SK284934B6

SK284934B6 - Substituované beta-diketóny, inhalačný farmaceutický prostriedok a použitie beta-diketónov

Info

Publication number: SK284934B6
Application number: SK1985-2000A
Authority: SK
Inventors: P�ivi AHO; Reijo B�CKSTR�M; Anita Koponen; Inge-Britt Linden; Timo Lotta; Kari L�NNBERG; Aino Pippuri; Pentti Pohto
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 1998-07-01
Filing date: 1999-06-30
Publication date: 2006-02-02
Also published as: SI1091933T1; PL344856A1; EP1091933B1; EP1091933A1; EE200000789A; TR200003773T2; IS5793A; SK19852000A3; IS2037B; DK1091933T3; NO20006665D0; JP2002519407A; HRP20000911B1; AU5039299A; DE69913145T2; HRP20000911A2; HK1036054A1; BR9911626A; PL195216B1; HUP0103006A2

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde jeden z X1 a X2 predstavuje MeSO2, druhý znamená halogén a X3 vodík alebo halogén. Bolo zistené, že tieto zlúčeniny sú použiteľné v prevencii a liečbe respiračných ochorení, najmä astmy, ARDS (syndróm akútnej dychovej tiesne), CHONBP (chronickej obštrukčnej bronchopulmonálnej choroby), alergickej rhinitídy a príbuzných zápalových ochorení. Konkrétne sa opisuje použitie uvedených zlúčenín v prevencii a liečbe astmy u pacientov rezistentných na steroidy a farmaceutické prostriedky použité pri liečbe uvedených ochorení.

Description

Vynález sa týka nových a známych substituovaných β-diketónov, presnejšie, derivátov fenyl-metylén-2,4-pentadionu, ich prípravy a použitia v prevencii a liečbe respiračných ochorení, najmä astmy, ARDS (syndrómu akútnej dychovej tiesne), CHONBP (chronickej obštrukčnej choroby bronchopulmonálnej), alergickej rhinitídy a príbuzných zápalových ochorení. Presnejšie sa predkladaný vynález týka použitia uvedených zlúčenín v prevencii a liečbe astmy u pacientov rezistentných na steroidy. Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov použitých v liečbe uvedených ochorení.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu , ktoré sú nové, majú nasledujúci všeobecný vzorec:

mal by mať systémové účinky. Podskupina pacientov s astmou je rezistentná na steroidy. Pre týchto pacientov existuje potreba vývoja nových liekov, ktoré nepôsobia rovnakým mechanizmom účinku ako kortikosteroidy, ale ktoré majú rovnaký inhibičný efekt na zápalové bunky. Pre liečbu astmy rezistentnej na steroidy sú v súčasnosti používané metotrexát, cyklosporin a imunoglobulíny. Tieto látky majú systémový účinok, a preto spôsobujú závažné nežiaduce účinky.

Podstata vynálezu

Predmetom predkladaného vynálezu je nový typ lokálne pôsobiaceho netoxického lieku na prevenciu a liečbu respiračných ochorení, najmä astmy. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú nové, s výnimkou 3-[(4-metylsulfonylfenyl)-metylén]-2,4-pentandionu, ktorého použitie na liečbu zápalových črevných ochorení bolo opísané v EP-A-0440324.

Iným predmetom predkladaného vynálezu je použitie zlúčenín všeobecného vzorca (ľ):

kde jeden z X, a X₂ značí MeSO₂, druhý značí halogén a X₃ vodík alebo halogén.

Termín „halogén“ tu označuje chlór, bróm alebo fluór.

Doterajší stav techniky

EP-A-0440324 opisuje substituované β-diketóny a uvádza, že sú použiteľné pre liečbu zápalových črevných ochorení (IBD). Zlúčeniny podľa EP-A-0440324 boli testované s použitím tak nazývaného potkanieho modelu chronickej kolitídy indukovanej TNB. Najsľubnejšia zlúčenina OR 1364 (3-[(3-kyanfenyl)metylén]-2,4-pentadion) bola dôkladne študovaná v liečbe IBD a bola použitá pre klinické štúdie. Nanešťastie museli byť tieto klinické štúdie prerušené, pretože sa zistilo, že zlúčenina je dráždivá.

