JP2006502172A - 抗炎症性または抗アレルギー性アンドロスタン複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
(a) 約4.3〜5.0の範囲のピーク;
(b) 約6.6〜6.9の範囲のピーク;
(c) 約11.5〜11.8の範囲のピーク。
(a) 非溶媒和形態1、2および3多形体のプロフィールと関連する約7.3(例えば、約7.1〜7.5)でのピークの欠如;
(b) 別のクラスの式(I)の化合物の複合体のプロフィールと関連する約7.5(例えば、約7.2〜7.7)でのピークの欠如;
(c) 非溶媒和形態1、2および3多形体のプロフィールと関連する約12.5(例えば、約12.3〜12.7)でのピークの欠如;
(d) 別のクラスの式(I)の化合物の複合体のプロフィールと関連する約8.8〜9.6でのピークの欠如;
(e) 別のクラスの式(I)の化合物の複合体のプロフィールと関連する約10.5〜11.1でのピークの欠如;
(f) 別のクラスの式(I)の化合物の複合体のプロフィールと関連する約12.2〜12.6でのピークの欠如。
軟膏、クリームおよびゲルは、例えば、適切な増粘剤および/またはゲル化剤および/または溶媒の添加により水性または油性基剤ともに製剤化することができる。従って、かかる基剤には、例えば、水および/または流動パラフィンなどの油状物、または植物油(例えば、落花生油、ヒマシ油)、またはポリエチレングリコールなどの溶媒が挙げられる。基剤の性質に応じて用いることができる増粘剤およびゲル化剤には、軟質パラフィン、アルミニウムステアレート、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜ロウ、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、ならびに/またはグリセリルモノステアレートおよび/または非イオン性乳化剤が挙げられる。
mは2〜8の整数であり;
nは3〜11の整数であり;
但し、m+nは5〜19であり;
R11は-XSO2NR16R17
(式中、Xは-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり;
R16およびR17は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C(O)NR18R19、フェニル、およびフェニル(C1-4アルキル)-から選択されるか、あるいは、R16およびR17は、それらが結合する窒素と互いに一緒になって5、6または7員含窒素環を形成し、かつ、R16およびR17は、場合によっては、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、水酸基置換C1-6アルコキシ、-CO2R18、-SO2NR18R19、-CONR18R19、-NR18C(O)R19、または5、6もしくは7員複素環から選択される1個または2個の基でそれぞれ置換されていてもよく;
R18およびR19は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、およびフェニル(C1-4アルキル)-から選択され;
pは0〜6、好ましくは0〜4の整数である)
であり;
R12およびR13は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、フェニル、およびC1-6ハロアルキルから選択され;
R14およびR15は、独立して、水素およびC1-4アルキルから選択され、但し、R14およびR15中の炭素原子数の合計が4以下である]
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。
形態1:約18.9度2θのピーク、
形態2:約18.4および21.5度2θのピーク、
形態3:約18.6および19.2度2θのピーク。
(b)ステップ(a)の生成物と、水溶性2-フロイルアミドを形成可能な有機第1級または第2級アミン塩基とを反応させることによって、式(IIA)で表される化合物から硫黄に結合している2-フロイル成分を除去することと、
を含む、式(II)で表される化合物を調製する方法を提供する。
(c1)ステップ(b)の生成物が水非混和性有機溶媒に実質的に溶解される場合、水溶性洗浄でステップ(b)のアミド副産物を洗い流すことにより、式(II)で表される化合物を精製すること、あるいは、
