JP2010280701A - 炎症状態およびアレルギー状態の治療のためのアンドロスタン誘導体およびβ2−アドレナリン受容体を含む吸入投与用の医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
mは2〜8の整数であり;
nは3〜11の整数であり;
ただしm+nは5〜19であり;
R11は-XSO2NR16R17であり、Xは-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり;
R16およびR17は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C(O)NR18R19、フェニルおよびフェニル(C1-4アルキル)-から選択され;
あるいはR16とR17がそれらが結合している窒素と一体となって、5員、6員または7員の含窒素環を形成しており;R16およびR17はそれぞれ場合によって、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ、-CO2R18、-SO2NR18R19、-CONR18R19、-NR18C(O)R19または5員、6員もしくは7員の複素環から選択される1個もしくは2個の基によって置換されていても良く;
R18およびR19は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(C1-4アルキル)-から選択され;
pは0〜6、好ましくは0〜4の整数であり;
R12およびR13は独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、フェニルおよびC1-6ハロアルキルから選択され;
R14およびR15は独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され;ただし、R14およびR15における炭素原子の総数は4を超えない。]
式(I)の化合物は、特に局所投与した際に、有益な抗炎症作用または抗アレルギー作用を有している可能性があり、それは例えば、それらの化合物の長期作用性を有しながらグルココルチコイド受容体への結合能およびその受容体を介して応答を引き出す能力によって示される。従って、式(I)の化合物は、特に1日1回の療法で、炎症性および/またはアレルギー性障害の治療に有用である。
果糖などの(それに限定されるものではない)単糖類;乳糖などの(それに限定されるものではない)二糖類ならびにその組み合わせおよび誘導体;セルロースなどの(それに限定されるものではない)多糖類ならびにその組み合わせおよび誘導体;デキストリン類などの(それに限定されるものではない)オリゴ糖類ならびにその組み合わせおよび誘導体;ソルビトールなどの(それに限定されるものではない)多価アルコールならびにその組み合わせおよび誘導体等の炭水化物;
リン酸ナトリウムもしくはカルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどの(それらに限定されるものではない)有機および無機塩ならびにその組み合わせおよび誘導体;
ゼラチンなどの(それに限定されるものではない)天然生体分解性タンパク質ポリマーならびにその組み合わせおよび誘導体;キチンおよびデンプン、架橋デンプンなどの(それらに限定されるものではない)天然生体分解性多糖類ポリマーならびにその組み合わせおよび誘導体;キトサンの誘導体などの(それに限定されるものではない)半合成生体分解性ポリマー;ポリエチレングリコール類(PEG)、ポリ乳酸(PLA)などの(それらに限定されるものではない)合成生体分解性ポリマー;ポリビニルアルコールなどの(それに限定されるものではない)合成ポリマーなどのポリマーならびにその組み合わせおよび誘導体;
ロイシンなどの非極性アミノ酸などの(それに限定されるものではない)アミノ酸ならびにその組み合わせおよび誘導体;
レシチン類などのリン脂質ならびにその組み合わせおよび誘導体;
組み合わせおよび誘導体を含むアカシアガム、コレステロール、脂肪酸などの(それらに限定されるものではない)湿展剤/界面活性剤/乳化剤;
ポロキサマー188、プルロニック(登録商標)F-108などの(それらに限定されるものではない)ポロキサマー類/プルロニック類ならびにその組み合わせおよび誘導体;
アンバーライトIR120などの(それに限定されるものではない)イオン交換樹脂ならびにその組み合わせおよび誘導体;
ならびに上記賦形剤の組み合わせである。
形態2:18.4°および21.5°2θ周囲にピーク;
形態3:18.6°および19.2°2θ周囲にピーク。
メチルエチルケトン溶媒和物としての式(I)の化合物;