Teraz bolo zistené, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu pôsobia rovnako ako budesonid, bežný antiastmatický kortikosteroid. Pretože zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu pôsobia lokálne a sú degradované v krvnom obehu, sú vynikajúcimi kandidátmi pre liečbu astmy, najmä u tých pacientov, ktorým nemôže byť podávaná bežná steroidna terapia. D81c, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, nemajú škodlivé iritačné vlastnosti OR 1364.

Astma je chronické zápalové ochorenie dýchacích ciest charakterizované akumuláciou eozinofílov v pľúcach a hyperreaktivitou dýchacích ciest. Ochorenie má rôzne formy od miernych príznakov až k smrtiacim formám. Atopická astma je alergické ochorenie, pri ktorom je hypcrrcaktivita dýchacích ciest najobvyklejší rys a vyskytuje sa najčastejšie u deti. Keď sa toto ochorenie vyskytuje u starších ľudí, označuje sa veľmi často ako intrinsická astma. Pre tento podtyp astmy je charakteristický významnejší zápal v dýchacích cestách ako pri atopickej astme. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú účinné bez ohľadu na to, či je príčinou liečeného ochorenia intrinsická astma alebo atopická astma.

Najúčinnejšími liekmi pre liečbu astmy sú v súčasnosti inhalačné kortikosteroidy. Všetky v súčasnosti dostupné inhalačné steroidy sú absorbované z pľúc systémovo. Najvýznamnejším nežiaducim účinkom dlhodobej liečby kortikosteroidmi je potlačenie endogénnej produkcie kortizolu v nadobličkách. Ideálny liek pre astmu by mal mať silný lokálny protizápalový účinok v dýchacích cestách, ale ne-

(0, kde jeden z X a X značí MeSO₂ a druhý značí halogén a X značí vodík alebo halogén, na výrobu lieku na použitie λ' prevencii alebo liečbe respiračných ochorení. V tejto indikácii sú najvýhodnejšie zlúčeniny vzorca I (ľ), kde X) značí halogén, X značí MeSO₂ a X₃ značí vodík. Osobitne výhodným X je chlór.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené spôsobom opísaným v EP-A-0440324. V tomto spôsobe reagujú zlúčeniny vzorca (II)

kde X až X sú rovnaké, ako boli definované pre vzorec (I), za prítomnosti kyslého alebo bázického katalyzátora, so zlúčeninou vzorca (III), ktorý má aktívnu metylénovú skupinu

CH₃-CO-CH₂-CO-CH₃ za vzniku zlúčeniny vzorca (I).

Ešte iným predmetom vynálezu sú nové hodnotné medziprodukty vzorca (II') kde jeden z X_t a X₂ značí MeSO- a druhý značí bróm alebo fluór a X značí vodík alebo halogén.

n

Na zaistenie toho, aby liek dosiahol plánovaný región v dýchacích cestách, kde má pôsobiť, je výhodné znížiť veľkosť častíc prášku tvoreného aktívnou zložkou, napríklad pomocou mikronizácie. Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je teda inhalačný farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom je výhodne 100 % častíc veľkosti menšej ako 10 pm, lepšie je 95 % častíc veľkosti menšej ako 5,0 pm, voliteľne vo vhodnom nosiči alebo riedidle. Množstvo aktívnej zložky je výhodne približne 0,1 až 100 % (hmotn./hmotn.), lepšie približne 1 - 50 % vzhľadom na celkovú hmotnosť prostriedku.

Účinná dávka zlúčeniny sa rozchádza podľa jedinca, závažnosti a štádia ochorenia. Účinná dávka pre dospelých ľudí je od približne 500 pg do približne 5 mg na deň, lepšie 1 - 2 mg na deň.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podané pacientom samostatne alebo v kombinácii s jednou alebo viacerými ďalšími aktívnymi zložkami alebo vhodnými farmaceutický výhodnými pomocnými prísadami alebo aditívami. Tieto skupiny zahŕňajú predovšetkým nosiče vhodné pre prostriedky určené na intrapulmonálne podanie, a voliteľne solubilizačné činidlá, pufrovacie činidlá, stabilizačné činidlá, chuťové korigens, farbivá alebo konzervačné činidlá.

Príklady vhodných pevných nosičov sú sacharidové častice, napríklad laktóza, ktorá má väčšiu veľkosť častíc než aktívna zložka, výhodne 5-100 pm. Aerosólové nosiče, najmä iné nosiče ako nosiče na báze chlórfluórkarbónov, môžu byť tiež použité, napríklad aerosóly na báze HFA (hydrogenfluóralkánu). Použitie vodných nosičov je tiež možné. Ale prednostne sú použité suché inhalačné prostriedky.