(c2)ステップ(b)の生成物が水混和性溶媒に溶解される場合、水性媒体でステップ(b)の生成物を処理し、式(II)で表される純粋化合物またはその塩を沈殿させることにより、式(II)で表される化合物を精製すること、
を含む、最終生産物の効率的な精製方法を提供する。
(a)式(III)で表される化合物と2-フロ酸の活性化誘導体とを、式(III)で表される化合物1モル当たり活性化誘導体を少なくとも2モルの量で反応させ、式(IIA)で表される化合物を得ることと;
(b)ステップ(a)の生成物をさらなるモルの式(III)で表される化合物と反応させて式(IIA)で表される化合物から硫黄に結合している2-フロイル成分を除去することによって、2モルの式(II)で表される化合物を得ること、
を含む、式(II)で表される化合物を調製するための別法を提供する。
1H-NMRスペクトルを400MHzで記録し、化学シフトをテトラメチルシランと比較したppmで表す。以下の省略形を、シグナルの多重度を記述するのに用いる:s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(クウォーテット)、m(マルチプレット)、dd(ダブレットのダブレット)、ddd(ダブレットのダブレットのダブレット)、dt(トリプレットのダブレット)およびb(ブロード)。Biotageは、フラッシュ12iクロマトグラフィーモジュール上にKP-Silランを含む予め包装されたシリカゲルカートリッジを指す。LCMSを、水中の0.1%HCO2Hおよび0.01M酢酸アンモニウム(溶媒A)、ならびにアセトニトリル中の0.05%HCO2H、5%水(溶媒B)を用いて溶出するSupelcosil LCABZ+PLUSカラム(3.3 cm x 4.6 mm ID)上で、以下の溶出勾配0〜0.7分0%B、0.7〜4.2分100%B、4.2〜5.3分0%B、5.3〜5.5分0%Bを用いて、3 ml/分の流速で行った。質量スペクトルを、電子スプレー陽性および陰性モード(ES+veおよびES-ve)を用いて、Fisons VG Platform分光計上で記録した。
(a) Phillips X'pert MPD粉末自動回折計、シリアル番号DY667。以下の獲得条件:管電極:Cu、開始角:2.0°2θ、終末角:45.0°2θ、ステップサイズ:0.02°2θ、ステップあたりの時間:1秒を用いて、パターンを記録した。XRPDプロフィールを周囲温度(295K)で収集した(図8);
(b) Phillips PW1710粉末自動回折計。以下の獲得条件:管電極:Cu、開始角:3.5°2θ、終末角:35.0°2θ、ステップサイズ:0.02°2θ、ステップあたりの時間:2.3秒を用いて、パターンを記録した。XRPDプロフィールを周囲温度(295K)で収集した(図4〜7)。
結晶および分子構造ならびに対応する単位格子寸法を、120+/-2Kで収集した3次元X線回折データから決定した。全測定値を、精密焦点密閉管源からのグラファイト単色化Mo-Kα放射線(λ=0.71073Å)を備えたBruker SMART CCD回折計を用いて作製した。構造を直接的方法により解像し、関数Sw(Fo2-Fc2)2を最小化するフルマトリックス最小二乗法を用いて純化した。全体を通してBruker SHELXソフトウェアを用いた。
中間体1:6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸ジイソプロピルエチルアミン塩
酢酸メチル(500 ml)中の6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(GB 2088877Bに記載された手順に従って製造)(49.5 g)の攪拌した懸濁液を、反応温度を0〜5℃の範囲に維持しながら、トリエチルアミン(35 ml)で処理する。2-フロイルクロリド(25 ml)を添加し、混合物を0〜5℃で1時間攪拌した。メタノール(50 ml)中のジエタノールアミン(52.8 g)の溶液を添加し、混合物を0〜5℃で少なくとも2時間攪拌する。希釈塩酸(約1M, 550 ml)を、反応温度を15℃以下に維持しながら添加し、混合物を15℃で攪拌した。有機相を分離し、水相を酢酸メチル(2 x 250 ml)で抽出した。有機相の全てを合わせ、塩水(5 x 250 ml)で連続的に洗浄し、ジ-イソプロピルエチルアミン(30 ml)で処理する。反応混合物を大気圧下での蒸留により約250 mlの容量まで濃縮し、25〜30℃に冷却する(所望の生成物の結晶化は、通常蒸留/それに続く冷却中に起こる)。第3ブチルメチルエーテル(TBME)(500 ml)を添加し、スラリーをさらに冷却し、0〜5℃で少なくとも10分間熟成する。