)фенил]метилен} -
2,4-пентандион.
8. Вдыхаемый ингаляцией фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы I в которой один из Х1 и Х2 является Ме802, а другой является галогеном и Х3 является водородом или галогеном, имеющий примерно 100% частиц размером менее 10 мкм, необязательно в подходящем носителе или разбавителе.
Носитель РАБ 0 час *
* р<0.05 * р<0.01 *р<0.001 сравнение: носитель + РАЕ и ΑΝΟνΑ + испытание РЬЗЭ Фишера
Фиг. 1
10. Препарат по п.8, представляющий собой сухой ингаляционный препарат.
11. Применение соединения общей формулы I' в которой один из Х1 и Х2 является Ме8О2, а другой является водородом или галогеном и Х3 является водородом или галогеном, в производстве медикаментов для применения в профилактике или лечении респираторных заболеваний.
12. Применение по п.11, при котором заболеванием является астма.
13. Применение по п.11, при котором заболеванием является невосприимчивая к стероидам астма.
14. Применение по п.11, при котором заболеванием является острый респираторный дистресс-синдром.
15. Применение по п.11, при котором заболеванием является хроническое обструктивное легочное заболевание.
16. Применение по п.11, при котором соединением является 3-[(4-метилсульфонилфенил)метилен]-2,4-пентандион.
17. Применение по п.11, при котором соединением является 3-[(3-хлор-4-метилсульфонилфенил)метилен]-2,4-пентандион.
18. Промежуточное соединение формулы II' в которой один из Х1 и Х2 является Ме8О2, а другой является бромом или фтором и Х3 является водородом или галогеном.
19. Соединение по п.18, представляющее 3-фтор-4-метилсульфонилбензальдегид.
20. Соединение по п.18, представляющее 3-бром-4-метилсульфонилбензальдегид.
EA200100094A 1998-07-01 1999-06-30 ЗАМЕЩЕННЫЕ β-ДИКЕТОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ EA002693B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI981521A FI981521A0 (fi) 1998-07-01 1998-07-01 Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö
PCT/FI1999/000575 WO2000001667A1 (en) 1998-07-01 1999-06-30 SUBSTITUTED β-DIKETONES AND THEIR USE
US09/346,397 US6201027B1 (en) 1998-07-01 1999-07-01 Substituted β diketones and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100094A1 EA200100094A1 (ru) 2001-06-25
EA002693B1 true EA002693B1 (ru) 2002-08-29

Family

ID=26160612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100094A EA002693B1 (ru) 1998-07-01 1999-06-30 ЗАМЕЩЕННЫЕ β-ДИКЕТОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6201027B1 (ru)
EP (1) EP1091933B1 (ru)
JP (1) JP2002519407A (ru)
CN (1) CN1258526C (ru)
AT (1) ATE255088T1 (ru)
AU (1) AU745338B2 (ru)
BG (1) BG64529B1 (ru)
BR (1) BR9911626A (ru)
CA (1) CA2336300A1 (ru)
CZ (1) CZ296378B6 (ru)
DE (1) DE69913145T2 (ru)
DK (1) DK1091933T3 (ru)
EA (1) EA002693B1 (ru)
EE (1) EE200000789A (ru)
ES (1) ES2212590T3 (ru)
FI (1) FI981521A0 (ru)
HK (1) HK1036054A1 (ru)
HR (1) HRP20000911B1 (ru)
HU (1) HUP0103006A3 (ru)
IL (1) IL139963A0 (ru)
IS (1) IS2037B (ru)
NO (1) NO20006665D0 (ru)
PL (1) PL195216B1 (ru)
PT (1) PT1091933E (ru)
SI (1) SI1091933T1 (ru)
SK (1) SK284934B6 (ru)
TR (1) TR200003773T2 (ru)
WO (1) WO2000001667A1 (ru)
ZA (1) ZA200006961B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001049660A1 (en) * 1999-12-30 2001-07-12 Orion Corporation A process for preparing 3-{[3-chloro-4-(methylsulfonyl)-phenyl]methylene}-2,4-pentanedione
FI20011386A0 (fi) * 2001-06-28 2001-06-28 Orion Corp Inhalaatiopartikkeleja
FI20020126A0 (fi) * 2002-01-23 2002-01-23 Orion Corp Koostumuksia pulmonaaliseen antoon
DK3255043T3 (da) * 2011-07-12 2021-03-29 Astrazeneca Ab N-(6-((2r,3s)-3,4-dihydroxybutan-2-yloxy)-2-(4-fluorbenzylthio)pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidin-1-sulfonamid som kemokinreceptormodulator