Prostriedky môžu byť podané s použitím zvyčajných techník podania. Suché inhalačné prášky môžu byť balené, napríklad v kapsuliach z tuhej želatíny alebo v blistrovom balení na získanie dávkových jednotiek, alebo môžu byť obsiahnuté priamo v inhalačných zariadeniach na suché prášky, napríklad v zariadeniach na podanie viacej dávok. Aerosóly môžu byť podávané pomocou tlakovaných inhalačných prostriedkov s odmerateľnou dávkou (PMDI) a vodnej suspenzie z nebulizátorov.

Prehľad obrázkov na vý kresoch

Obr. 1 ukazuje efekt 3-[(4-metylsulfonylfenyl)metylén]-2,4-pentandionu (testované zlúčeniny OR 1384) a referenčnej zlúčeniny (budezonidu) na akumuláciu eozinofílov indukovanú PAF.

Obr. 2 ukazuje rovnaké výsledky pre 3-[(3-chlór-4-metylsulfonylfenyl)metylén]-2,4-pentandion (testovanú zlúčeninu OR 1958).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 3-{[3-Fluór-4-(metylsulfony)fenyl]metylén}-2,4-pentandion

3-Fluór-4-metylsulfonylbenzaldehyd

Do roztoku obsahujúceho 0,5 g 3,4-difluórbenzaldehydu v 20 ml DMSO sa za miešania pri teplote 90 °C pridá 0,71 g sodnej soli kyseliny metánsulfónovej. Roztok sa mieša počas 6 hodín pri teplote 90 °C a potom sa vnesie do vody. Pridá sa hydrogenuhličitan sodný a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa odparí do sucha vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s 2-propanolom, za zisku 0,93 g titulnej zlúčeniny. 'H NMR (DMSO-d_& 400 Mhz): 3,52 (s, 3H, CH), 7,98 - 8,13 (m, 3H, Ar), 10,22 (d, IH, CHO).

3-{[3-Fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl]metylén}-2,4-pentandion

Do roztoku obsahujúceho 0,93 g 3-fluór-4-metylsulfonyl-benzaldehydu, 0,05 ml piperidínu a 0,02 ml kyseliny mravenčej vo 20 ml DMF sa pridá 1,04 ml 2,4 pentandionu za miešania pri teplote 20 °C. Roztok sa mieša cez noc pri 20 °C a vnesie sa do vody. Materiál sa extrahuje etylacetátom a premyje sa vodou a odparí sa do sucha vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z metanolu za zisku 0,48 g (30 %) titulnej zlúčeniny. T. t. 140 - 143 °C. 'H NMR (DMSO-d_Ď, 400 Mhz): 2,28 (s, 3H, CH ), 2,50 (s, 3H, CHj), 3,36 (s, 3H, CH₃), 7,47 (m, IH, Ar), 7,93 (m, 2H, Ar), 7,76 (s, IH, CH).

Príklad 2 3-{[3-Chlór-4-(metylsulfony)fenyl]metylén}-2,4-pentandion

3-Chlór-4-metylsulfonylbenzaldehyd

Do roztoku obsahujúceho 1,0 g 4-fluór-3-chlórbenzaldehydu v 45 ml DMSO sa za miešania pri teplote 90 °C pridá 1,93 g sodnej soli kyseliny metánsulfónovej. Roztok sa mieša počas 6 hodín pri teplote 90 °C a potom sa vnesie do vody. Pridá sa hydrogenuhličitan sodný a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa odparí do sucha vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s 2-propanolom, za zisku 1,06 g titulnej zlúčeniny. 'H NMR (DMSO-d₆, 400 Mhz): 3,45 (s, 3H, CH₃), 8,09 - 8,27 (m, 3H, Ar), 10,01 (d, IH, CHO).