生成物を濾過除去し、冷TBME(2 x 200 ml)で洗浄し、約40〜50℃にて減圧下で乾燥させる(75.3 g、98.7%)。NMR (CDCl3) δ: 7.54-7.46 (1H, m), 7.20-7.12 (1H, dd), 7.07-6.99 (1H, dd), 6.48-6.41 (2H, m), 6.41-6.32 (1H, dd), 5.51-5.28 (1H, dddd 2JH-F 50Hz), 4.45-4.33(1H, bd), 3.92-3.73 (3H, bm), 3.27-3.14 (2H, q), 2.64-2.12 (5H, m), 1.88-1.71 (2H, m), 1.58-1.15 (3H, s), 1.50-1.38 (15H, m), 1.32-1.23 (1H, m), 1.23-1.15 (3H s), 1.09-0.99 (3H, d)。
酢酸エチル(230 ml)および水(50 ml)中の中間体1(12.61 g、19.8 mmol)の流動性懸濁液を、相転移触媒(ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、10 mol%)で処理し、3℃に冷却し、ブロモフルオロメタン(1.10 ml、19.5 mmol、0.98当量)で処理し、予め冷却した(0℃)酢酸エチル(EtOAc)(20 ml)中で洗浄する。懸濁液を一晩攪拌し、17℃まで温める。水相を分離し、有機相を1M HCl(50 ml)、1%w/v NaHCO3溶液(3 x 50 ml)および水(2 x 50 ml)で連続的に洗浄する。酢酸エチル溶液を、蒸留物の温度が約73℃に達するまで大気圧で蒸留し、この時点でトルエン(150 ml)を添加する。全ての残余EtOAcが除去されるまで(蒸留温度約103℃)、大気圧で蒸留を継続する。得られる懸濁液を冷却し、10℃未満で熟成させ、濾過除去する。ベッドをトルエン(2 x 30 ml)で洗浄し、生成物を60℃にて減圧下で一定重量までオーブン乾燥して、表題の化合物(8.77 g、82%)を得る。LCMS保持時間3.66分、m/z 539 MH+、NMRδ(CDCl3)は7.60 (1H, m), 7.18 - 7.11 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J 4.2Hz), 6.46 (1H, s), 6.41 (1H, dd, J 10, 2Hz), 5.95 and 5.82 (2H dd, J 51, 9Hz), 5.48および5.35 (1H, 2m), 4.48 (1H, m), 3.48 (1H, m), 1.55 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.06 (3H, d, J 7Hz)を含む。
中間体2(30.04 g)をメチルエチルケトン(850 ml)に溶解して、3.5%溶液を得た。この溶液を、Niro Mobile Minorスプレー乾燥装置(Niro Inc, Columbia, MD, USA)を用いてスプレー乾燥した。スプレー孔は0.04インチ孔径を有する2つの流体空気ノズル(Spray Systems Co, Wheaton, IL, USA)であった。他のスプレー乾燥パラメーターは以下の通りであった:
温度:150℃、出力温度98℃
溶液の流速:Isco 260Dシリンジポンプ(Isco Inc, Lincoln, NE, USA)を用いて30 ml/分
大気圧:2バール。
薬理活性
in vitroでの薬理活性
薬理活性を、一般的にはin vivoでの抗炎症または抗アレルギー活性を予測する、糖質コルチコイドアゴニストの機能的in vitroアッセイにおいて評価した。
in vivoでの薬理活性を、オバルブミン感作Brown Norwayラット好酸球増加症モデルにおいて評価した。このモデルは、喘息における肺炎症の主要な構成要素である、模倣アレルゲンにより誘導された肺好酸球増加症に対して設計されたものである。
化合物(I)とラットまたはヒト肝細胞とのインキュベーションは、この化合物がプロピオン酸フルチカゾンと同一の様式で代謝されると共に、17-βカルボン酸(X)が産生される唯一の有意な代謝物であることを示している。化合物(I)とヒト肝細胞とのインキュベーション(37℃、10μM薬剤濃度、3人の被験者からの肝細胞、0.2および0.7x 106個の細胞/mL)におけるこの代謝物の出現速度の精査により、化合物(I)がプロピオン酸フルチカゾンよりも約5倍速く代謝されることが示される:化合物(I)については中央代謝物産生102〜118 pmol/h、プロピオン酸フルチカゾンについては18.8〜23.0 pmol/h。