プロパン-2-オール溶媒和物としての式(I)の化合物;
テトラヒドロフラン溶媒和物としての式(I)の化合物;
アセトン溶媒和物としての式(I)の化合物
も提供する。
(b)段階(a)の生成物を水溶性2-フロイルアミドを形成可能な有機1級もしくは2級アミン塩基と反応させることで式(IIA)の化合物から硫黄連結2-フロイル部分を脱離させる段階
を有する式(II)の化合物の製造方法を提供する。
(c1)段階(b)の生成物が実質的に水非混和性有機溶媒に溶解する場合に、段階(b)からのアミド副生成物を水系洗浄液によって洗浄除去で式(II)の化合物を精製する段階;あるいは
(c2)段階(b)の生成物が実質的に水混和性溶媒に溶解する場合に、段階(b)の生成物を水系媒体で処理することで式(II)の化合物を精製して、純粋な式(II)の化合物またはその塩を析出させる段階
のいずれかを有する最終生成物の効率の良い精製方法をも提供する。
(a)式(III)の化合物を2-フロ酸の活性化誘導体と、式(III)の化合物1モル当たり活性化誘導体を少なくとも2モルの量で反応させて、式(IIA)の化合物を得る段階;ならびに
(b)段階(a)の生成物と追加モルの式(III)の化合物を反応させることで式(IIA)の化合物から硫黄連結2-フロイル部分を脱離させて、式(II)の化合物2モルを得る段階
を有する式(II)の化合物の別途製造方法を提供する。
である。
を有する方法によって製造することができる。
を脱保護する段階を有する。
式(XV)の化合物は、
(a)下記式(XVII)の化合物:
を有する方法によって製造することができる。
をエステル化する段階を有する方法によって製造することができる。
[式中、11-カルボニル基はマスクされている。]
をエステル化する段階
を有する方法によって製造することができる。
[式中、11-ケトン基はマスクされている。]
をエステル化する段階を有する方法によって製造することができる。
とフッ素源との反応を含む。
(a)エタノール、メタノール、水、酢酸エチル、トルエン、メチルイソブチルケトンまたはそれらの混合物などの非溶媒和性溶媒存在下に式(I)の化合物を結晶化させる段階;あるいは
(b)溶媒和型での式(I)の化合物(例えば、アセトン、プロパン-2-オール、メチルエチルケトン、DMFまたはテトラヒドロフランとの溶媒和物の形態で)を例えば加熱によって脱溶媒和する段階
を有する非溶媒和型での式(I)の化合物の製造方法を提供する。
全般
1H-NMRスペクトルは400MHzで記録し、化学シフトはテトラメチルシランに対するppmで表している。下記の略号をシグナルの多重度を記載するために用いる:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、dd(二重線の二重線)、ddd(二重線の二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)およびb(広い)。バイオテージ(Biotage)とは、フラッシュ12iクロマトグラフィーモジュール上で作動させる、KPSil含有の充填シリカゲルカートリッジを意味する。LCMSはスペルコジル(Supelcosil)LCABZ+PLUSカラム(3.3cm×4.6mm内径)を用い、水中に0.1%HCO2Hおよび0.01M酢酸アンモニウムを含む液(溶剤A)およびアセトニトリル中に0.05%HCO2Hおよび5% 水を含む液(溶剤B)により、以下の溶離勾配:0から0.7分0%B、0.7から4.2分100%B、4.2から5.3分0%B、5.3から5.5分0%Bを用い、流速3mL/分で溶出させて行った。マススペクトルはファイソンス(Fisons)VGプラットホーム(VG Platform)スペクトロメータでエレクトロスプレー陽性および陰性モード(ES+veおよびES-ve)を用いて記録した。
中間体1:6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(GB2088877Bに記載の方法に従って調製したもの)(18g、43.64mmol)の無水ジクロロメタン(200mL)およびトリエチルアミン(15.94mL、114mmol)溶液を、2-フロイルクロリド(11.24mL、114mmol)の無水ジクロロメタン(100mL)溶液で5℃未満で約40分かけて処理した。この溶液を5℃未満で30分間攪拌した。この結果得られた固体をろ過して集め、3.5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、1M塩酸および水で順次洗い、減圧下60℃で乾燥してクリーム色の固体を得た。このジクロロメタンろ液を3.5%炭酸水素ナトリウム溶液、水、1M塩酸および水で順次洗い、乾燥し(Na2SO4)、溶媒留去してクリーム色の固体を得た。