3-{[3-Chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl]metylén}-2,4-pentandion

Do roztoku obsahujúceho 1,42 g 3-chlór-4-metylsulfonylbenzaldehydu, 0,05 ml piperidínu a 0,02 ml kyseliny mravenčej v 20 ml DMF sa pridá 1,50 ml 2,4-pentandionu za miešania pri teplote 20 °C. Roztok sa mieša cez noc pri 20 °C a vnesie sa do vody. Olejový zvyšok sa separuje a kryštalizuje sa z etanolu, za zisku 0,24 g (10 %) titulnej zlúčeniny. T. t. 140 - 142 °C. Ή NMR (DMSO-d₆, 400 Mhz): 2,28 (s, 3H, CH), 2,50 (s, 3H, CH), 3,40 (s, 3H, CH₃), 7,60 (m, IH, Ar), 7,80 (m, IH, Ar), 7,77 (s, IH, CH), 8,1 (m, IH, Ar).

Príklad 3 3-{[3-Bróm-4-(metylsulfonyl)fenyl]metylén}-2,4-pentandion

3-Bróm-4-metylsulfonylbenzaldehyd

Do roztoku obsahujúceho 0,5 g 3-bróm-4-fluórbenzaldehydu v 20 ml DMSO sa za miešania pri teplote 90 °C pridá 0,49 g sodnej soli kyseliny metánsulfónovej. Roztok sa mieša počas 6 hodín pri teplote 90 °C a potom sa vnesie do vody. Pridá sa hydrogenuhličitan sodný a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa odparí do sucha vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s 2-propanolom, za zisku 0,69 g titulnej zlúčeniny.'H NMR (DMSO-d₆, 400 Mhz): 3,52 (s, 3H, CH₃), 8,10 - 8,47 (m, 3H, Ar), 10,01 (d, IH, CHO).

3-{[3-Bróm-4-(metylsulfonyl)fenyl]metylén}-2,4-pentandion

Do roztoku obsahujúceho 0,68 g 3-bróm-4-metylsulfonyl-benzaldehydu, 0,03 ml piperidínu a 0,02 ml kyseliny mravenčej v 20 ml DMF sa pridá 0,59 ml 2,4 pentandionu za miešania pri teplote 20 °C. Roztok sa mieša cez noc pri 20 °C a vnesie sa do vody. Materiál sa extrahuje etylacetátom a premyje sa vodou a odparí sa do sucha vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z metanolu, za zisku 0,18 g (20 %) titulnej zlúčeniny. T. t. 135 - 139 °C. ‘H NMR (DMSO-d₆, 400 Mhz): 2,28 (s, 3H, CH ), 2,50 (s, 3H, CH), 3,36 (S, 3H, CH₃), 7,60 (d, IH, Ar), 7,99 (d, 2H, Ar), 8,12 (d, IH, Ar), 7,71 (s, IH, CH).

Príklad 4 3-{[3,5-Dichlór-4-(metylsulfonyl)fenyl]metylén}-2,4-pentandion

Etylester kyseliny 3,5-dichlór-4-[(karboxymctyl)tio]benzoovej

Etylester kyseliny 4-amino-3,5-dichlórbenzoovej (17,7 g) sa rozpustí v zmesi kyseliny octovej (75 ml) a dichlórmetánu (75 ml) a potom sa pridá kyselina metánsulíonová (22 ml). Do roztoku sa pridá 3-metylbutylnitrit (10 ml) za udržiavania teploty roztoku medzi 0 °C - 5 °C. Po 30 minútach sa pri teplote 0 °C - 5 °C pridá kyselina merkaptooctová (38 ml). Potom sa podiel dichlórmetánu odstráni destiláciou, ktorá sa ukončí pri vnútornej teplote zmesi 80 °C a táto teplota sa udržuje počas ďalších 45 minút. Zmes sa ochladí a zvyšok rozpúšťadla sa odstráni v redukovanom vákuu. Pridá sa toluén (300 ml), voda (200 ml) a kyselina chlorovodíková (6M, 80 ml). Organická fáza sa separuje a potom sa extrahuje roztokom hydrogenuhličitanu draselného (IM, 200 ml), ktorý sa okyselí kyselinou chlorovodíkovou (6M, 50 ml). Získaný materiál sa extrahuje do toluénu (100 ml), ktorý sa suší (síran sodný) a odparí sa do sucha (výťažok 5,1 g). 'H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): d =1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,74 (s, 2H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,97 (s, 2H), 12,5 (b, IH).