化合物(I)を、雄のWistar Hanラットに経口(0.1 mg/kg)およびIV(0.1 mg/kg)投与し、薬物動態パラメーターを測定した。化合物(I)は、ごくわずかの経口生体利用率(0.9%)および肝臓血流に到達する47.3 mL/分/kgの血漿クリアランス(プロピオン酸フルチカゾンの血漿クリアランス=45.2 mL/分/kg)を示した。
麻酔したブタ(2)に、ラクトース中の乾燥粉末ブレンド(10% w/w)として、化合物(I)とプロピオン酸フルチカゾン(1 mg)の均一な混合物を気管内投与した。連続血液サンプルを、投与後8時間まで取得した。化合物(I)およびプロピオン酸フルチカゾンの血漿レベルを、LC-MS/MS法を用いる抽出および分析に従って決定したところ、この定量法の低い方の限界は、化合物(I)およびプロピオン酸フルチカゾンについて、それぞれ10および20 pg/mLであった。これらの方法を用いて、化合物(I)は投与後最大2時間まで定量可能であり、プロピオン酸フルチカゾンは投与後最大8時間まで定量可能であった。最大血漿濃度は、両化合物について、投与後15分以内に観察された。IV投与(0.1 mg/kg)から得られた血漿半減期データを用いて、化合物(I)についてのAUC(0-inf)値を算出した。これは、IT投与後2時間まで規定されるのみの化合物(I)の血漿プロフィールを相殺し、化合物(I)とプロピオン酸フルチカゾンとの間の制限されたデータに起因するいかなる偏りも除去する。
実施例1:6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、トルエンとの複合体
中間体4(200mg)を、トルエン(5ml)に3時間かけてスラリー化させた。次いで、ろ過により固形物を回収し、表題の複合体を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)による式(I)の化合物:ゲストの化学量論=1:3.1。
中間体4(200mg)を、m-キシレン(6ml)に2時間かけてスラリー化させた。次いで、ろ過により固形物を回収し、表題の複合体を白色固体として得た。
中間体3(100mg)を、o-キシレン(1ml)に21℃で16時間かけてスラリー化させた。次いで、ろ過により固形物を回収し、表題の複合体を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)による式(I)の化合物:ゲストの化学量論=1:1.5。
中間体2(3.0g)をo-キシレン(60ml)とアセトニトリル(60ml)の混合物に溶解した。結晶化が十分に進むまで周囲温度にて溶媒を蒸発させた。次いで、ろ過により固形物を回収し、表題の複合体を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)による式(I)の化合物:ゲストの化学量論=1:4。
中間体4(200mg)をm-キシレン(5ml)に3時間かけてスラリー化させた。次いで、ろ過により固形物を回収し、表題の複合体を白色固体として得た。
本発明の種々の組成物に関する詳細なXRPDプロフィールピーク情報を、表2、3、4および5に提供する。
乾燥粉末製剤を以下のように製造することができる:
実施例1に従って製造された6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルとトルエンとの複合体、3μmのMMD:0.20 mg
ミルされたラクトース(85%以下の粒子が60〜90μmのMMDを有し、かつ15%以上の粒子が15μm未満のMMDを有する):12 mg。
乾燥粉末製剤を以下のように製造することができる:
実施例1に従って製造された6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルとトルエンとの複合体、3μmのMMD:0.20 mg
長時間作用β2-アドレナリン受容体アゴニスト(3μmのMMDに微小化):0.02 mg
ミルされたラクトース(85%以下の粒子が60〜90μmのMMDを有し、かつ15%以上の粒子が15μm未満のMMDを有する):12 mg。
実施例1に従って製造した、3μmのMMD:
アルミニウムキャニスターに、以下のような製剤を充填することができる:実施例1に従って製造された6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルとトルエンとの複合体、3μmのMMD:250μg