これを上記で単離したものと合わせた。合わせた固体(26.9g)をアセトン(450mL)中に懸濁し攪拌した。ジエチルアミン(16.8mL、162mmol)を添加し、混合物を室温で4.5時間攪拌した。この混合物を濃縮し、沈殿物をろ過して集め、少量のアセトンで洗った。洗液とろ液を合わせ、濃縮し、シリカゲルバイオテージカラムに乗せ、24:1のクロロホルム:メタノールで溶出した。より極性の強い成分を含む画分を集め、蒸発させてクリーム色の固体を得た。これを上記で単離した固体と合わせ減圧乾燥して淡ベージュ色の固体(19.7g)を得た。これを温水に溶解し、濃塩酸でpHを2に調節し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、溶媒留去して、50℃で乾燥した後、標題化合物をクリーム色固体(18.081g、82%)として得た:LCMS保持時間3.88分、m/z507MH+、NMRδ(CDCl3):7.61(1H、m)、7.18-7.12(2H、m)、6.52(1H、dd、J4、2Hz)、6.46(1H、s)、6.41(1H、dd、J10、2Hz)、5.47および5.35(1H、2m)、4.47(1H、bd、J9Hz)、3.37(1H、m)、1.55(3H、s)、1.21(3H、s)、1.06(3H、d、J7Hz)。
6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(GB2088877Bに記載の手順に従って製造)(1重量部、49.5g)のアセトン(10体積部)懸濁液を撹拌しながら冷却して0〜5℃とし、温度を5℃以下に維持しながらトリエチルアミン(0.51重量部、2.1当量)で処理し、0〜5℃で5分間撹拌する。次に反応温度を0〜5℃に維持しながら2-フロイルクロライド(0.65重量部、2.05当量)を最低20分間かけて加える。反応液を0〜5℃で30分間撹拌し、HPLCによる分析用にサンプリングする。ジエタノールアミン(1.02重量部、4当量)のメタノール(0.8体積部)溶液を約15分間かけて加え、次にメタノール(0.2体積部)のライン洗浄(line wash)を行い、反応液を0〜5℃で1時間撹拌する。反応液をHPLCによる分析用に再度サンプリングしてから、約20℃まで昇温させ、水(1.1重量部)で処理する。温度を25℃以下に維持しながら、反応混合物をHCl(比重1.18(11.5M)、1体積部)の水溶液(水10体積部)で約20分間かけて処理する。得られた懸濁液を20〜23℃で少なくとも30分間撹拌し、濾過する。フィルターケーキを水で洗浄する(2体積部×3)。生成物を約60℃で一晩真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得る(58.7g、96.5%)。
6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(GB2088877Bに記載の手順に従って製造)(1重量部、49.5g)のアセトン(10体積部)懸濁液を撹拌しながら冷却して0〜5℃とし、温度を5℃以下に維持しながらトリエチルアミン(0.51重量部、2.1当量)で処理し、0〜5℃で5分間撹拌する。次に反応温度を0〜5℃に維持しながら2-フロイルクロライド(0.65重量部、2.05当量)を最低20分間かけて加える。反応混合物を少なくとも30分間撹拌し、反応温度を0〜5℃の範囲に維持しながら、水(10体積部)で希釈する。得られた沈殿を濾取し、アセトン/水(50/50、2体積部)および水(2体積部で2回)の順で洗浄する。生成物を約55℃で一晩真空乾燥して、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-イルS-(2-フラニルカルボニル)チオ酸無水物を白色固体として得る(70.8g、98.2%)。(NMRδ(CD3CN)0.99(3H、d)(J=7.3Hz)、1.24(3H、s)、1.38(1H、m)(J=3.9Hz)、1.54(3H、s)、1.67(1H、m)、1.89(1H、広いd)(J=15.2Hz)、1.9-2.0(1H、m)、2.29-2.45(3H、m)、3.39(1H、m)、4.33(1H、m)、4.93(1H、広いs)、5.53(1H、ddd)(J=6.9,1.9Hz;JHF=50.9Hz)、6.24(1H、m)、6.29(1H、dd)(J=10.3、2.0Hz)、6.63(2H、m)、7.24-7.31(3H、m)、7.79(1H、dd)(J=<1Hz)、7.86(1H、dd)(J=<1Hz))。生成物の一部(0.56g)を、DMF(総ステロイド投入量に関して10体積部)中で1:1のモル比で6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(0.41g)と混合する。反応混合物をトリエチルアミン(約2.1当量)で処理し、混合物を約20℃で約6時間撹拌する。過剰の濃HCl(0.5体積部)を含む水(50体積部)を反応混合物に加え、得られた沈殿を濾取する。濾過床を水で洗浄し(5体積部で2回)、約55℃で一晩真空乾燥して、標題化合物が白色固体として残る(0.99g、102%)。