Etylester kyseliny 3,5-dichlór-4-[(karboxymetyl)sulfonyl]benzoovej

Etylester kyseliny 3,5-dichlór-4-[(karboxymetyl)tioJbenzoovej (5,1 g) sa rozpustí v roztoku hydrogenuhličitanu draselného (1 m, 50 ml). Potom sa pomaly pridáva pri teplote 20 °C - 30 °C roztok manganistanu draselného (0,33 M v 0,42 M kyseline octovej, 150 ml) (dokiaľ nie je farba manganistanu nemenná). Po 1 hodine miešania pri 20 °C - 30 °C sa zvyškový manganistan odfarbí nasýteným roztokom pyrosiričitanu sodného. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa okyselí kyselinou chlorovodíkovou (6M) a materiál sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa suší cez síran sodný a odparí sa do sucha (výťažok 3,1 g). 'H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): d = 1,35 (t, J = 7,0Hz, 3H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ,4,75 (s, 2H), 8,06 (s, 2H), 12,8 (b, IH).

Etylester kyseliny 3,5-dichlór-4-(metylsulfonyl)benzoovej

Etylester kyseliny 3,5-dichlór-4-[(karboxymetyl)sulfonyljbenzoovej (3,1 g) sa zmieša s toluénom (100 ml) a pyridínom (1,0 ml) a zmes sa zohrieva pri teplote spätného toku počas 30 minút a odparí sa do sucha (výťažok 2,6 g). 'H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): d = 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,51 (s, 3H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 8,05 (s, 2H).

3,5-Dichlór-4-(metylsulfonyl)benzylalkohol

Do roztoku etylesteru kyseliny 3,5-dichlór-4-(metylsulfonyljbcnzoovej (2,6 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridá trietylborohydrid lítny (IM v tetrahydrofuráne, 24 ml) pri teplote 0 °C - 5 °C pod atmosférou dusíku. Zmes sa mieša počas 30 minút a potom sa pridá voda (2 ml) a tetrahydrofurán sa odparí vo vákuu. Pri teplote 10 °C - 20 °C sa pridá toluén (100 ml) a voda (30 ml) a peroxid vodíka (30 % vo vode, 20 ml). Po 30 minútach sa separovaný pevný materiál rozpustí pridaním etylacetátu (100 ml). Organická fáza sa separuje a premyje sa nasýteným roztokom pyrosiričitanu sodného (25 ml) a potom roztokom hydrogenuhličitanu draselného (IM, 25 ml) a potom sa suší cez síran sodný a odparí sa do sucha (výťažok 1,8 g). 'H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): d = 3,43 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,6 (b, IH), 7,59 (s, 2H).

3,5-Dichlór-4-(metylsulfonyl)benzaldehyd

3.5- Dichlór-4-(metylsulfonyl)benzylalkohol (1,7 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (35 ml) a potom sa pridá aktívny oxid manganičitý (7,0 g) a zmes sa mieša počas 25 minút pri teplote 22 °C - 28 °C. Pevný materiál sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí do sucha (výťažok 1,5 g). ’H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): d = 3,53 (s, 3H), 8,12 (s, 2H), 10,02 (s,2H).

3-{[3,5-Dichlór-4-(metylsulfonyl)fenyl]metylén}-2,4-pentandion

3.5- Dichlór-4-(metylsulfonyl)benzaldehyd (1,5 g), 2-propanol (20 ml), 2,4-pcntandion (1,6 ml), kyselina mravenčia (44 ml) a piperidín (114 ml) sa zmieša a vykoná sa miešanie pri teplote 22 °C - 25 °C počas 63 hodín. Materiál sa odfiltruje, premyje sa 2-propanolom a suší sa (výťažok 1,0 g, teplota topenia 134 °C - 136 °C. 'H NMR (DMSO-d₆,400 MHz): d = 2,29 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 7,67 (s, 2H), 7,71 (s, IH).