1,1,1,2-テトラフルオロエタン:120回の作動に好適な総量50μlまで(作動あたりの量) およびキャニスターに作動あたり50μlを分配するために適合させた定量弁を固定することができる。
アルミニウムキャニスターに、以下のような製剤を充填することができる:実施例1に従って製造された6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルとトルエンとの複合体、3μmのMMD:250μg
長時間作用β2-アドレナリン受容体アゴニスト(3μmのMMDに微小化):1,1,1,2-テトラフルオロエタン:120回の作動に好適な総量50μlまで(作動あたりの量) およびキャニスターに作動あたり50μlを分配するために適合させた定量弁を固定することができる。
鼻内送達のための製剤を、以下のように製造することができる:
実施例1に従って製造された6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルとトルエンとの複合体、3μmのMMD:10 mg
ポリソルベート 0.8 mg
モノラウリン酸ソルビタン 0.09 mg
リン酸二水素ナトリウム二水和物 94 mg
リン酸水素二ナトリウム無水物 17.5 mg
塩化ナトリウム 48 mg
脱ミネラル化水 10 mlになるまで。
Claims (19)
- 前記単位格子寸法が、120Kで測定された場合に7.7±0.4Å、13.8±0.3Å、および36.8±3Åである、請求項1に記載の複合体。
- 前記結晶格子が、式(I)で表される化合物上のC11ヒドロキシの水素原子と、式(I)で表される化合物の第2の分子上のC3カルボニルの酸素との間の水素結合相互作用によって安定化されている、請求項1または2に記載の複合体。
- 前記ゲスト分子が好ましくは16〜150の範囲の相対分子量を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の複合体。
- 前記ゲスト分子がトルエンである、請求項1に記載の複合体。
- 前記ゲスト分子がm-キシレンである、請求項1に記載の複合体。
- 前記ゲスト分子がo-キシレンである、請求項1に記載の複合体。
- 前記ゲスト分子がフルオロベンゼンである、請求項1に記載の複合体。
- 前記ゲスト分子がクロロベンゼンである、請求項1に記載の複合体。
- 前記ゲスト分子がエチルベンゼンである、請求項1に記載の複合体。
- 式(I)の化合物とゲスト分子の比が1:5〜0.25である、請求項1に記載の複合体。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の複合体と、生理学的に許容し得る希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
- ヒトまたは動物の被験体に、有効量の請求項1〜11のいずれか1項に記載の複合体を投与することを含む、炎症および/またはアレルギー症状を有するヒトまたは動物の被験体の治療方法。
- 請求項1に記載の複合体と、別の治療的に活性な薬剤とを含む医薬組成物。
- 他の治療的に活性な成分が長時間作用性β2-アドレナリン受容体アゴニストである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の複合体を製造する方法であって、
(a) 式(I)の化合物およびゲスト分子を含む溶液から、前記複合体を結晶化させること;または
(b) 固体形態の式(I)の化合物もしくは請求項1〜11のいずれか1項に記載の複合体と、前記ゲスト分子を含む液体とを接触させ、そこから組成物を取得すること;または
(c) 固体形態の式(I)の化合物もしくは請求項1〜11のいずれか1項に記載の複合体と、前記ゲスト分子を含む蒸気とを接触させること、
を含む、前記方法。 - 炎症および/またはアレルギー症状を有する患者の治療における、ヒトまたは動物用医薬における使用のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の複合体。
- 炎症および/またはアレルギー症状を有する患者の治療のための薬剤の製造のための、
請求項1〜11のいずれか1項に記載の複合体の使用。 - 1日1回の治療のための、請求項18に記載の使用。
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