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6230767A (ja) 1985-08-01 1987-02-09 Taisho Pharmaceut Co Ltd イミダゾ−ル誘導体
US4741769A (en) 1986-06-09 1988-05-03 Stauffer Chemical Company Certain 1-phenyl-3-alkyl-1,3-propanediones
YU213587A (en) 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
MTP1031B (en) 1987-12-24 1990-10-04 Orion Yhtymae Oy New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
GB9002337D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Orion Yhtymae Oy Compounds useful in treating inflammatory bowel disease
US5185370A (en) * 1988-09-01 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use
IL91382A (en) 1988-09-01 1995-06-29 Orion Yhtymae Oy Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5804532A (en) * 1991-01-25 1998-09-08 Rhone-Poulenc Agriculture Limited Herbicidal 2-cyano-1,3-diones

Also Published As

Publication number Publication date
ATE255088T1 (de) 2003-12-15
BR9911626A (pt) 2001-03-20
AU5039299A (en) 2000-01-24
CN1307559A (zh) 2001-08-08
HRP20000911A2 (en) 2001-12-31
DK1091933T3 (da) 2004-03-22
EA200100094A1 (ru) 2001-06-25
FI981521A0 (fi) 1998-07-01
NO20006665L (no) 2000-12-27
CZ20004774A3 (en) 2001-06-13
PL195216B1 (pl) 2007-08-31
BG64529B1 (bg) 2005-06-30
SK19852000A3 (sk) 2002-05-09
HUP0103006A3 (en) 2002-12-28
HK1036054A1 (en) 2001-12-21
HRP20000911B1 (en) 2006-07-31
JP2002519407A (ja) 2002-07-02
ES2212590T3 (es) 2004-07-16
US6201027B1 (en) 2001-03-13
EP1091933B1 (en) 2003-11-26
CZ296378B6 (cs) 2006-03-15
BG105080A (en) 2001-09-28
TR200003773T2 (tr) 2001-06-21
CN1258526C (zh) 2006-06-07
EE200000789A (et) 2002-06-17
PL344856A1 (en) 2001-11-19
IL139963A0 (en) 2002-02-10
IS2037B (is) 2005-08-15
HUP0103006A2 (hu) 2002-03-28
SI1091933T1 (en) 2004-04-30
SK284934B6 (sk) 2006-02-02
PT1091933E (pt) 2004-04-30
IS5793A (is) 2000-12-27
DE69913145D1 (de) 2004-01-08
NO20006665D0 (no) 2000-12-27
ZA200006961B (en) 2001-08-10
EP1091933A1 (en) 2001-04-18
WO2000001667A1 (en) 2000-01-13
DE69913145T2 (de) 2004-09-02
CA2336300A1 (en) 2000-01-13
AU745338B2 (en) 2002-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2001276497B2 (en) 17.beta.-carbothioate 17.alpha.-arylcarbonyloxyloxy androstane derivative as anti-inflammatory agents
JP2000509016A (ja) ニトロ化およびニトロシル化化合物、および組成物、並びに呼吸器障害の治療のためのそれらの使用
HU214028B (en) Process for producing cyclosporin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2005063777A1 (en) Benzylphosphate and substituted benzylphosphate prodrugs for the treatment of pulmonary inflammation
JP3691487B2 (ja) 炎症性気道疾患の予防・治療剤
JP2650756B2 (ja) 皮膚および粘膜上皮の疾患の治療のための4‐キノリンカルボン酸誘導体
JPH09507219A (ja) α−2−アドレノセプター作動剤として有用な7−(2−イミダゾリニルアミノ)キノリン化合物
US6201027B1 (en) Substituted β diketones and their use
WO1984004521A1 (en) Pyridazinones, their preparation and use, and medicaments containing pyridazinones
JP2003513037A (ja) β2(β2)アドレノレセプターアゴニストとロイコトリエンアンタゴニストを含む新規組合せ
UA64805C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ b-ДИКЕТОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
US4210666A (en) Mucolytic thiophenecarboxamido alkyl mercaptans
CN109694376B (zh) 新型β2受体激动剂化合物及其在治疗哮喘类疾病的用途
WO2018076568A1 (zh) 环菠萝烷四环三萜类化合物、其制备方法及其用途
US4472424A (en) Esters of 2-thenoylmercaptopropionylglycine with substituted hydroxybenzenes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
US4296092A (en) Mucolytic benzene and thiophene-carbothioic acid 2-aminoalkyl ester acid salts
JPS6245846B2 (ru)
JPH0262530B2 (ru)
JPS60346B2 (ja) S−(3−メチル−2−ブテニル)システインならびにその製法
WO1984004522A1 (en) Pyridazinone, preparation process thereof and utilisation thereof, drugs containing pyridazinone
JPS63301856A (ja) 2−(ベンズヒドリルスルホニル)アセタミド、その製造方法及びその治療剤