Príklad 5

3- {[4-Chlór-3-metylsulfonyl)fenyl]metylén} -2,4-pentandion

Metylester kyseliny 4-chlór-4-[(karboxymetyl)sulfonylJbenzoovej

Etylester kyseliny 4-chlór-3-aminobenzoovej (7,0 g) sa suspenduje v zmesi kyseliny chlorovodíkovej (IM, 85 ml) a vody (170 ml). Do suspenzie sa pri teplote 0 °C - 5 °C pomaly pridá roztok dusitanu sodného (2,59 g) vo vode (40 ml). Po 40 minútach miešania pri teplote 0 °C - 5 °C sa pridá močovina v pevnom stave (3,8 g) a rozpustí sa miešaním. Po 5 minútach sa pridá chladný roztok obsahujúci octan sodný (12,7 g) a kyselinu merkaptooctovú (13,0 ml) vo vode (85 ml). Pridá sa etylacetát (300 ml) a roztok sa potom zohrieva pri teplote spätného toku počas 60 minút. Zmes sa ochladí a pridá sa etylacetát (100 ml) a kyselina chlorovodíková (6M, 50 ml). Organická fáza sa separuje a požadovaný materiál sa z nej extrahuje do roztoku hydrogenuhličitanu draselného (IM, 200 ml). Roztok sa okyselí 6 M kyselinou chlorovodíkovou a potom sa extrahuje etylacetátom (200 ml). Etylacetátový extrakt sa suší cez síran sodný a odparí sa do sucha za zisku nie celkom čistého metylesteru kyseliny 4-chlór-3-((karboxymetyl)tio)benzoovej (15,5 g). Tento medziprodukt sa zmieša s roztokom hydrogenuhličitanu draselného (IM, 160 ml) a potom sa pri teplote 20 °C - 30 °C roztok manganistanu draselného (0,33 M v 0,42 M kyseline octovej, 750 ml) (dokiaľ nie je farba manganistanu nemenná). Po 2 hodinách miešania pri 20 °C - 30 °C sa zvyškový manganistan odfarbí nasýteným roztokom pyrosiričitanu sodného. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa okyselí kyselinou chlorovodíkovou (6M) a materiál sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa suší cez síran sodný a odparí sa do sucha (výťažok 3,5 g). 'H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): d = 3,93 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,93 (d, J = 11,1 Hz, IH), 8,26 (dd, J = 11,1 Hz, 2,8 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 2,8 Hz, IH), 12,5 (b, IH).

Metylester kyseliny 4-chlór-3-(metylsulfonyl)benzoovej

Metylester kyseliny 4-chlór-3-[(karboxymetyl)sulfonyl]benzoovej (5,6 g) sa zmieša s pyridínom (10 ml) a zmes sa zohrieva pri teplote spätného toku počas 30 minút a potom sa ochladí na teplotu okolia. Materiál sa vyzráža pridaním vody (30 ml). Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a suší sa (výťažok 2,5 g). 'H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): d = 3,43 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, IH), 8,24 (dd, J = 8,2 Hz, 2,2 Hz, IH), 8,53 (d, J = 2,2 Hz, IH).

4-Chlór-3-(metylsulfonyl)benzylalkohol

Do suspenzie metylesteru kyseliny 4-chlór-3-(mctylsulfonyljbenzoovej (2,4 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridá trietylborohydrid lítny (IM v tetrahydrofuráne, 24 ml) pri teplote 0 °C- 5 °C pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša počas 30 minút a potom sa pridá ďalší trietylborohydrid lítny (IM v tetrahydrofuráne, 5 ml) a zmes sa ďalej mieša počas 60 minút. Pridá sa voda (2 ml) a tetrahydrofurán sa odparí vo vákuu. Pri teplote 10 °C - 20 °C sa pridá toluén (100 ml) a voda (30 ml) a potom peroxid vodíka (30 % vo vode, 20 ml). Po 30 minútach sa organická fáza separuje a premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu draselného (1 M) a potom sa suší cez síran sodný a odparí sa do sucha (výťažok 1,2 g). ’H NM (DMSO-d₆, 400 MHZ): d = = 3,36 (s, 3H), 4,59 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,52 (t, j = 5,7 Hz, IH), 7,66 (dd, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz, IH), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, IH), 8,03 (d, J = 2,1 Hz, IH).

4-Chlór-3-(metylsulfonyl)benzaldehyd

4-Chlór-3-(metylsulfonyl)benzylalkohol (1,0 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) a potom sa pridá aktívny οχιό manganičitý (4,2 g) a zmes sa mieša počas 25 minút pri teplote 22 °C - 28 °C. Pevný materiál sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí do sucha (výťažok 0,76 g). *HNMR (DMSO-d₆, 400 MHz): d = 3,44 (s, 3H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, IH), 8,23 (dd, J = 8,2 Hz, 2,2 Hz, IH), 8,53 (d, J = 2,2, IH), 10,12 (s, IH).