6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(GB2088877Bに記載の手順に従って製造)(49.5g)の酢酸メチル(500mL)懸濁液を撹拌しながら、反応温度を0〜5℃に維持しつつ、トリエチルアミン(35mL)で処理する。2-フロイルクロライド(25mL)を加え、混合物を0〜5℃で1時間撹拌する。ジエタノールアミン(52.8g)のメタノール(50mL)溶液を加え、混合物を0〜5℃で少なくとも2時間撹拌する。反応温度を15℃以下に維持しながら希塩酸(約1M、550mL)を加え、混合物を15℃で撹拌する。有機相を分液し、水相を酢酸メチルで逆抽出する(250mLで2回)。有機相を全て合わせ、食塩水で順次洗浄し(250mLで5回)、ジイソプロピルエチルアミン(30mL)で処理する。反応混合物を大気圧下での蒸留によって濃縮して約250mLの容量とし、冷却して25〜30℃とする(通常、蒸留/その後の冷却の際に所望の生成物の結晶化が起こる)。tert-ブチルメチルエーテル(TBME)(500mL)を加え、得られたスラリーをさらに冷却し、0〜5℃で少なくとも10分間熟成させる。生成物を濾取し、冷TBMEで洗浄し(200mLで2回)、約40〜50℃で真空乾燥する(75.3g、98.7%)。NMR(CDCl3)δ:7.54-7.46(1H、m)、7.20-7.12(1H、dd)、7.07-6.99(1H、dd)、6.48-6.41(2H、m)、6.41-6.32(1H、dd)、5.51-5.28(1H、dddd2JH−F50Hz)、4.45-4.33(1H、bd)、3.92-3.73(3H、bm)、3.27-3.14(2H、q)、2.64-2.12(5H、m)、1.88-1.71(2H、m)、1.58-1.15(3H、s)、1.50-1.38(15H、m)、1.32-1.23(1H、m)、1.23-1.15(3H s)、1.09-0.99(3H、d)。
中間体1(30g)の酢酸エチル(900mL)懸濁液を撹拌しながら、トリエチルアミン(1.05モル当量、8.6mL)で処理し、混合物を約20℃で1.5時間撹拌する。沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄し(2体積部で2回)、45℃で18時間真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得る(28.8g、80%)。NMR(CDCl3)δ:7.59-7.47(1H、m)、7.23-7.13(1H、dd)、7.08-6.99(1H、d)、6.54-6.42(2H、m)、6.42-6.32(1H、dd)、5.55-5.26(1H、dddd2JH−F50Hz)、4.47-4.33(1H、bd)、3.88-3.70(1H、bm)、3.31-3.09(6H、q)、2.66-2.14(5H、m)、1.93-1.69(2H、m)、1.61-1.48(3H、s)、1.43-1.33(9H、t)、1.33-1.26(1H、m)、1.26-1.15(3H s)、1.11-0.97(3H、d)。
実施例1:6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル非溶媒和形態1
中間体1(2.5g、4.94mmol)の懸濁液を無水N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)に溶かし、炭酸水素ナトリウム(465mg、5.53mmol)を加えた。混合物を-20℃で撹拌し、ブロモフルオロメタン(0.77mL、6.37mmol)を加え、混合物を-20℃で2時間撹拌した。ジエチルアミン(2.57mL、24.7mmol)を加え、混合物を-20℃で30分間撹拌した。混合物を2M塩酸(93mL)に加え、30分間撹拌した。水(300mL)を加え、沈殿を濾取し、水で洗浄し、50℃で真空乾燥して白色固体を得た。それをアセトン/水から再結晶して(6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルのアセトン溶媒和物を得)、50℃で真空乾燥して、標題化合物を得た(2.351g、88%)。LCMS保持時間3.66分、m/z539MH+、NMRδ(CDCl3):7.60(1H、m)、7.18-7.11(2H、m)、6.52(1H、dd、J4.2Hz)、6.46(1H、s)、6.41(1H、dd、J10、2Hz)、5.95および5.82(2H dd、J51、9Hz)、5.48および5.35(1H、2m)、4.48(1H、m)、3.48(1H、m)、1.55(3H、s)、1.16(3H、s)、1.06(3H、d、J7Hz)。