3-{[4-Chlór-3-(metylsulfonyl)fenyl]metylén}-2,4-pentandion

4-Chlór-3-(metylsulfonyl)benzaldehyd (760 g), 2-propanol (10 ml), 2,4-pentadion (0,8 ml), kyselina mravenčia (22 ml) a piperidín (57 ml) sa zmieša a vykoná sa miešanie pri teplote 22 °C - 25 °C počas 20 hodín. Materiál sa odfiltruje, premyje sa 2-propanolom a suší sa. Zlúčenina sa prečistí kryštalizáciou z toluénu (15 ml, výťažok 790 g, teplota topenia 170 °C - 172 °C. 'H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): d = 2,27 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H), 3,40 (S, 3H), 7,72 (dd, J = 8,3 Hz, 2,2 Hz, IH), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,84 (s, IH), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, IH).

Príklady

Eozinofília dýchacích ciest indukovaná doštičkovým aktivačným faktorom (PAF)

Účinok zlúčenín podľa predkladaného vynálezu bol hodnotený s použitím modelu eozinofílie dýchacích ciest indukovanej doštičkovým aktivačným faktorom (PAF). Budesonid, dosť používaný inhalačný kortikosteroid pre liečbu astmy u človeka, bol testovaný ako referenčná zlúčenina.

PAF indukovaná akumulácia eozinofílov v pľúcach morčiat je používaným zvieracím modelom pre ľudskú astmu. Zápal dýchacích ciest je charakteristický rys bronchiálnej astmy a je spojený s akumuláciou eozinofílov a lymfocytov v stene a v lumen dýchacích ciest. Pri morčatách môže byť eozinofília indukovaná lokálnym podávaním doštičkového aktivačného faktora do pľúc. IL-5, rastový a aktivačný faktor pre eozinofíly, je jedným z významných mediátorov PAF-indukovanej eozinofílie (Whelan, C. J., Inflamm Res. 45 : 166 - 170, 1996).

Glukokortikoidy inhibujú PAF eozinofíliu u morčiat a predpokladá sa, že tento účinok je sprostredkovaný inhibíciou produkcie IL-5.

Test sa uskutočnil infúznym podávaním testovanej zlúčeniny do dýchacích ciest rýchlosťou 100 μΐ/min. počas 5 minút. Za jednu hodinu boli morčatám intratracheálne podané 2,5 pg PAF počas 5 minút pri rýchlosti infúzie 100 μΐ/min. 24 hodín po podaní PAF bola uskutočnená laváž pľúc salinickým roztokom a bol určený počet eozinofílov v tekutine z bronchoalveolámej laváže (BALF).

Obr. 1 ukazuje efekt 3-[(4-metylsulfonylfenyl)metylén]-2,4-pentadionu (testovanej zlúčeniny OR 1384) a referenčnej zlúčeniny (budesonidu) na akumuláciu eozinofílov indukovanú PAF. Obr. 2 ukazuje rovnaké výsledky pre 3-[(3-chlór-4-metylsulfonylfenyl)metylén]-2,4-pentadion (testovanú zlúčeninu OR 1958). Tieto výsledky ukazujú, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu znižujú akumuláciu eozinofílov na úroveň vehikula spôsobom závislým od dávky, čo ukazuje na celkovú inhibíciu eozinofílie dýchacích ciest.

Lokálne iritačné účinky

Bolo uskutočnených niekoľko testov na porovnanie lokálnych iritačných účinkov zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, 3-[(4-metylsulfonylfenyl)metylén]-2,4-pentandionu a 3-[(3-chlór-4-metylsulfonylfenyl)metylén]-2,4-pentandionu a zlúčeniny OR 1364. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu boli podané buď ako aerosól, alebo intratracheálne vo forme prášku morčatám v dávkach do 3 mg/kg bez akýchkoľvek prejavov podráždenia. Naopak, keď bola zlúčenina OR 1364 podaná ako aerosól (1 mg/ml/15 min.), bolo pozorované významné zníženie respirácie, čo ukazuje na senzorickú iritáciu touto zlúčeninou. Ďalej, pri zajacoch bolo testované podráždenie žíl pomocou podania 8 mg zlúčeniny intravenózne do marginálnej žily ucha. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu nemali žiadne iritačné účinky, zatiaľ kým OR 1364 indukovala zreteľnú iritáciu. V súlade s tým indukovala OR 1364 vo forme 20 % krému (hmotn./hmotn.) tak makroskopickú, ako histologickú iritáciu kože zajacov, zatiaľ kým zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu nemali žiadne iritačné účinky. Preto možno povedať, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu neidukujú lokálne podráždenie, zatiaľ kým iritačné pôsobenie je prekážka pre lokálne použitie OR 1364 v dýchacích cestách.