中間体1A(12.61g、19.8mmol;中間体1 10gと等価)の酢酸エチル(230mL)および水(50mL)中の流動性懸濁液を相間移動触媒(ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド、10モル%)で処理し、冷却して3℃とし、ブロモフルオロメタン(1.10mL、19.5mmol、0.98当量)で処理し、予め冷却した(0℃)酢酸エチル(EtOAc)(20mL)で洗浄する。懸濁液を終夜撹拌して、昇温させて17℃とする。水層を分液し、有機相を1MHCl(50mL)、1重量/体積%NaHCO3溶液(50mLで3回)および水(50mLで2回)の順で洗浄する。酢酸エチル溶液を蒸留液が約73℃の温度に達するまで大気圧下で蒸留し、その時点でトルエン(150mL)を加える。全ての残留EtOAcが除去されるまで(蒸留物温度約103℃)大気圧下で蒸留を継続する。得られた懸濁液を冷却し、<10℃で熟成し、濾過する。濾過床をトルエンで洗浄し(30mLで2回)、生成物を減圧下に60℃で真空乾燥して恒量とすることで、標題化合物を得る(8.77g、82%)。
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルアセトン溶媒和物(例えば、実施例11に従って製造)(50.0g)のアセトン(1500mL)および水(75mL)懸濁液を加熱還流した。得られた混合物を熱濾過(ワットマン(Whatman)54濾紙)することで透明とした。その際に、少量の固体が濾液中で結晶化した。追加のアセトン(200mL)を濾液に加えて、還流下に明溶液を得た。溶液を還流しながら濁りが認められるまで大気圧下で蒸留した(溶媒約750mLを回収)。トルエン(1000mL)を熱溶液に加え、大気圧下での蒸留を続けて、約98℃の温度で結晶化を生じさせた。反応温度が105℃となるまで溶媒の蒸留を続けた(溶媒約945mLを回収した)。混合物を冷却して室温とし、さらに冷却し、<10℃で10分間熟成した。生成物を濾過し、トルエン(150mL)で洗浄し、吸引乾燥した。生成物を減圧下に16時間約60℃で乾燥して、標題化合物を高密度の白色固体として得た(37.8g、83.7%)。
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(例えば、実施例1の方法1に従って製造)(6.0g)のジクロロメタン(180mL)懸濁液を加熱還流して、明溶液を得た。溶液を熱濾過によって透明とし(ワットマン54濾紙)、溶液を大気圧下で蒸留して(溶媒約100mLを回収)、還流下に結晶化を生じさせた。混合物を約30分間還流状態に維持し、徐々に冷却して室温とした。混合物をさらに冷却し、10〜20℃で2時間熟成させた。スラリーを冷却して10℃以下とし、生成物を濾過し、吸引乾燥し、約60℃で一晩真空乾燥して、白色固体を得た(4.34g、71%)。
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルアセトン溶媒和物(例えば実施例11に従って製造)(20.0g)のジクロロメタン(800mL、40体積部)および水(10mL、0.5体積部)懸濁液を加熱還流して、明溶液を得た。溶液を熱濾過(ワットマン54濾紙)によって透明とし、その間に少量の固体が濾液中で結晶化し、それは加熱還流すると完全に溶解した。溶液を大気圧下に蒸留し(溶媒約400mLを回収)、放冷して室温とした。混合物をさらに冷却し、<10℃で10分間熟成した。生成物を濾過し、吸引乾燥し、約60℃で終夜真空乾燥して、白色固体を得た(12.7g、70%)。
形態1および形態2の混合物を室温で水中にてスラリーとしたところ、これらの成分が時間の経過とともに完全に形態1に変換されることが明らかになった。XRPD結果を図2に示してある。形態1および形態2の混合物を室温でエタノール中にてスラリーとすることでも同様の結果が得られた。これらの結果から、この2種類の形態の中で、形態1が熱力学的により安定な多形体であると言うことができる。
3種類の形態の水分吸収特性を、湿度の段階的上昇とそれに続く低下に曝露した場合の固体の重量変化をモニタリングすることで測定した。得られた結果は次の通りであった。