Inhalačný prostriedok vo forme suchého prášku

Zložky	Množstvo pre 1 kg
Aktívna zložka *	26,25 g
Laktóza (450 mesh)	194,75 g
Laktóza (425 mesh)	779,00 g

*3-[(3-chlór-4-metylsulfonylfenyl)metylén]-2,4-pentandion

SK 284934 Bú

Mikronizovaná aktívna zložka sa zmieša s inertným nosičom, laktózou, v troch krokoch. Laktóza (450 mesh) a časť laktózy (325 mesh) a aktívna zložka sa pridajú do miešacieho zariadenia a miešajú sa do tej doby, kým je prášková zmes homogénna. Zmes laktózy a aktívnej zložky sa preoseje. Preosiatie práškovej zmesi znižuje počet zhrčených častíc. Potom sa do miešacieho zariadenia pridá časť laktózy (325 mesh) a miešanie pokračuje. Nakoniec sa pridá zvyšok laktózy (325 mesh) a miešanie pokračuje do tej doby, kým je zmes práškov homogénna. Získaný inhalačný prášok sa umiestni do viacdávkového inhalačného prostriedku na inhaláciu prášku.

Claims

1. Substituované β-diketóny všeobecného vzorca kde jeden z X| a X₂ znamená MeSO₂, druhý znamená halogén a X₃ znamená vodík alebo halogén.

2. Substituované β-diketóny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde X, znamená halogén, X₂ znamená MeSO₂ a X₃ znamená vodík.

3. Substituovaný β-diketón podľa nároku 1, ktorým je

3-{[3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl]metylén}-2,4-pentandión.

4. Substituovaný β-diketón podľa nároku 1, ktorým je

3-{[3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl]metylén}-2,4-pentandión.

5. Substituovaný β-diketón podľa nároku 1, ktorým je

3-{[3-bróm-4-(metylsulfonyl)fenyl]metylén}-2,4-pentandión.

6. Substituovaný β-dikctón podľa nároku 1, ktorým je

3-{[3,5-dichlór-4-(metylsulfonyl)fenyl]metylén}-2,4-pentandión.

7. Substituovaný β-diketón podľa nároku 1, ktorým je

3-{[4-chlór-3-(mctylsulfonyl)fcnyl]mctylén}-2,4-pcntandión.

8. Inhalačný farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje substituovaný β-dikctón všeobecného vzorca (I)

11. Použitie substituovaného β-diketónu všeobecného vzorca (ľ) gén a X₃ znamená vodík alebo halogén, na výrobu lieku na prevenciu alebo liečbu respiračných ochorení.

12. Použitie podľa nároku 11, kde ochorením je astma.

13. Použitie podľa nároku 11, kde ochorením je astma rezistentná na steroidy.

14. Použitie podľa nároku 11, kde ochorením je syndróm akútnej dychovej tiesne.

15. Použitie podľa nároku 11, kde ochorením je chronická obštrukčná choroba bronchopulmonálna.

16. Použitie podľa nároku 11, kde substituovaným β-diketónom je 3-[(4-metylsulfonylfenyl)metylén]-2,4-pentandión.

17. Použitie podľa nároku 11, kde substituovaným β-diketónom je 3-[(3-chlór-4-metylsulfonylfenyl)metylén]-2,4-pentandión.

18. Medziprodukt všeobecného vzorca (II') (Iľ), kde jeden z Xj a X₂ znamená MeSO₂, druhý znamená bróm alebo fluór a X₃ znamená vodík alebo halogén.

19. Zlúčenina podľa nároku 18, ktorou je 3-fluór-4-metylsulfonylbenzaldehyd.

20. Zlúčenina podľa nároku 18, ktorou je 3-bróm-4-metylsulfonylbenzaldehyd.

2 výkresy (I), kde jeden z X, a X₂ znamená MeSO₂, druhý znamená halogén a X₃ znamená vodík alebo halogén, v ktorom má približne 100 % jeho častíc veľkosť menšiu ako 10 pm, voliteľne vo vhodnom nosiči alebo riedidle.

9. Prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že nosičom je laktóza.

10. Prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že ide o suchý inhalačný prostriedok.