形態2:25℃で相対湿度0〜90%の範囲で1.1〜2.4重量%の水分取り込み;
形態3:25℃で相対湿度0〜90%の範囲で1.2〜2.5重量%の水分取り込み。
DMSOおよびアセトニトリルへの溶解のエンタルピーを25℃で測定した。結果は以下の通りであった。
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(例えば、実施例1に従って製造)(400mg)のメチルエチルケトン(3.2mL)懸濁液を加熱還流して、透明溶液を得る。溶媒の一部を大気圧下で留去し(約1mL)、混合物を冷却して約20℃とする。結晶化した生成物を濾取し、約20℃で真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得る(310mg、68%)。NMRδ(CDCl3)には、親化合物についての実施例1に記載のピークと、2.45(2H、q)、2.14(3H、s)、1.06(3H、t)という追加の溶媒ピークがある。
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(例えば、実施例1に従って製造)(150mg)のイソプロパノール(15mL)溶液を約8週間の期間をかけてゆっくり結晶化させる。得られる塊状(chunky)結晶を濾過によって単離して、標題化合物を白色固体として得る。NMRδ(CDCl3)には、親化合物についての実施例1に記載のピークと4.03(1H、m)、1.20(6H、d)という追加の溶媒ピークがある。
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(例えば、実施例1に従って製造)(150mg)のTHF(20体積部)の懸濁液を昇温させて透明溶液を得る。溶媒を6日間かけてゆっくり蒸発させて、標題化合物を白色固体として得る。別法として、そのTHF溶液を重炭酸カリウム(2重量%)水溶液(水50体積部)に滴下し、沈殿した生成物を濾過によって回収して、標題化合物を白色固体として得る。NMRδ(CDCl3)には、親化合物についての実施例1に記載のピークおよび3.74(4H、m)、1.85(4H、m)という別の溶媒ピークがある。
流動性の6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸トリエチルアミン塩(例えば、中間体1Bに従って製造)(1.2g)のTHF(10mL)懸濁液を相間移動触媒(テトラブチルアンモニウムブロミド、代表的には8〜14モル%)で処理し、冷却して約3℃とし、ブロモフルオロメタン(0.98当量)で処理する。懸濁液を2〜5時間撹拌し、昇温させて17℃とする。反応混合物を水(30体積部)に投入し、約10℃で30分間撹拌し、濾過する。回収した固体を水で洗浄し(3体積部で4回)、生成物を60℃で一晩真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得る(0.85g、87%)。
中間体1(4.5g、8.88mmol)のDMF(31mL)中混合物を重炭酸カリウム(0.89g、8.88mmol)で処理し、混合物を冷却して-20℃とする。0℃のブロモフルオロメタン(0.95g、8.50mmol、0.98当量)のDMF(4.8mL)溶液を加え、混合物を-20℃で4時間撹拌する。混合物を-20℃でさらに30分間撹拌し、2M塩酸(100mL)に加え、0〜5℃でさらに30分間撹拌する。沈殿を減圧濾過によって回収し、水で洗浄し、50℃で乾燥して、標題化合物を得る(4.47g、82%)。NMRδ(CD3OD)には、親化合物についての実施例1に記載のピークと7.98(1H、bs)、2.99(3H、s)、2.86(3H、s)という追加の溶媒ピークがある。
中間体1(530.1g、1重量部)のジメチルホルムアミド(DMF)(8体積部)溶液を炭酸水素カリウム(0.202重量部、1.02当量)で処理し、混合物を撹拌しながら冷却して-17±3℃とする。ブロモフルオロメタン(BFM)(0.22重量部、0.99当量)を加え、反応液を-17±3℃で少なくとも2時間撹拌する。反応混合物を水(17体積部)に5±3℃で約10分間かけて加え、次に水(1体積部)でのライン洗浄を行う。懸濁液を5〜10℃で少なくとも30分間撹拌し、濾過する。フィルターケーキ(6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルのDMF溶媒和物)を水で洗浄し(4体積部で4回)、生成物をフィルター上で吸引乾燥する。湿ったケーキを容器に戻し、アセトン(5.75体積部)を加え、2時間加熱還流する。混合物を冷却して52±3℃とし、温度を52±3℃に維持しながら水(5.75体積部)を加える。混合物を冷却して20±3℃とし、濾過し、60±5℃で終夜真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得る(556.5g、89%)。NMRδ(CDCl3)には、親化合物についての実施例1に記載のピークと2.17(6H、s)という追加の溶媒ピークがある。
以下のようにして乾燥粉末製剤を調製した。
粉砕乳糖(粒子の85%以下が60〜90μmのMMDを有し、粒子の15%以上が15μm未満のMMDを有する):12mg。
乾燥粉末製剤を以下のようにして調製することができる。
長期作用性β2-アドレナリン受容体作働薬(MMDが3μmとなるまで微粉化):0.02mg;
粉砕乳糖(粒子の85%以下が60〜90μmのMMDを有し、粒子の15%以上が15μ未満のMMDを有する):12mg。
アルミニウム缶に以下のように製剤を充填した。
1,1,1,2-テトラフルオロエタン:50μLまで(1回駆動当たりの量)。
アルミニウム缶に以下のように製剤を充填した。
長期作用性β2-アドレナリン受容体作働薬(MMDが3μmとなるまで微粉化):25μg;
1,1,1,2-テトラフルオロエタン:50μLまで(1回駆動当たりの量)。
in vitroでの薬理活性
薬理活性はグルココルチコイド作働薬活性のin vitro機能アッセイで評価したが、これは通常in vivoでの抗炎症活性または抗アレルギー活性を示唆するものである。
in vivoでの薬理活性はオバルブミンで感作されたブラウン・ノルウェー(Brown Norway)ラット好酸球増加症モデルで評価した。このモデルはアレルゲンによって誘発された、喘息における肺の炎症の主要な要素である肺の好酸球増加症を模倣するように設計されたものである。
化合物(I)をラットまたはヒトの肝細胞とインキュベーションすると、その化合物は、プロピオン酸フルチカゾンと同一の様式で代謝され、17βカルボン酸(X)が唯一の目立った代謝産物であることが示された。この代謝産物の出現速度を、実施例1をヒト肝細胞とインキュベーション(37℃、10μMの薬剤濃度、3例の被験者からの肝細胞、細胞200000および700000個/mL)して調べると、化合物(I)はプロピオン酸フルチカゾンより約5倍迅速に代謝されることが示された。
化合物(I)を雄のウィスター・ハン(Wistar Han)ラットに経口投与(0.1mg/kg)および静脈投与(0.1mg/kg)し、薬物動態パラメーターを測定した。化合物(I)は経口でのバイオアベイラビリティーは無視しうる程度で(0.9%)、血漿クリアランスは47.3mL/分/kgで、この値は肝血流に近いものであった(プロピオン酸フルチカゾンの血漿クリアランス=45.2mL/分/kg)。
麻酔を施したブタ(2匹)に、化合物(I)(1mg)およびプロピオン酸フルチカゾン(1mg)の均一な混合物を乳糖(10重量%)中に混合して乾燥粉末としたものを用いて気管内投与を行った。血液サンプルを連続的に投与8時間後まで採取した。化合物(I)とプロピオン酸フルチカゾンの血中レベルは抽出後にLC-MS/MS法を用いて分析し、その方法での定量の下限値は化合物(I)およびプロピオン酸フルチカゾンについてそれぞれ10および20pg/mLであった。これらの方法を用いると、化合物(I)は投与の2時間後まで定量することができ、プロピオン酸フルチカゾンは投与の8時間後まで定量できた。最高血中濃度は双方の化合物とも投与の15分以内に観察された。IV投与(0.1mg/kg)で得られた血中半減期データを、化合物(I)のAUC(0−無限大)の値の計算に用いた。これは化合物(I)の血中動態がIT投与の2時間後までしか明らかでないことを補うものであり、化合物(I)とプロピオン酸フルチカゾンとの間のデータが限られていることによる偏りを取り除くものである。
Claims (17)
- 前記式(I)の化合物またはその溶媒和物および前記長期作用性β2-アドレナリン受容体作働薬がいずれも粒子状形態で存在する、請求項1に記載の医薬製剤。
- 粒子状担体をさらに含む、請求項2に記載の医薬製剤。
- 前記担体が乳糖である、請求項3に記載の医薬製剤。
- 液化推進剤ガスをさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記呼吸管の炎症障害が喘息である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記長期作用性β2-アドレナリン受容体作働薬が、下記式(M)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬製剤。
mは2〜8の整数であり;
nは3〜11の整数であり;
ただしm+nは5〜19であり;
R11は-XSO2NR16R17であり、Xは-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり;
R16およびR17は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C(O)NR18R19、フェニルおよびフェニル(C1-4アルキル)-から選択されるか;
あるいはR16とR17は、それらが結合している窒素と一体となって、5員、6員または7員の含窒素環を形成しており;R16およびR17はそれぞれ場合によって、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ、-CO2R18、-SO2NR18R19、-CONR18R19、-NR18C(O)R19または5員、6員もしくは7員の複素環から選択される1個もしくは2個の基によって置換されていてもよく;
R18およびR19は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(C1-4アルキル)-から選択され;
pは0〜6、好ましくは0〜4の整数であり;
R12およびR13は独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、フェニルおよびC1-6ハロアルキルから選択され;
R14およびR15は独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され;ただし、R14およびR15における炭素原子の総数は4を超えない。] - 前記式(I)の化合物もしくはその溶媒和物および前記長期作用性β2-アドレナリン受容体作働薬がいずれも粒子状形態で存在する、請求項8に記載の吸入器。
- 前記製剤が粒子状担体をさらに含む請求項8または9に記載の吸入器。
- 前記担体が乳糖である、請求項10に記載の吸入器。
- 前記製剤が液化推進剤ガスをさらに含む、請求項8〜11のいずれか1項に記載の吸入器。
- 前記呼吸管の炎症障害が喘息である、請求項8〜13のいずれか1項に記載の吸入器。
- 前記長期作用性β2-アドレナリン受容体作働薬が下記式(M)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項8〜13のいずれか1項に記載の吸入器。
mは2〜8の整数であり;
nは3〜11の整数であり;
ただしm+nは5〜19であり;
R11は-XSO2NR16R17であり、Xは-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり;
R16およびR17は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C(O)NR18R19、フェニルおよびフェニル(C1-4アルキル)-から選択されるか;
あるいはR16とR17は、それらが結合している窒素と一体となって、5員、6員または7員の含窒素環を形成しており;R16およびR17はそれぞれ場合によって、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ、-CO2R18、-SO2NR18R19、-CONR18R19、-NR18C(O)R19または5員、6員もしくは7員の複素環から選択される1個もしくは2個の基によって置換されていてもよく;
R18およびR19は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(C1-4アルキル)-から選択され;
pは0〜6、好ましくは0〜4の整数であり;
R12およびR13は独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、フェニルおよびC1-6ハロアルキルから選択され;
R14およびR15は独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され;ただし、R14およびR15における炭素原子の総数は4を超えない。] - 1日1回治療を行うための炎症状態および/またはアレルギー状態の患者の治療でのヒトまたは動物用の医薬において使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製剤の使用。
- 1日1回治療を行うための炎症状態および/またはアレルギー状態の患者治療用の医薬製造における請求項1〜7のいずれか1項に記載の製剤の使用。
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